肺癌病性證素分布規(guī)律及其與血液檢測指標關系的研究

諶海軍，謝夢洲*，曾柏榮，瞿昊宇,賀 妍，陳雪鋒，王理槐，

(1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙410208;2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。 我國肺癌的死亡率40年來上升近10 倍， 已經躍居惡性腫瘤死因的第一位[1]。 自2005年以來，由朱文鋒教授提出的證素辨證在中醫(yī)界引起了研究的熱潮，不少學者對不同的疾病的證素做了研究探討。 證素辨證越來越受到學術界的關注，成為一種新的辨證方法，是中醫(yī)診斷學領域的創(chuàng)新和突破。 這種以證素為基礎的新的辨證體系揭示了中醫(yī)辨證的基本原理和普遍規(guī)律，把證素理論運用到肺癌的防治研究中為其提供了思路與方法。

目前對肺癌證素的系統(tǒng)規(guī)范研究較少，散在于各醫(yī)家及學者。 筆者以證素辨證的理論體系為基礎，運用“中醫(yī)智能（輔助）診療系統(tǒng)[2]”，進行智能辨證，闡明肺癌病性證素的相關內容，對其分布規(guī)律進行研究，探索肺癌的病性證素分布規(guī)律及其與相關血液檢測指標的關系，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

所有研究對象均為2013年9月至2014年9月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科的肺癌住院患者，依從性好，共計98 例。性別分布上，男性68例，占69.39%；女性30 例，占30.61%。年齡組成上18～40 歲2 例；40～50 歲組17 例；50～60 歲組34 例；60～70 歲組29 例；70 歲以上16 例，平均年齡57 歲。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《原發(fā)性肺癌診斷》[3]。

（1） 臨床診斷：患者癥狀、體征或輔助影像學檢查，有下列情況之一者：胸片提示肺部可見孤立性的結節(jié)或者腫物，且出現(xiàn)分葉或者毛刺者；出現(xiàn)咳嗽或咯血痰，胸片示有局限性改變，積極抗炎或者抗結核治療 （2-4 周） 無效或加劇的肺癌高發(fā)人群；節(jié)段性肺炎在2-3月內發(fā)展為肺葉不張，甚至短期內發(fā)展成為全肺不張的患者；短時間內出現(xiàn)一側無其他原因的增長性血性胸水，或者一側多量血性胸水，同時伴肺不張或胸膜結節(jié)樣變者；明顯咳嗽、呼吸困難，胸部X 線發(fā)現(xiàn)雙肺存在粟粒樣或彌漫性病變，排除粟粒型肺結核、肺真菌病、肺轉移瘤者；胸部X 線檢查提示肺部腫塊，伴有肺門或者縱膈淋巴結的腫大， 并表現(xiàn)有上腔靜脈阻塞綜合征、喉返神經麻痹等癥狀，或出現(xiàn)遠處轉移癥狀者。

（2） 確診肺癌：經細胞或者組織病理學檢查確診為肺癌者；肺部病變疑為肺癌，經過痰細胞學、纖維支氣管鏡、胸水細胞學、胸腔鏡、縱膈鏡或開胸活檢診斷明確者，痰細胞學檢查陽性者尚需除外頭頸部的部分惡性腫瘤；肺部病變可疑為肺癌，肺外病變通過組織活檢或者細胞學檢查明確的患者；免疫組化檢查有助于肺癌病理類型的鑒別及腫瘤神經內分泌情況的確定。

1.2.2 納入標準 凡經CT 或X 線診斷為原發(fā)性肺癌的患者，并符合下述條件之一者，均可納入研究（參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]）：（1） 經細胞學或病理學診斷為原發(fā)肺癌鱗癌、腺癌或大小細胞癌的患者；（2） 不可以手術的肺癌患者；（3） 未通過其他治療，或放化療后2個月以上，肺部仍存在病灶者，或經手術治療后復發(fā)的患者。

1.2.3 排除標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]：（1） 不符合上述納入標準的患者；（2） 有嚴重心、肝、腎等疾病及嚴重功能、精神障礙患者；（3）不能配合檢查者。

1.3 中醫(yī)證素診斷標準

為了使辨證更具客觀性，盡可能減少人為因素干擾，本研究以證素辨證為基礎，運用“中醫(yī)智能(輔助)診療系統(tǒng)”進行辨證，提取證素。 本系統(tǒng)根據(jù)四診信息在診斷中的權重，運用雙層頻權剪叉算法，通過加權閾值法確定相應證素， 一般以100 作為通用閾值， 即各癥狀對各辨證要素貢獻度權值之和達到或超過100 時，即可診斷為這些辨證要素。對部分癥狀輕重描述一般是以中等程度為準，若該癥狀重時，其定量診斷值可乘1.5，若該癥狀輕時，則可只乘0.7。

中醫(yī)智能(輔助)診療系統(tǒng)包含了常閾證治法、兼容證治法和調閾證治法3 種方法將證素診斷變換到證名。 常閾證治法是將計量值超過100 的證素全部組合成證名； 兼容證治法是將計量值超過100的證素，按必有證素組合證名，兼容余下證素；調閾證治法則是將證素的計量值進行閾值提升或下降，以適應證素計量值超出或者低于100 的情況。 將辨證軟件統(tǒng)計的肺癌病性證素貢獻度之和計量值≥70 的病性證素納入統(tǒng)計分析，辨證要素貢獻度之和計量值：70≤計量值＜100，歸為I 級，說明存在輕度病理變化；100≤計量值＜150，歸為II 級，說明存在中度病理變化；計量值≥150，歸為III 級，說明存在嚴重病理變化。 證素納入統(tǒng)計標準：計量值≥70。

1.4 臨床資料的采集及質量控制

嚴格按照標準入選病例：（1） 參照朱文鋒 《證素辨證學》[5]的“600 種常見癥狀的辨證意義”擬定肺癌的證候條目， 通過專家調研設計肺癌信息采集表，采集記錄患者相關資料，包括患者姓名、性別、年齡、職業(yè)、住址、既往病史、癥狀、體征、入院診斷等。 （2） 由經過專業(yè)培訓的人員，按規(guī)范的方法采集臨床資料并填表，標準化整個操作過程，減少選擇性、測量性偏倚。 （3） 將收集到的臨床資料采用“中醫(yī)智能(輔助)診療系統(tǒng)”進行辨證，提取患者病性證素，結合患者其他資料，建立Excel 數(shù)據(jù)庫。

1.5 血液指標檢測方法

每例患者均于空腹8 h 后或入院第二天早上8：00-10：00 空腹抽3 管靜脈血， 每管大約2 mL，2 h 以內檢測。儀器與試劑：以日本新型血細胞分析儀測定紅細胞、白細胞、血小板及血紅蛋白水平；德國全自動生化分析儀檢測電解質的量； 上海時間分辨熒光免疫檢測儀檢測血清CEA、CAl25 水平。 試劑盒與結果由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院檢驗科提供及專業(yè)人員測定， 并由實驗室專業(yè)人員質控管理(未參與設計研究方案)，嚴格按標準操作程序操作。

1.6 統(tǒng)計學處理

將所有的資料錄入Excel 表進行整理分類，運用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。 計數(shù)資料采用頻數(shù)或者百分比表示，運用頻數(shù)分析患者病性證素的分布規(guī)律，分析血液檢測指標與病性證素的關系采用logistic 逐步回歸分析。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側，若P＜0.05 則提示結果具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 肺癌病性證素分布

常見病性證素分布次序為：陰虛、氣虛、飲、痰、陽虛、血虛、熱、濕、寒、血瘀、膿、動血、血熱、氣滯、毒、氣逆、燥，以陰虛、氣虛、飲、痰多見。 其中虛性證素之間無明顯區(qū)別（P＞0.05），實性飲、痰、熱較其他出現(xiàn)頻數(shù)高（P＜0.05），不同病性分級以I、II 級較常見。 見表1。

表1 肺癌患者病性證素分布情況

2.2 肺癌證素與血液檢測指標的關系

以肺癌的主要病性證素為因變量，血液檢測結果作為自變量，采用logistic 逐步回歸分析。 結果顯示，紅細胞下降是病性證素血虛的危險因素(OR 值=2.97＞1)，CA125 降低是血瘀的危險因 素 (OR 值=10.908＞1)，CEA 降低是血瘀形成的抑制因素(OR值=0.267＜1)，紅細胞減少是痰、熱病理變化形成的抑制因素(OR 值=0.412、0.295＜1)，CA125 降低是飲形成的抑制因素(OR 值=0.376＜1)。 見表2

表2 肺癌病性證素與血液檢測指標的logistic 逐步回歸分析

3 討論

3.1 對肺癌病性證素的分布規(guī)律的認識

外邪侵淫，正氣虧虛，導致邪毒積蘊，留而不去，阻結胸中，導致肺失宣降，津液輸布障礙，痰濕內聚。 加之氣為血帥，肺氣雍郁，則血行受阻，化生瘀塊，痰瘀膠結，最終成肺癌。清.沈金鰲云：“邪氣阻結于胸中，導致氣道阻塞，氣宣通不暢，慢慢為痰、食、血，與正氣相搏，正氣對其難以制約，遂結成腫塊。 ”痰、濕、虛是肺癌的重要證素，貫穿肺癌始終。

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)豐富的臨床經驗，對肺癌病性證素亦有所發(fā)揮，卻不離正虛邪戀。 鄭玉玲等[6]考慮主要是正氣虧虛與邪毒侵襲兩者長期共同作用導致的肺癌。 正虛多為氣、陰的虧虛，以氣陰不足為主；邪盛則以痰凝為關鍵。 周興兆[7]則認為肺癌多由情志內傷或者正氣虛損，導致痰濕、毒瘀的阻滯積聚所致。 劉嘉湘[8](上海中醫(yī)學院龍華醫(yī)院)亦認為肺癌主要由于正氣虛損，六淫之邪乘虛入肺，最終致痰氣瘀毒膠結，日久形成。

隨著中醫(yī)診斷的客觀化及現(xiàn)代化發(fā)展，現(xiàn)代關于病性證素研究有所突破。 阮善明[9]等針對虛的研究過程中，發(fā)現(xiàn)肺癌病性要素主要為氣虛、陰虛；血虛要素多出現(xiàn)在肺癌的早期，陽虛要素多出現(xiàn)在接受放療的患者中。 馮政果[10]分析肺癌治療前后單一證型，發(fā)現(xiàn)肺癌的虛證證候發(fā)生率較實證為多。 虛證以氣虛、陰虛多見，實證以痰濕、血瘀、熱毒為主。沈敏鶴等[11]發(fā)現(xiàn)痰濕證素在肺癌中占的比例超過了50%，認為痰濕主導了肺癌的演變。 黎敬波等[12]研究發(fā)現(xiàn)肺癌氣虛因素最多。 他們認為氣虛是肺癌發(fā)生發(fā)展之本，痰凝、氣滯、血瘀為其主要的病理改變。

本研究結果基本與上述研究結論基本一致，血瘀證素分布上存在差異，考慮可能受樣本含量及樣本范圍的影響。 肺癌病程長，正氣耗傷，邪氣乘虛而入，或治療手段導致機體運化失常，導致化源不足，或放療致陰津被爍，日久耗氣傷陰，氣虛與陰虛之象日益明顯。 總之，肺癌的病理變化主要為虛性改變，虛實夾雜。 而實性病性證素主要為飲、痰、熱、血瘀及寒。 本研究結果提示飲證素應該引起重視，以前的研究均未認為飲是肺癌的主要病理變化，可能將飲歸于痰證素之中。 肺癌是惡性胸水的主要成因之一，隨著病勢的進展，大部分都會出現(xiàn)胸水。 惡性胸水屬于中醫(yī)懸飲的范圍。 而痰飲有廣義與狹義之分。狹義上的痰飲即指痰涎。廣義之痰飲，指由機體水液代謝失常所導致的。 痰、飲、水、濕，異名同源。從惡性胸水的特點以及痰與飲之間的區(qū)別考慮，惡性胸水應歸屬“飲邪”范疇。 故中醫(yī)治療應當加強對利水逐飲的重視。

總之，本研究結果提示性別、年齡、肺癌分期對肺癌的中醫(yī)證素可能有一定的影響。 女性患者可能更容易出現(xiàn)熱證素；各年齡階段證素均以陰虛、氣虛為主，陰虛、氣虛貫穿肺癌的整個發(fā)病過程，隨著年齡的增長， 病性證素可能呈現(xiàn)虛證-虛實夾雜-虛證為主的病理變化過程；肺癌分期越晚，腫瘤損傷患者正氣越嚴重，正氣越虧虛，患者癥狀越復雜，從而肺癌患者病性證素表現(xiàn)越復雜，辨證論治難度越大。

防治過程中，提醒我們要注意未病先防，早發(fā)現(xiàn)早治療，既發(fā)以補虛為本，兼顧標實，化痰泄熱，宣肺逐飲，活血化瘀，治療過程中應當重視飲證素，并根據(jù)患者年齡、肺癌分期調整治療方案。

3.2 對血液檢測指標與肺癌病性證素的關系的認識

本研究結果提示， 隨著紅細胞的減少程度的增加，越容易出現(xiàn)血虛的病理變化，卻越不容易出現(xiàn)痰、熱的病理變化；CA125 降低可能能加速血瘀、 減慢飲病理變化的形成；CEA 的降低可能減慢血瘀的形成。

紅細胞為血液的主要組成成分， 濡養(yǎng)全身，其下降肯定會引起血虛， 本研究結果與其基本一致。肺主通調水道，肺氣機不利，則氣血津液的代謝失去平衡，又為儲痰之器，所以容易導致痰的停留。 紅細胞為血液的主要組成成分之一， 紅細胞下降，體內津液減少， 痰的生成來源于體內的氣血津液，可以導致痰的來源減少； 另一方面紅細胞90%由血紅蛋白組成，其功能多與血紅蛋白一樣，又紅細胞參與體內的免疫反應， 紅細胞的下降也可能導致免疫力下降，肺的氣機不利，最終導致痰濁內生積聚。 二者之間的矛盾，誰占主導地位，尚未可知。 基于本課題樣本的局限，結論只供參考。 又肺的氣機不利，引起衛(wèi)外功能下降，容易導致外邪的侵襲，可能導致熱證素的易感性。 但本研究結果與其相反，其可能的機制有待進一步探討，也可能是樣本的局限性導致。

CEA，又稱癌胚抗原，是一種酸性糖蛋白。 CA125為是一種外形呈環(huán)行的高分子糖蛋白，是IgG 的一種，包含24%的糖類。研究表明[13-15]，腫瘤血清標志物對肺癌的診斷有一定的意義， 胸腹水中CEA、CA125 檢測對鑒別良惡性胸腹水有重要意義[16-17]。又前面論及胸腹水屬于中醫(yī)“飲”的范疇，所以CA125 可能與飲存在一定的正相關性， 即CA125 降低可能減少飲病理變化的形成。CEA 與CA125 均為糖類蛋白， 理論上有導致血液的高凝狀態(tài)的可能，其水平升高可以導致血液流變學的改變，進而形成血瘀的病理變化。 本研究提示CEA 和血瘀可能存在正相關關系，同理論相符；而CA125 的降低可能加速血瘀形成的結論與理論相反，考慮本研究的樣本含量少，個體差異的影響大可能，也不排除存在此種相關性的可能，因為血瘀病理變化是一個多因素復雜影響的結果，此結論只可供參考。

本研究課題由于受到時間、精力有限的影響，所納入的樣本量有限，且病例來源單一，不可避免地會產生選擇性偏倚， 只能粗略地反映湖南部分地區(qū)肺癌的證素特征。 以后研究過程中有待增加樣本含量，擴大樣本的范圍， 進行多中心大樣本的前瞻性與回顧性相結合的研究，并增加相關的指標，并對肺癌證素出現(xiàn)的差異性進行深入的研究。

[1]王君平，我國肺癌死亡率40年間增長近10 倍[J].中國腫瘤臨床康復，2013，(5):425.

[2]瞿年清,謝夢洲. 中醫(yī)智能(輔助)診療系統(tǒng)的設計[A]. 中華中醫(yī)藥學會. 朱文鋒學術思想研討會暨中醫(yī)診斷師資班30 周年紀念大會論文集[C].中華中醫(yī)藥學會,2012:5.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部.WS 323-2010.原發(fā)性肺癌診斷[S].2011(3).

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京.中國醫(yī)藥科技出版社，2002，4:218

[5]朱文鋒.證素辨證學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社.2008(6)：97-153.

[6]鄭玉玲，馬旭輝.肺癌中醫(yī)證治體會[J].江蘇中醫(yī)藥，2002，23(7)：17-18.

[7]周興兆.唐福安論肺癌證治[J].浙江中醫(yī)學院學報，2000，24(2)：45-46.

[8]劉嘉湘.肺癌的中醫(yī)藥治療進展[J].中國腫瘤，2002，11(6)：326-329.

[9]阮善明，張潔，沈敏鶴，等.肺癌中醫(yī)虛證證候要素與臨床相關因素的單因素分析[J].中華中醫(yī)藥學刊，2009，21(5)：937-939.

[10]馮政果.培土生金法治療晚期非小細胞肺癌證型變化的研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2010.

[11]沈敏鶴，阮善明，舒琦瑾.肺癌中醫(yī)實證證候要素與臨床相關因素的單因素分析[J].世界中醫(yī)藥，2008，3(4)：209-212.

[12]黎敬波，張征，林麗珠.NSCLC417 例證候分布的臨床研究[ J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2009，26(1)：73-77.

[13]盧先鋒，楊雪琴，張志敏，等.肺癌血清腫瘤標志物meta 分析[J].中國肺癌雜志，2010（13）12：1 136-1 140.

[14]杜娟.肺癌腫瘤標志物與中醫(yī)辨證分型相關性研究[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2005.

[15]丁湘彧，張寶秋，張潔，等.肺癌患者血清中腫瘤標志物檢測的臨床意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2011，（5）16：4 646-4 650.

[16]高翔.CEA、CA125、LDH 聯(lián)合檢測對良惡性胸、腹腔積液鑒別的臨床應用[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2015，01：91-92.

[17]周萍，郭炫，陳葳，等.腫瘤標志物聯(lián)合檢測在胸腹水性質鑒別中的臨床應用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014，22（3）：664-666.