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    乳腺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤全基因組關(guān)聯(lián)分析計量和熱點研究

    2015-11-28 02:10:44許春偉
    關(guān)鍵詞:樣本量甲狀腺癌基因組

    王 斌,許春偉

    (1.唐縣人民醫(yī)院病理科,河北唐縣 723502;2.中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院病理科)

    乳腺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤全基因組關(guān)聯(lián)分析計量和熱點研究

    王 斌1,許春偉2△

    (1.唐縣人民醫(yī)院病理科,河北唐縣 723502;2.中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院病理科)

    全基因組關(guān)聯(lián)研究;GWAS;文獻(xiàn)研究

    全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)是利用高通量基因芯片技術(shù),對人類全基因組范圍內(nèi)常見遺傳變異-單核苷酸多態(tài)性(SNP)和拷貝數(shù)變異(CNV)進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析的研究方法[1]。國際人類基因組測序和單體型圖譜工程的完成,以及經(jīng)濟(jì)高效的高通量基因分型技術(shù)的開展,使全基因組范圍內(nèi)篩檢與疾病相關(guān)的序列變異成為可能,通過比較全基因組范圍內(nèi)所有變異的等位基因頻率,從中發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)聯(lián)的序列變異[2-3]。2007年,Duggan等[4]和Murabito等[5]利用Illumina及Affymetrix的基因芯片對前列腺癌進(jìn)行了GWAS,此后,越來越多腫瘤方面的GWAS研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表。本研究使用最新的GWAS數(shù)據(jù)庫之一—NHGRI,分析挖掘乳腺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤文獻(xiàn)特征數(shù)據(jù),以期為國內(nèi)甲狀腺、乳腺及皮膚腫瘤GWAS提供參考。

    1 材料與方法

    研究資料來源于NHGRI。登入頁面http://www.genome. gov/page.cfm?pageid=26525384#searchForm,在頁面下Disease/ Trait一欄中輸入“Breast cancer”,點擊Search后再點擊“Download Spreadsheet of Search Result”保存“MyGWASSearch. xls”,并改名為“Breast cancer.xls”,并用同樣的步驟獲得“Thyroid cancer.xls”和“Melanoma.xls”。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)基本特征 數(shù)據(jù)庫原記錄包含34篇論文[6-38](乳腺癌24篇、甲狀腺癌2篇、黑色瘤7篇),涉及114個SNP(乳腺癌88個,甲狀腺癌5個,黑色素瘤21個)。論文分別發(fā)表在Nat Genet(IF:35.209/2012)14篇,Nature(IF:38.597/2012)1篇,Breast Cancer Res (IF:5.872/2012)2篇,Breast Cancer Res Treat (IF:4.469/ 2012)2篇,Hum Genet(IF:4.633/2012)4篇,Hum Mol Genet(IF:7.692/ 2012)3篇,J Hum Genet(IF:2.365/2012)1篇,J Natl Cancer Inst(IF:14.336/2012)1篇,PLoS Genet (IF:8.517/2012)3篇,PLoS One(IF:3.73/2012)1篇,Proc Natl Acad Sci U S A(IF:9.737/2012)1篇。

    2.2 第一(篩選)階段樣本量 34篇乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS研究文獻(xiàn)第一階段病例組樣本量30-27758例不等,對照組例數(shù)30-37196例。按病例數(shù)/對照數(shù)的研究文獻(xiàn)分布見圖1。5.88%文獻(xiàn)沒有明確報告對照組樣本量。

    圖1 乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)第一階樣本量分布

    2.3 第二(驗證)階段樣本量 第二階段病例組樣本量203-26646例,沒有報告第二階段病例數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)占11.76%;對照組例數(shù)263-55667例,2.94%的文獻(xiàn)沒有報告對照組樣本量。按病例數(shù)/對照數(shù)的研究文獻(xiàn)分布見圖2。

    圖2 乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)第二階段樣本量分布

    2.4 染色體區(qū)域相關(guān)SNP(NCBI rs登記號) 所定位的染色體區(qū)域分布大致與染色體長度近似,其中10號和16號染色體明顯多于鄰近的染色體(圖3)。

    圖3 乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)中有明確rs(NCBI)登記號SNP所在染色體區(qū)域

    2.5 對照組相關(guān)風(fēng)險等位基因頻率 對照組中與最強(qiáng)SNP相關(guān)風(fēng)險等位基因頻率在乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)中的分布,未發(fā)現(xiàn)稀有變異(即在對照人群中的發(fā)生頻率<1%)的乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)(圖4)。

    圖4 對照組中與最強(qiáng)SNP相關(guān)風(fēng)險等位基因頻率在乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)中的分布

    2.6 P值文獻(xiàn)中最強(qiáng)SNP 相關(guān)風(fēng)險等位基因P值選擇<1× 10-6為錄入標(biāo)準(zhǔn),最小P值2×10-76。P值分布見圖5:

    圖5 P值分布

    2.7 優(yōu)勢比(OR)或β相關(guān)系數(shù) 文獻(xiàn)中最強(qiáng)SNP相關(guān)風(fēng)險等位基因優(yōu)勢比(或β相關(guān)系數(shù))為1.04-8.40(圖6)。

    圖6 最強(qiáng)SNP相關(guān)風(fēng)險等位基因優(yōu)勢比(或β相關(guān)系數(shù))分布

    2.8 實驗平臺及檢測SNP數(shù)量 超過一半(64.70%)的乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS獨立使用了Illumina研究平臺,近三分之一(32.35%)使用Affimetrix芯片系統(tǒng),2.94%使用Perlegen芯片系統(tǒng)。檢測SNP數(shù)量70897-5480804個,14.71%的研究用試驗平臺的SNP數(shù)量在100萬-1000萬之間(圖7-8)。

    圖7 乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)實驗的試驗平臺分布

    圖8 乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS文獻(xiàn)使用的試驗平臺檢測SNP數(shù)量

    3 討論

    3.1 概述 目前,乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS方面的報道主要在甲狀腺癌、乳腺癌和黑色素瘤領(lǐng)域。乳腺癌GWAS方面,Easton等[26]研究發(fā)現(xiàn),10q26.1區(qū)域(FGFR2基因)rs2981582、16q12.1區(qū)域(TNRC9/LOC643714基因)rs3803662、5q11.2區(qū)域(MAP3K1基因)rs889312、11p15.5區(qū)域(LSP1基因)rs3817198、5q11.2(基因間隔區(qū))rs13281615和5p12(基因間隔區(qū))rs981782位點多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān)聯(lián);Fletcher等[18]研究發(fā)現(xiàn),9q31.2區(qū)域(KLF4/RAD23B/ ACTL7A基因)rs865686位點多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān),并驗證了Easton等基因多態(tài)性位點。甲狀腺癌GWAS方面,Gudmundsson等[7]研究發(fā)現(xiàn),9q22.3區(qū)域(FOXE1基因)rs965513和14q13.3區(qū)域(NKX2-1基因)rs944289位點多態(tài)性與低濃度的甲狀腺激素(TSH)顯著相關(guān),其中rs965513與低濃度的甲狀腺素(T4)和高濃度的甲狀腺(T3)相關(guān);三年后,Gudmundsson等又報道了2q35區(qū)域(DIRC3基因)rs966423、8p12區(qū)域(NRG1基因)rs2439302和14q13區(qū)域(MBIP基因)rs116909374位點多態(tài)性與甲狀腺癌相關(guān)。黑色素瘤GWAS方面,Brown等[38]研究發(fā)現(xiàn)20q11.2區(qū)域(CDC91L1基因)rs910873位點多態(tài)性與黑色素瘤相關(guān);隨后,Barrett等報道了2q33區(qū)域(CASP8基因)rs13016963、11q22.3區(qū)域(ATM基因)rs1801516、21q22.3區(qū)域(MX2基因)rs45430、5p15.3區(qū)域(TERT/CLPTM1L基因)rs401681、5p13.2區(qū)域(SLC45A2基因)rs35390、9p21區(qū)域(CDKN2A/MTAP基因)rs7023329、11q14.3區(qū)域(TYR基因)rs1393350、16q24區(qū)域(MC1R基因)rs258322、6q23.2區(qū)域(ASIP基因)rs2284378和22q13.1區(qū)域(PLA2G6基因)rs6001027位點多態(tài)性與黑色素瘤相關(guān)。

    3.2 NHGRI數(shù)據(jù)庫分析 通過對NHGRI數(shù)據(jù)庫中乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤中八項數(shù)據(jù)進(jìn)行不完全統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤有如下特點:⑴在文獻(xiàn)基本特征方面:乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤在Nat Genet發(fā)表的文獻(xiàn)最多,占41.18%,其次是Hum Genet(11.76%)和Hum Mol Genet、PLoS Genet(8.82%),再次是Breast Cancer Res Treat(5.88%)。因此推測,Nat Genet以其影響力將是優(yōu)質(zhì)乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS的主要陣地。⑵甲狀腺、乳腺及皮膚腫瘤GWAS第一、二階段的病例組樣本量,一般從幾百例到幾萬例不等,且以千例為主,最大樣本量均不超過30000例;對照組樣本量也從幾百例到幾萬例不等,但以千例以上為主,最大樣本量均超過60000例。⑶染色體區(qū)域相關(guān)SNP方面:以10號和16號染色體區(qū)域SNP居多,其中10號染色體區(qū)域SNP在消化系統(tǒng)腫瘤中也占一定數(shù)量,16號染色體區(qū)域SNP在其它腫瘤中比較少見。⑷對照組相關(guān)風(fēng)險等位基因頻率方面:乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS中風(fēng)險等位基因以Risk Allele Frequency=0.40左右最多,其次是Risk Allele Frequency=0.30,但未發(fā)現(xiàn)稀有變異。⑸P值文獻(xiàn)中最強(qiáng)SNP方面:乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤P值以10-6和10-10為主,其中最強(qiáng)P值2×10-76,是目前為止所有腫瘤GWAS中P值最高的。⑹優(yōu)勢比(OR)或β相關(guān)系數(shù)方面:乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤OR以1.00左右的弱相關(guān)占多數(shù),2.00以上的強(qiáng)相關(guān)所占比例較少。⑺實驗平臺及檢測SNP數(shù)量方面:乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤實驗平臺方面Illumina研究平臺占大多數(shù),其次是Affymetrix芯片系統(tǒng)和Perlegen研究平臺,未見Invader研究平臺的報道。檢測SNP數(shù)量從70897個到5480804個,近1/6試驗平臺的SNP數(shù)量在100萬-1000萬之間。

    綜上所述,腫瘤方面GWAS的最終目標(biāo)是應(yīng)用于臨床,主要體現(xiàn)在對正常人群進(jìn)行腫瘤的危險度預(yù)測評估和指導(dǎo)腫瘤的個體化治療。個體化治療推崇在腫瘤遺傳譜指導(dǎo)下的個體化醫(yī)學(xué),為腫瘤發(fā)生和治療療效提供早期預(yù)測,以促進(jìn)腫瘤的預(yù)防和治療。乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS經(jīng)過7年的發(fā)展,已在乳腺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤遺傳易感性研究方面取得了很大成功,為個體化治療打下了基礎(chǔ)。本文通過運用文獻(xiàn)計量學(xué)方法客觀分析了NHGRI的文獻(xiàn)基本特征、第一、二階段樣本量、染色體區(qū)域相關(guān)SNP、對照組相關(guān)風(fēng)險等位基因頻率、P值文獻(xiàn)中最強(qiáng)SNP、優(yōu)勢比(OR)或β相關(guān)系數(shù)和實驗平臺及檢測SNP數(shù)量八項數(shù)據(jù),找到了乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS的一些共性特征,可為乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢奠定基礎(chǔ),并可為國內(nèi)乳腺、甲狀腺及皮膚腫瘤GWAS提供參考。

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    R73

    C

    1004-6879(2015)03-0267-04

    2014-06-23)

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