解碼RNA——記中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)院教授光壽紅

本刊記者 張春壯

1990年，科學(xué)家給矮牽?；ú迦胍环N催生紅色素的基因，希望能夠讓花朵更鮮艷。但意想不到的事發(fā)生了：矮牽?；ㄍ耆噬ò曜兂闪税咨??？茖W(xué)界對(duì)此極度困惑。類似的謎團(tuán)，直到美國(guó)科學(xué)家安德魯·法爾和克雷格·梅洛發(fā)現(xiàn)核糖核酸（RNA）干擾機(jī)制才得到科學(xué)的解釋。

離不開(kāi)的實(shí)驗(yàn)室

DNA是遺傳信息的主要載體，生物體的生理功能主要由蛋白質(zhì)來(lái)執(zhí)行。在DNA和蛋白質(zhì)之間，RNA起著橋梁的作用——對(duì)于核糖核酸的所有，在進(jìn)入大學(xué)前，我們所知道的僅此而已。進(jìn)入中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生物系之后，光壽紅逐漸被生命科學(xué)這座神秘花園所吸引，對(duì)此產(chǎn)生了濃厚的興趣。

這所以寬松自由的學(xué)術(shù)文化氛圍聞名的學(xué)校，學(xué)生有一年的時(shí)間學(xué)習(xí)基礎(chǔ)課并對(duì)所有專業(yè)進(jìn)行了解，在一年級(jí)期末可在全校范圍內(nèi)重新選擇和轉(zhuǎn)換專業(yè)，而整個(gè)本科階段里則有至少四次的機(jī)會(huì)可重新選擇自己的專業(yè)。面對(duì)如此多選擇機(jī)會(huì)，光壽紅遵從自己的興趣完成了本科學(xué)業(yè)，并且在研究生階段繼續(xù)師從施蘊(yùn)渝院士進(jìn)行多肽的溶液構(gòu)象研究。

憑借扎實(shí)的專業(yè)基礎(chǔ)，光壽紅有幸進(jìn)入美國(guó)威斯康星大學(xué)攻讀博士學(xué)位，進(jìn)行博士后研究。在這所被視為美國(guó)公立的常青藤名校的癌癥研究所，他師從Janet Mertz教授，研究真核生物中病毒起源的無(wú)內(nèi)含子核糖核酸的表達(dá)和調(diào)控機(jī)制。博士畢業(yè)后，因?yàn)榧彝ピ蛩肜^續(xù)留在麥迪遜，加上“博士后研究時(shí)，我想做些模式生物學(xué)的東西”，機(jī)緣巧合，“學(xué)校有個(gè)新到的助理教授Scott Kennedy需要招人，我申請(qǐng)加入了他的實(shí)驗(yàn)室”。

實(shí)驗(yàn)室做什么？新加入學(xué)校的Kennedy教授和新加入實(shí)驗(yàn)室的光壽紅都在思考，但他們都想找新的方向，做一些有意義的研究。于是，模式生物中小干擾核糖核酸的功能和調(diào)控機(jī)理的研究被他們鎖定，這項(xiàng)研究一直延續(xù)到光壽紅回國(guó)。

2010年，作為中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)“青年千人”特聘教授，光壽紅回到母校，進(jìn)入生命科學(xué)院，繼續(xù)研究小干擾核糖核酸的功能和調(diào)控機(jī)制。

光壽紅教授與團(tuán)隊(duì)成員在一起

從美國(guó)的實(shí)驗(yàn)室到中科大的實(shí)驗(yàn)室，不變的是光壽紅的研究。現(xiàn)在，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在做真核細(xì)胞中核糖核酸的表達(dá)與加工的調(diào)節(jié)、真核生物中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制、模式生物中非編碼核糖核酸的表達(dá)與調(diào)節(jié)機(jī)制以及模式生物的遺傳與發(fā)育相關(guān)方面的研究。變化的是光壽紅的身份，如今的他帶領(lǐng)了一支由學(xué)生組成的“年輕”團(tuán)隊(duì)，雖然他們都沒(méi)有多少研究經(jīng)歷，但熱情和干勁讓他們迅速成長(zhǎng)。光壽紅希望，自己能和他們快樂(lè)地做自己感興趣的事。他相信，這段經(jīng)歷能幫助他們認(rèn)識(shí)自己，為以后的工作和生活找準(zhǔn)方向并打下基礎(chǔ)。

神奇的RNA干擾

人們所知道的是，RNA（核糖核酸）僅僅是一類重要的生命物質(zhì)，其中的信使RNA（mRNA，也叫編碼RNA）是作為合成蛋白質(zhì)的模板。人們所不知道的是，其他存在的非編碼RNA也是人類基因組轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物。

隨著科學(xué)家們從細(xì)菌到人的各種生物中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)大量種類、數(shù)量的非編碼RNA，越來(lái)越多的證據(jù)表明，一系列重大疾病的發(fā)生、發(fā)展與非編碼RNA的調(diào)控失衡相關(guān)。隨之而來(lái)，非編碼RNA正在成為有前途的疾病標(biāo)志物、藥物靶點(diǎn)和潛在藥物分子。2010年12月Science雜志在評(píng)選21世紀(jì)頭十年的十大科學(xué)突破時(shí)，第一個(gè)提到的也是RNA研究，特別是非編碼RNA的研究。

然而，無(wú)論國(guó)際還是國(guó)內(nèi)，科學(xué)家偏重于mRNA的研究，而對(duì)非編碼RNA的研究較為忽視，對(duì)其功能及機(jī)理的研究還僅僅處于起步階段。

早期的試驗(yàn)表明，非編碼RNA可以用來(lái)抑制癌基因和病毒基因的表達(dá)。對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的研究和應(yīng)用，是近年來(lái)全球生物醫(yī)藥行業(yè)的一個(gè)嶄新領(lǐng)域。處于國(guó)際前沿領(lǐng)域的小核酸干擾技術(shù)已經(jīng)成為中國(guó)生物制藥的新希望，被應(yīng)用到抗病毒、抗癌藥物研制以及化妝品、農(nóng)業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)等領(lǐng)域。

然而，在非編碼RNA被用于臨床和制藥之前，人們必須更深入地了解非編碼RNA的產(chǎn)生機(jī)理、運(yùn)輸途徑、作用專一性和體內(nèi)功能等。

這個(gè)熱點(diǎn)吸引了在RNA世界里研究的光壽紅的注意，在2014年1月，國(guó)家自然科學(xué)基金支持項(xiàng)目“RNA干擾過(guò)程中錯(cuò)靶現(xiàn)象的遺傳調(diào)控”開(kāi)始立項(xiàng)，他憑借實(shí)驗(yàn)室早期嘗試并成功地在秀麗線蟲中建立了新的研究錯(cuò)靶現(xiàn)象的方法。這項(xiàng)研究試圖從遺傳學(xué)的角度出發(fā)，了解RNA干擾過(guò)程中錯(cuò)靶的作用方式，致力于尋找調(diào)控RNA干擾過(guò)程中錯(cuò)靶現(xiàn)象的遺傳調(diào)控因子和分子機(jī)理。

光壽紅他們所做的就是：研究模式生物秀麗線蟲中siRNA調(diào)控基因表達(dá)的作用方式，通過(guò)遺傳篩選的辦法來(lái)尋找調(diào)控核RNA干擾的關(guān)鍵因子以及研究它們作用的分子機(jī)理。這項(xiàng)研究，將有助于人們更深入地了解RNA干擾造成生長(zhǎng)和生殖缺陷的原因和機(jī)理。

他希望，“這項(xiàng)研究有助于我們更深入地了解錯(cuò)靶的原因和機(jī)理，從而不僅對(duì)理解小RNA的基礎(chǔ)生物學(xué)有重要意義，而且有助于更好地將小RNA干擾技術(shù)用于研究和臨床治療。”

回國(guó)4年，光壽紅忙碌而充實(shí)，申請(qǐng)過(guò)兩個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金的面上項(xiàng)目：一個(gè)是研究非編碼核糖核酸在生物體中的作用機(jī)制，另一個(gè)是非編碼核糖核酸造成錯(cuò)靶效應(yīng)的機(jī)制。

將于今年12月結(jié)題的項(xiàng)目“模式生物秀麗線蟲中NRDE通路介導(dǎo)的siRNA基因干擾的機(jī)制研究”中的小RNA干擾技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，是近十年來(lái)生命科學(xué)研究的重大突破之一，不僅可以加深人類對(duì)生命過(guò)程的認(rèn)識(shí)，而且為人們?cè)诟深A(yù)生命過(guò)程中增加了一種非常方便的手段。

生命的密碼

與DNA相比，RNA種類很多，分子量相對(duì)較小，在遺傳信息表達(dá)和調(diào)節(jié)過(guò)程中分別發(fā)揮作用。正因?yàn)镽NA分子種類的多樣性，它既可以是信息分子，也可以是功能分子。自始至終，光壽紅對(duì)RNA的研究，都希望能揭開(kāi)生命科學(xué)的神秘面紗并造福大眾。因?yàn)?，?duì)任何一個(gè)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，一項(xiàng)目科研成果如果不能回饋社會(huì)，就是一個(gè)永遠(yuǎn)的遺憾。

盡管各項(xiàng)研究齊頭并進(jìn)，但光壽紅的研究也有了不俗的成績(jī)。他們發(fā)現(xiàn)了獲得性遺傳的新證據(jù)，發(fā)現(xiàn)非編碼核糖核酸可以介導(dǎo)這一過(guò)程；闡明了非編碼核糖核酸錯(cuò)靶現(xiàn)象的分子機(jī)理；建立了秀麗線蟲中使用CRISPR/Cas9技術(shù)進(jìn)行基因敲除的方法；同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)非編碼核糖核酸對(duì)其產(chǎn)生通路有記憶效應(yīng)。

回到曾經(jīng)飛揚(yáng)青春的中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，光壽紅享受著科研帶給他的快樂(lè)。他主持過(guò)第三屆全國(guó)線蟲大會(huì)以及第八屆全國(guó)核糖核酸會(huì)議，也參加了全國(guó)非編碼核糖核酸的香山會(huì)議。同時(shí)，他還加入一個(gè)“973”團(tuán)隊(duì)，研究非編碼核糖核酸在干細(xì)胞發(fā)育與分化中的作用。

目前，光壽紅的實(shí)驗(yàn)室還在進(jìn)一步研究非編碼核糖核酸的產(chǎn)生和作用機(jī)制，雖然工作還才剛剛起步，但他為實(shí)驗(yàn)室規(guī)劃了目標(biāo)——希望闡明一些問(wèn)題：獲得性遺傳是怎么樣傳遞到后代去的？其在生物進(jìn)化中起到了什么樣的作用？非編碼核糖核酸是如何調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程的？其變異是如何導(dǎo)致發(fā)育異常以及人類疾病的？發(fā)展基因工程和細(xì)胞工程的方法治療腫瘤相關(guān)疾病？

光壽紅對(duì)未來(lái)充滿信心，他期望，能將基礎(chǔ)研究的成果和人類疾病緊密聯(lián)系起來(lái)，以便更好地為國(guó)民經(jīng)濟(jì)服務(wù)，為社會(huì)進(jìn)步和發(fā)展服務(wù)。