臨床藥師參與腫瘤患者化療后4級骨髓抑制診療的藥學(xué)實踐

鄭寒蕊，周繼陶，龔巧燕，徐 珽△

(1．四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都610041;2．四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，成都610041)

骨髓抑制是腫瘤化療常見的毒性反應(yīng)，幾乎所有的化療藥均可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制。根據(jù)美國癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 4．0)，骨髓抑制按程度可分為1～4級:1級:白細(xì)胞(3．0～3．9)×109/L，血紅蛋白 100g/L～ 正常值下限，血小板(75～99)×109/L;2級:白細(xì)胞(2．0～2．9)×109/L，血紅蛋白 80～100g/L，血小板(50～74)×109/L;3級:白細(xì)胞(1．0～1．9)×109/L，血紅蛋白＜80 g/L，血小板(25～49)×109/L;4級:白細(xì)胞＜1．0×109/L，危及生命的貧血，血小板＜25×109/L;此外，若出現(xiàn)貧血導(dǎo)致死亡，為5級貧血，而白細(xì)胞和血小板減少沒有5級。一旦發(fā)生3級以上的骨髓抑制，可導(dǎo)致腫瘤患者合并感染、出血，嚴(yán)重時危及生命，同時延緩化療的進(jìn)程，從而影響患者預(yù)后。骨髓抑制的處理中往往需要應(yīng)用到較多藥物，而腫瘤患者常合并體能狀態(tài)下降、免疫功能低下、器官功能不全等，需要周密設(shè)計個體化的藥物治療方案，充分考慮藥物之間的相互作用，同時盡量規(guī)避藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)等，因此，重度骨髓抑制的臨床處置迫切需要臨床藥師的積極參與。

臨床藥師從20世紀(jì)60年代開始出現(xiàn)，隨后在國外尤其在美國才蓬勃開展起來，但是在中國，這一專業(yè)尚在起步階段，臨床藥師提供藥學(xué)服務(wù)的實踐過程還有待優(yōu)化。在腫瘤科臨床工作中，臨床藥師需要探索應(yīng)該如何利用專業(yè)知識協(xié)助制定藥物治療方案以幫助醫(yī)生處理重度骨髓抑制，現(xiàn)就1例臨床藥師積極參與腫瘤患者化療后發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制的診療實踐總結(jié)如下:

1 臨床資料

患者，女，53歲，身高 158cm，體重 60kg，體表面積1．580m2。因反酸、噯氣3個月，加重伴空腹時腹痛1月，于2013年11月在四川大學(xué)華西醫(yī)院門診行胃鏡示:胃體潰瘍，性質(zhì)?胃底多發(fā)小息肉;慢性淺表性胃竇炎伴糜爛。病理活檢示:腺癌。術(shù)前檢查明確“乙肝小三陽”。2013年12月19日在四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科全麻下行“根治性全胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)中情況:腹腔內(nèi)無腹水，腹腔及盆底未及異常，肝臟膽囊胰腺脾臟及大小腸均未見異常。胃體小彎側(cè)捫及5cm×5cm×4cm大小腫塊，侵出漿膜，累及小網(wǎng)膜致糾結(jié)攣縮。胃周見散發(fā)淋巴結(jié)，以3、7、9組為著，平均直徑約0．4cm。清掃胃周淋巴結(jié)，行全胃切除。術(shù)中將食道及十二指腸切緣送冰凍活檢均未見腫瘤累及。剖視切除標(biāo)本見:胃體中份小彎側(cè)騎跨式陳舊性潰瘍，約4cm×4cm×0．8cm大小，全層侵出漿膜，潰瘍硬韌，與胃鏡一致。手術(shù)順利，術(shù)后病檢結(jié)果:胃低-中分化腺癌，侵及漿膜下結(jié)締組織，可見神經(jīng)侵犯。送檢之淋巴結(jié)7/30枚查見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化染色:Her-2(+)。2014年2月入住四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，復(fù)查胸腹部CT未見明顯的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。經(jīng)全科醫(yī)師和藥師討論，并經(jīng)患者及家屬知情同意，從2014年2月20日開始SOX方案化療，具體為奧沙利鉑 200mg，ivgtt，d1，替奧吉膠囊 50mg，bid，po，d1～14，每3周重復(fù)。第1～4周期化療中出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板1～2級減少，對癥處理后恢復(fù);第5周期患者出現(xiàn)3級白細(xì)胞減少，予奧沙利鉑減量至180mg。2014年9月完成第8周期化療，全程化療順利結(jié)束。在隨訪過程中，2014年10月復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白:117g/L，血小板23×109/L，白細(xì)胞計數(shù)2．71×109/L。患者至血液科門診就診，使用口服藥物(具體不詳)治療無明顯好轉(zhuǎn)，而且出現(xiàn)牙齦出血和皮膚瘀斑，血小板計數(shù)進(jìn)行性下降。2014年12月31日入住腫瘤科治療。查體:貧血貌，ECOG PS 0分，四肢皮膚散在瘀斑。輔助檢查:血紅蛋白:71g/L，血小板 7 ×109/L，白細(xì)胞計數(shù) 2．57 ×109/L。骨髓涂片:骨髓增生活躍，粒系占51%，紅系占19．5%，全片查見巨核細(xì)胞約5個，散在血小板可見。骨髓活檢病理報告:(骨髓)造血與脂肪組織之比約為1:5，粒紅比約為6:1，以分葉核粒細(xì)胞為主(MPO+)，巨核細(xì)胞偶見，三系細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。網(wǎng)狀纖維不增加。骨髓造血細(xì)胞增生明顯低下，尤以紅系和巨核系為甚，未見腫瘤浸潤?；颊呷朐涸\斷:1、胃體低中分化腺癌(T3N3aM0 IIIB期)術(shù)后化療后;2、化療后骨髓抑制(4級血小板減少癥);3、化療后骨髓抑制(3級貧血);4、化療后骨髓抑制(2級白細(xì)胞減少癥)。

2 患者藥物治療方案

2．1 血小板減少的糾正

化療所致血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)低于100×109/L?；熕卵“鍦p少癥發(fā)生的關(guān)鍵因素是化療藥抑制巨核祖細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致體內(nèi)血小板的減少［1］。

2．1．1 輸注血小板 研究表明，對于成人多數(shù)實體瘤患者，當(dāng)血小板≤10×109/L時，需預(yù)防輸注血小板［2］。該患者入院時檢查血小板計數(shù)為7×109/L，而且患者有皮膚和牙齦出血，應(yīng)及時輸注血小板。藥師建議使用機器單采輻射血小板，是由單一供者提供，不易導(dǎo)致患者的過敏反應(yīng)，并經(jīng)γ-射線輻照的血小板可以滅活具有免疫活性的淋巴細(xì)胞，減少輸血相關(guān)性移植物抗宿主病的發(fā)生。臨床藥師同時提醒護(hù)士，血小板取回后應(yīng)盡快輸注。但是，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此，應(yīng)積極聯(lián)合藥物治療。

2．1．2 重組人血小板生成素(rhTPO)rhTPO是一種造血生長因子，作用于骨髓造血干細(xì)胞，刺激巨核細(xì)胞的生長和分化，可減輕腫瘤患者化療后血小板下降的程度和縮短血小板減少的持續(xù)時間［3］。rhTPO的標(biāo)準(zhǔn)用法是皮下注射，劑量為300 U/d·kg-1，1天1次，我們根據(jù)該患者當(dāng)時的體重52kg計算，使用了15 000U。

2．1．3 重組人白介素 －11(rhIL-11)rhIL-11是一種促血小板生長因子，可促進(jìn)骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的分化和成熟，縮短其分化、成熟的時間，增加血小板的計數(shù)，促進(jìn)血小板生成，從而增加外周血小板計數(shù)［4］，減少化療導(dǎo)致血小板減少癥的持續(xù)時間，可用于實體瘤化療后3～4級血小板減少癥的治療。患者血小板7×109/L，需盡快治療，以防患者出現(xiàn)顱內(nèi)或內(nèi)臟出血等危及生命的情況。臨床藥師建議同時使用rhIL-11升血小板。rhIL-11劑量的計算:推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，1天1次。根據(jù)體重我們使用了3mg，每日1次。

2．2 貧血的糾正

貧血指全身循環(huán)血液中紅細(xì)胞總量減少至正常值以下。腫瘤患者由于長期營養(yǎng)不良、免疫功能紊亂、機體利用鐵的能力下降等疾病原因，常常會合并貧血。同時，化療也可能導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)貧血［5］。腫瘤患者一旦發(fā)生貧血，腫瘤組織缺氧，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥，使化療的療效降低［6］。

2．2．1 鐵劑 患者3級貧血(Hb71g/L)，需予鐵劑糾正貧血。補充鐵劑最方便的方法為口服鐵劑。多糖鐵復(fù)合物是有機鐵復(fù)合物，具有含鐵量高、水溶性高、吸收率高、對胃腸道刺激較少的特點。因此，臨床藥師建議選擇多糖鐵復(fù)合物膠囊。根據(jù)藥品說明書，多糖鐵復(fù)合物膠囊的用法為每日1次，每次300mg，口服，用大量溫水吞服。

2．2．2 重組人促紅素注射液(rhEPO)rhEPO是重組體形式的促紅細(xì)胞生成素，可促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的生存和增殖，是治療腫瘤相關(guān)貧血的主要手段。根據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)和美國血液學(xué)協(xié)會(ASH)制定的EPO在腫瘤患者的使用原則，EPO可用于化療相關(guān)的Hb≤10g/dl的患者［7］?；颊咧卸蓉氀?Hb71g/L)，臨床藥師和醫(yī)師討論暫不予輸注紅細(xì)胞或全血，而采用EPO糾正貧血。根據(jù)EPO的說明書，EPO劑量和給藥方法為10 000 IU，皮下注射，1周3次。

2．2．3 再造生血片 可作為貧血患者的輔助治療。再造生血片的劑量和給藥方法:口服，一次5片，一日3次。

2．2．4 葉酸和維生素B12 全胃切除的患者還可能因為葉酸和維生素B12的吸收不足的而導(dǎo)致貧血。葉酸可參與核酸的合成、氨基酸的代謝，與正常紅細(xì)胞的形成密切相關(guān)，維生素B12可提高葉酸在體內(nèi)的利用率。藥師建議醫(yī)師使用葉酸以及維生素B12作為貧血患者的輔助治療，根據(jù)說明書，葉酸每日3次，每次10mg，維生素 B12每日0．1mg，每日1次。

2．3 白細(xì)胞減少的糾正

當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于4．0×109/L以下時稱為白細(xì)胞減少癥。由于白細(xì)胞中的成分主要是中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，尤以中性粒細(xì)胞為主，故在大多數(shù)情況下，白細(xì)胞減少主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)低于(1．5～1．8)×109/L時，稱為中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥的典型表現(xiàn)為頭暈、乏力、肢體酸軟、食欲減退、精神萎靡、發(fā)熱等。治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少時應(yīng)該使用升白細(xì)胞藥物，如集落刺激因子。若發(fā)生3級以上粒細(xì)胞減少時需立即停止化療。

重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)作用于造血細(xì)胞，可同時誘導(dǎo)粒細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的增殖和分化，提升白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)，臨床藥師和臨床醫(yī)師商討后予患者rhGM-CSF治療。rhGM-CSF的給藥方法為皮下注射，劑量建議為3～10μg/kg·d-1。該患者目前體重52kg，因此使用rhGM-CSF的用量為150μg，每日注射1次。

3 藥學(xué)服務(wù)過程

3．1 療效監(jiān)護(hù)

臨床藥師跟隨臨床醫(yī)師查房，共同商討藥物治療方案，重點了解病人病情，著重詢問有無頭暈、心悸、乏力、牙齦出血，有無鼻衄、便血、血尿及陰道出血，觀察患者瞼結(jié)膜、甲床顏色，查體時注意有無氣緊、心動過速、心舒期雜音，特別關(guān)注患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變，警惕顱內(nèi)出血。建立患者藥歷，詳細(xì)記載患者用藥名稱、劑量、給藥方式和用藥時間等，并做好工作記錄。提醒臨床醫(yī)生每2～3天復(fù)查患者血常規(guī)，記錄患者血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)。因患者血小板計數(shù)為7×109/L，建議護(hù)士肌肉注射操作后，局部按壓5～10分鐘。同時詢問患者是否自行服用其他口服藥或保健品，叮囑患者避免同時使用可能導(dǎo)致血小板減少的藥物。

3．2 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

臨床藥師查房，詢問患者和家屬既往是否發(fā)生過藥物不良反應(yīng)。臨床藥師記錄患者使用的藥物，查閱說明書和文獻(xiàn)，重點詢問藥物治療可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如多糖鐵復(fù)合物可能會導(dǎo)致患者惡心、嘔吐及便秘，rhGM-CSF可能引起的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、皮疹等。臨床藥師每天上下午分別查房，詢問患者用藥后是否產(chǎn)生不適，及時反饋給臨床醫(yī)師。入院后第二天患者訴服用多糖鐵復(fù)合物膠囊后胃部不適，建議患者可在飯后半小時后服用，并用大量溫開水吞服，以減少多糖鐵復(fù)合物對胃腸道的刺激。患者聽從建議，胃部不適癥狀明顯緩解。

3．3 患者心理監(jiān)護(hù)

針對患者對嚴(yán)重骨髓抑制的恐慌、急躁心理，及時與患者進(jìn)行了交流溝通，告知患者應(yīng)正確面對疾病，按時服藥，積極治療，保持良好的情緒狀態(tài)。臨床藥師在查房時特意告知患者服用多糖鐵復(fù)合物膠囊可能會導(dǎo)致大便變黑，緩解了該患者對胃腸道出血的擔(dān)憂。通過臨床藥師提供的個體化藥學(xué)服務(wù)咨詢，提高了患者服藥的依從性，使患者處于積極的心態(tài)，安全地度過了骨髓抑制的高危時期。

3．4 出院宣教

患者白細(xì)胞計數(shù)逐步上升，但尚未恢復(fù)正常值，叮囑患者避免到人群聚集的地方并注意個人衛(wèi)生，避免感染。由于患者血小板減少，交代患者減少活動，避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮(zhèn)咳;減少粘膜損傷的機會，進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護(hù)理代替。同時囑患者均衡營養(yǎng)，加強蛋白質(zhì)和能量的攝入;每周復(fù)查血常規(guī)，若病情變化，及時就診。

4 患者病情轉(zhuǎn)歸

經(jīng)上述積極治療，患者皮下和牙齦出血較治療前明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、疲乏等，復(fù)查血常規(guī)(2015-1-18)示:血紅蛋白84 g/L，血小板計數(shù)24×109/L，白細(xì)胞計數(shù)6．81×109/L?；颊哓氀鞍准?xì)胞減少較前好轉(zhuǎn)，血小板的減少治療效果不明顯。臨床藥師查閱資料，和臨床醫(yī)師商討后建議患者使用艾曲泊帕(eltrombopag olamine，Promacta)治療。艾曲泊帕是人血小板生成素的非肽類小分子受體激動劑，與骨髓巨核細(xì)胞上的TPO受體的跨膜區(qū)結(jié)合，使細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶Janus2和酪氨酸激酶2活化，引起信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而刺激血小板生成［8］，可增加血小板減少癥難治患者的血小板計數(shù)［9］。患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕使用該藥物，臨床藥師與醫(yī)師商量后，給予患者門診繼續(xù)當(dāng)前方案治療(見表1)，密切隨訪，患者血紅蛋白、血小板以及白細(xì)胞逐漸上升，無明顯不良反應(yīng)，成功度過危險期。于2015年1月20日出院，門診密切隨訪，2015年9月1日復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白:107g/L，血小板計數(shù)57×109/L，白細(xì)胞計數(shù)4．74×109/L。

表1 患者門診治療藥物

5 討論

化療是腫瘤患者的常規(guī)治療方法，骨髓抑制是化療的常見毒性反應(yīng)，其中最常見的是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板的減少，嚴(yán)重時血紅蛋白也會受到影響。骨髓抑制不僅會增加患者感染和出血風(fēng)險，且患者在化療過程中化療藥物需要減量甚至停藥，從而使患者治療費用增加，影響化療結(jié)果，降低患者生活質(zhì)量。

該例患者在化療結(jié)束后出現(xiàn)4級血小板減少癥、3級貧血和2級白細(xì)胞減少癥。骨髓抑制的程度和持續(xù)時間與年齡、肝腎功能、化療藥物及劑量、放療等多種因素有關(guān)?；颊邽橹心昱裕文I功能正常，既往無放療史，腫瘤細(xì)胞未累及骨髓，骨髓抑制考慮為化療藥物有關(guān)?；颊呤褂玫幕熕幬餅樘婕獖W和奧沙利鉑，兩種化療藥聯(lián)用使骨髓抑制加重，且患者進(jìn)行了8周期的化療，隨著化療藥物累積劑量的增加，患者自身骨髓儲備能力下降，使患者在化療過程中骨髓抑制逐步加重，導(dǎo)致血小板計數(shù)恢復(fù)時間延長。患者出院后門診繼續(xù)治療，臨床藥師密切隨訪，患者的血小板計數(shù)逐步恢復(fù)，可能與持續(xù)使用rhTPO和rhIL-11刺激造血干細(xì)胞的增殖，從而增加患者的骨髓儲備能力有關(guān)，提示臨床藥師要注重出院宣教和對危重患者的隨訪，建立患者積極面對疾病的信心，督促患者門診繼續(xù)治療。

經(jīng)過我們的積極治療，患者的血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白逐步恢復(fù)，成功度過危險期。從該例臨床藥師參與的重度骨髓抑制腫瘤患者的治療，可以體現(xiàn)出臨床藥師工作的重要性。臨床藥師參與患者的治療過程，對于貧血的治療，臨床藥師主動向醫(yī)師提出使用葉酸和維生素B12片。針對血小板減少，臨床藥師提醒醫(yī)師使用機器單采輻照血小板，不易導(dǎo)致患者的過敏反應(yīng)，并減少輸血相關(guān)性移植物抗宿主病的發(fā)生，同時查閱文獻(xiàn)資料，和醫(yī)師商量后，建議患者自行購買艾曲泊帕治療血小板減少，但患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。經(jīng)過治療，患者的皮下和牙齦出血癥狀明顯緩解，沒有發(fā)生粒缺性發(fā)熱、感染及內(nèi)臟出血等，白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白恢復(fù)，安全度過了骨髓抑制危險期。由此例典型藥師參與的臨床實踐來看，臨床藥師不僅要全面掌握藥學(xué)基本知識，還要加強對疾病進(jìn)行的系統(tǒng)學(xué)習(xí)，通過藥物的使用和不良反應(yīng)為切入點參與臨床治療，與臨床醫(yī)師、患者進(jìn)行充分有效的溝通交流，共同探討藥物治療方案，從而提高臨床用藥的依從性、安全性和有效性。

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