梁香存，王 慶，梁 凱，才虹美，梁 健，張紅斌，趙 敏

肺癌惡性程度高、病死率高，近10年生存率無(wú)明顯提高，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為Ⅲ期。NCCN指南將同步放化療推薦為Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。同步放化療在提高療效的同時(shí)，也增加了放射性肺炎的發(fā)生［1］。目前調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）、內(nèi)靶區(qū)（ITV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）是標(biāo)準(zhǔn)。在生存率無(wú)明顯提高的情況下，縮小放療靶區(qū)降低放療不良反應(yīng)，可提高患者的生活質(zhì)量。筆者對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療不勾畫臨床靶區(qū)進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 調(diào)強(qiáng)放療80例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為研究組（不勾畫臨床靶區(qū)）40例，對(duì)照組（勾畫臨床靶區(qū)）40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：肺癌經(jīng)病理證實(shí)；TNM分期Ⅲ期；ECOG分級(jí)0～1級(jí)；初治者；無(wú)影響治療順利完成的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)病理證實(shí)；術(shù)后或復(fù)發(fā)者。

1.2 治療計(jì)劃 患者仰臥位，胸膜固定，強(qiáng)化CT模擬定位，層厚5 mm掃描，瓦里安的TPS計(jì)劃系統(tǒng)。GTV的勾畫：肺內(nèi)病灶在肺窗（窗寬1600 HU、窗位－800 HU）下勾畫，縱隔淋巴結(jié)病灶在縱隔窗（窗寬400 HU、窗位20 HU）下勾畫，陽(yáng)性淋巴結(jié)判斷標(biāo)準(zhǔn)：短徑≥10 mm。CTV的勾畫：鱗癌GTV外擴(kuò)6 mm 形成CTV，腺癌GTV外擴(kuò) 8 mm 形成CTV［2］。ITV的勾畫：模擬定位機(jī)測(cè)量呼吸動(dòng)度，勾畫CTV組：CTV外擴(kuò)3～15 mm呼吸動(dòng)度形成ITV；不勾畫CTV組：GTV外擴(kuò) 3～15 mm呼吸動(dòng)度形成 ITV。PTV的勾畫：ITV外擴(kuò)5 mm的擺位誤差形成PTV。處方劑量：95%PTV 54～60 Gy/27～30 F/5，4～6 W。放療第1天同步EP方案化療：依托鉑苷50 mg/m2d1～5、d29～33，順鉑 50 mg/m2d1、8、29、36。 放療結(jié)束再行2周期鞏固化療，21 d一個(gè)周期，腺癌化療方案：培美曲塞 500 mg/m2d1，順鉑 75 mg/m2d1～3；鱗癌化療方案：吉西他濱 1000 mg/m2d1、8，順鉑75 mg/m2d1～3。

1.3 復(fù)查的界定 放療結(jié)束復(fù)查胸部CT進(jìn)行短期療效評(píng)定，1年內(nèi)每3個(gè)月全面復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目：腹部及頸部超聲、胸部強(qiáng)化CT、腦強(qiáng)化MRI、骨掃描。

1.4 復(fù)發(fā)的界定 邊緣復(fù)發(fā)：PTV邊緣5 mm范圍內(nèi)或外腫瘤復(fù)發(fā)。野內(nèi)復(fù)發(fā)：超過(guò)PTV邊緣內(nèi)5 mm范圍腫瘤復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS17.0軟件包， 組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，樣本構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般特征 河北省胸科醫(yī)院從2014年1月—2015年4月接受IMRT的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者80例。將患者隨機(jī)分為兩組，不勾畫CTV組40例，其中男28例，女12例；年齡35～64歲，中位年齡53歲；ECOG分級(jí)0級(jí)30例，1級(jí)10例，體重減輕＞5%的3例，≤5%的37例；勾畫CTV組40例，其中男24例，女16例；年齡37～65歲，中位年齡55歲；ECOG分級(jí)0級(jí)32例，1級(jí)8例，體重減輕＞5%的2例，≤5%者38例。兩組患者一般特征的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 治療方式 勾畫CTV組腺癌23例，鱗癌17例，同步化療1周期6例，2周期34例，鞏固化療0周期2例，1周期6例，2周期32例；不勾畫CTV組腺癌25例，鱗癌15例，同步化療1周期9例，2周期31例，鞏固化療0周期4例，1周期9例，2周期27例。兩組患者在腫瘤分型、同步化療周期數(shù)、鞏固化療周期數(shù)方面的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值分別為：0.648、0.390、0.429。 見(jiàn)表 2。

2.3 靶體積、劑量及短期療效 不勾畫CTV組與勾畫CTV組相比：GTV平均體積分別為 （134.26±65.20） cm3、（140.34±58.53） cm3（P＝0.857）；PTV 平均 體 積 分 別 為 （358.67 ±109.67）cm3、 （465.56 ±148.21） cm3（P＝0.013），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不勾畫CTV組明顯小于勾畫CTV組；GTV平均劑量分別為 （61.35±2.12） Gy、（61.21±2.85）Gy （P＝0.712）；PTV 平 均 劑 量 分 別 為 （58.78±3.23） Gy、（58.35±3.06）Gy （P＝0.836）。 不 勾 畫 CTV 組 CR 3 例（7.5%）、PR 26 例（65.0%）、SD 11 例（27.5%）、PD 0例（0.0%）；勾畫 CTV 組 CR 2 例（5.0%）、PR 30 例（75.0%）、SD 8 例（20.0%）、PD 0 例（0.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.619）。 見(jiàn)表 3。

2.4 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移 不勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)8例（20.0%），其中野內(nèi)復(fù)發(fā) 7 例（17.5%），邊緣復(fù)發(fā) 1例（2.5%），勾畫 CTV 組局部復(fù)發(fā) 7 例（17.5%），其中野內(nèi)復(fù)發(fā) 6 例（15.0%），邊緣復(fù)發(fā) 1 例（2.5%），兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝1.000）。不勾畫 CTV 組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5 例（12.5%），勾畫 CTV 組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 6 例（15.0%），兩組在局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.691）。 見(jiàn)表 4。

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組治療比較

表3 兩組患者GTV、PTV體積與劑量，以及短期療效比較

表4 兩組患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移比較

2.5 放化療相關(guān)的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者血液毒性、放射性食管炎的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。 不勾畫CTV組與勾畫 CTV組 0～2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生分別為37例 （92.5%）、30例（75.0%），3～4 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生分別為 3 例（7.5%）、10 例 （25.0%）， 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＝0.034），不勾畫CTV組3～4級(jí)放射性肺炎的發(fā)生明顯低于勾畫CTV組。見(jiàn)表5。

表5 兩組放化療相關(guān)的不良反應(yīng)比較

2.6 生存結(jié)果 不勾畫CTV組生存≥1年的患者33例，勾畫CTV組生存≥1年的患者31例，1年生存率分別為 82.5%、77.5%（P＝0.576），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表6。

表6 兩組1年生存率比較

3 討 論

同步放化療提高肺癌療效的同時(shí)，增加了放射性肺炎的發(fā)生。研究［3］表明：調(diào)強(qiáng)放療增加了肺受到低劑量照射的體積，肺受低劑量照射的體積與放射性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)。有研究［4］指出：調(diào)強(qiáng)放療提高了雙肺V5，V5的提高使肺低劑量照射體積增大，從而增加了放射性肺炎的發(fā)生。放射性肺炎一旦發(fā)生，必須終止放療，避免影響治療及愈后。提示臨床必須重視放射性肺炎的發(fā)生。

Cai等［5］研究表明：接受調(diào)強(qiáng)放療的局限期小細(xì)胞肺癌省略CTV外擴(kuò)區(qū)域，這樣沒(méi)有增加局部復(fù)發(fā)率及降低總生存率，但是顯著降低了放射性肺炎的發(fā)生率。勾畫CTV組和不勾畫CTV組相比：局部復(fù)發(fā)率分別為 16.7%、17.1%（P＝0.586），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為 42.6%、51.4%（P＝0.274），1、2、3 年生存率分別為 81.0% 、66.2% 、61.5% 和 88.6% 、61.7% 、56.6%（P＝0.517），3～4 級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為 7.4%、22.9%（P＝0.040）。

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療是否也可以省略勾畫臨床靶區(qū)？不勾畫臨床靶區(qū)后，筆者關(guān)注更多的是：是否會(huì)增加邊緣復(fù)發(fā)率及降低總生存率。本研究結(jié)果顯示：不勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)8例，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)7例，邊緣復(fù)發(fā)1例，勾畫CTV組局部復(fù)發(fā)7例，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)6例，邊緣復(fù)發(fā)1例，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝1.000）。不勾畫CTV組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例，勾畫CTV組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，兩組在局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.691）。1年生存率分別為 82.5%、77.5%（P＝0.576）；3～4 級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為 7.5%、25.0%（P＝0.034）。

本研究結(jié)果可能由以下幾種原因解釋。首先，放療劑量是一個(gè)重要的預(yù)后因素。不勾畫CTV可以縮小放療靶區(qū)，使GTV更容易獲得足夠的放療劑量，足夠的放療劑量可以降低局部復(fù)發(fā)［6，7］。 在保護(hù)正常組織的同時(shí)，GTV甚至可以獲得殺滅乏氧細(xì)胞所需的更高的放療劑量。因此，略小的靶區(qū)和更高的GTV受量可能是未來(lái)研究的方向。其次，亞臨床病灶散在于GTV的邊緣，其較低的瘤負(fù)荷、氧供豐富。因此，它們放射敏感性較高［8］。放療中，即使同側(cè)肺門、縱隔及氣管旁淋巴結(jié)不在放療靶區(qū)內(nèi)，它們受到的非故意性的照射劑量可能達(dá)到40～50 Gy［9］。非故意性的照射劑量足以殺滅亞臨床病灶。本研究中PTV與GTV之間8 mm范圍內(nèi)區(qū)域約受到1/2的總放療劑量照射。再次，非小細(xì)胞肺癌相對(duì)于小細(xì)胞肺癌放療不敏感，容易局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［10］。治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是死亡常常是由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致器官功能衰竭造成的［11］。本研究顯示：兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯高于局部復(fù)發(fā)率。因此，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能有效控制的前提下，局部控制再好也沒(méi)有意義。

總之，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放療不勾畫臨床靶區(qū)沒(méi)有增加局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，沒(méi)有降低1年生存率，但3～4級(jí)放射性肺炎發(fā)生率明顯降低。但是，本研究隨訪時(shí)間較短，有待進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

［1］ Parashar B，Edwards A，Mehta R，et al.Chemotherapy significantly increases the risk of radiation pneumonitis in radiation therapy of advanced lung cancer［J］.Am J Clin Oncol，2011，34（2）：160－164.

［2］ Giraud P，Antoine M，Larrouy A，et al.Evaluation of microscopic tumor extension in non－small－cell lung cancer for three－dimensional conformal radiotherapy planning［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48（4）：1015－1024.

［3］ Kong FM，Wang S.Nondosimetric risk factors for radiationinduced lung toxicity［J］.Semin Radiat Oncol，2015，25（2）：100－109.

［4］ Yang YG，Wang JY，Zhang Y，et al.An analysis of dosimetric and clinical effect of intensity modulated radiotherapy and threedimensional conformal radiotherapy for locally advanced nonsmall cell lung cancer［J］.China Cancer，2014，23（10）：873－877.

［5］ Cai S，Shi A，Yu R，et al.Feasibility of omitting clinical target volume for limited－disease small cell lung cancer treated with chemotherapy and intensity－modulated radiotherapy［J］.Radiat Oncol，2014，9（1）：17.

［6］ Rengan R，Rosenzweig KE，Venkatraman E，et al.Improved local control with higher doses of radiation in largr－volume stage III non－small－cell lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60（3）：741－747.

［7］ Selek U，Bolükbasi Y，Welsh JW，et al.Intensity－modulated radiotherapy versus 3－dimensional conformal radiotherapy strategies for locally advanced non－small－cell lung cancer［J］.Balkan Med J，2014，31（4）：286－294.

［8］ Littbrand B，Révész L.The effect of oxygen on cellular survival and recovery after radiation［J］.Br J Radiol，1969，42（504）：914－924.

［9］ Zhao L，Chen M，Ten Haken R，et al.Three－dimensional conformal radiation may deliver considerable dose of incidental nodal irradiation in patients with early stage node－negative non－small cell lung cancer when the tumor is large and centrally located［J］.Radiother Oncol，2007，82（2）：153－159.

［10］ Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60（5）：277－300.

［11］ Chen Y，Moon J，Pandya KJ，et al.A pilot study（SWOG S0429）of weekly cetuximab and chest radiotherapy for poor－risk stage III non－small cell lung cancer［J］.Front Oncol，2013，3（2）：219.