陳紅梅，李洪彬，邱谷

(南通市第二人民醫(yī)院，江蘇南通226002)

近年研究認(rèn)為，2型糖尿病(T2DM)是一種由胰島素抵抗(IR)引起的、以血糖代謝紊亂為特點的炎癥反應(yīng)性疾病［1］。肥胖是引起 IR的主要原因，TNF-α、IL-6、脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等脂肪細(xì)胞因子與IR存在密切關(guān)系［2，3］。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是新近發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，可能參與IR和 T2DM 的發(fā)生［4，5］。本研究探討B(tài)MI對初診T2DM患者血清RBP4水平及IR的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年8月～2014年8月南通市第二人民醫(yī)院門診、初診住院T2DM患者88例(T2DM組)，其中男46例、女42例，年齡42～66歲(54.04 ±6.48)歲;均符合WHO 1997 年T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，均無心肺疾病及并發(fā)癥，肝腎功能正常;排除感染、創(chuàng)傷等。根據(jù)2001年中國肥胖工作專家組發(fā)布的中國人肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，體質(zhì)量正常 34例(BMI 18.5～23.9)，超重35例(BMI 24～28)，肥胖19例(BMI≥28)。選擇同期體檢健康者30例作為正常組，其中男17例、女13例，年齡45～64歲(54.03 ±5.42)歲;BMI 18.5～23.9。各組性別比例、年齡具有可比性。

1.2 相關(guān)指標(biāo)檢測 于WK3酶標(biāo)儀上采用ELISA法測定血清RBP4、空腹胰島素(FINS);日立7060全自動生化分析儀上采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)，按照試劑說明書進(jìn)行操作。以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)作為評估IR程度的指標(biāo)，根據(jù)公式計算HOMA-IR、Home β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)。HBCI=20 × FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FINS/22.5e-1nFPG。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，組間比較t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

T2DM 組血清 RBP4水平為(13.66±4.24)mg/L，正常組為(9.73 ±2.50)mg/L，P ＜ 0.05。T2DM組體質(zhì)量正常、超重、肥胖者血清RBP4水平呈升高趨勢，超重、肥胖者明顯高于體質(zhì)量正常者(P均＜0.05)，但二者間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);HOMA-IR、HBCI肥胖者高于超重者，超重者高于體質(zhì)量正常者(P均＜0.05)。見表1。

3 討論

IR是觸發(fā)高血糖的主要因素，是T2DM發(fā)生的中心環(huán)節(jié)之一。T2DM患者通常在臨床診斷前15～20年已存在，且貫穿疾病始終［6］。隨著對IR研究的深入，發(fā)現(xiàn)脂肪組織可以分泌多種具有生物學(xué)活性的因子，如抵抗素、脂聯(lián)素和瘦素等，具有影響胰島素敏感性、調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種生物學(xué)效應(yīng)［7］。RBP4是新近發(fā)現(xiàn)由脂肪組織分泌的一種新的脂肪細(xì)胞因子，多項研究發(fā)現(xiàn)RBP4升高與IR、T2DM 及糖尿病并發(fā)癥、肥胖等密切相關(guān)［8，9］。近年來，大量實驗結(jié)果從多方面揭示了RBP4可明顯抑制胰島素的作用，RBP4與IR發(fā)生的相關(guān)機(jī)制為:①RBP4可通過抑制磷脂酰肌醇3激酶的活性，使胰島素受體底物酪氨酸磷酸化降低，使胰島素作用發(fā)生障礙導(dǎo)致IR;②RBP4誘導(dǎo)糖異生相關(guān)酶的基因表達(dá)，增加肝糖輸出使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗。③脂肪細(xì)胞分泌的RBP4蛋白有可能在調(diào)節(jié)外周組織對胰島素刺激GLUT4活性反應(yīng)方面起重要作用;從而導(dǎo)致IR［10］。④視黃醇是合成維甲酸受體和類維甲酸受體配體的前體物質(zhì)，而類維甲酸受體是過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)的配體，PPAR調(diào)節(jié)與脂肪酸代謝有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，RBP4可能通過下調(diào)肌肉內(nèi)或肝臟內(nèi)脂肪酸代謝而導(dǎo)致IR［11］。血清RBP4水平增高與IR有關(guān)，參與T2DM的發(fā)生和發(fā)展［12，13］。本研究結(jié)果表明，初診 T2DM 患者血清RBP4明顯升高。因此推測降低血清RBP4水平可改善IR和血糖穩(wěn)態(tài)。

表1 T2DM組不同體質(zhì)量者血清 RBP4、HOMA-IR、HBCI比較( ±s)

表1 T2DM組不同體質(zhì)量者血清 RBP4、HOMA-IR、HBCI比較( ±s)

注:與正常者比較，*P ＜0.05;與超重者比較，△P ＜0.05。

體質(zhì)量 n RPB4(mg/L)HOMA-IR HBCI正常34 11.50 ±3.71 3.84 ±1.19 34.56 ±11.24超重 35 14.61 ±3.55* 6.34 ±1.37* 54.40 ±24.36*肥胖 19 15.93 ±4.62* 6.92 ±0.89＊△ 87.38 ±27.22＊△

國外學(xué)者研究證實，與正常BMI人群相比，肥胖人群的血清RBP4水平均顯著升高［14］。王建友等［15］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的RBP4水平較正常對照組顯著升高，且與肥胖呈正相關(guān)。本研究中，T2DM組血清RBP4水平較正常組明顯升高，體質(zhì)量正常者、超重者、肥胖者血清RBP4水平呈升高趨勢，且超重、肥胖者高于體質(zhì)量正常者;體質(zhì)量正常者、超重者、肥胖者HOMA-IR、HBCI亦呈升高趨勢，肥胖者高于超重者，超重者明顯高于體質(zhì)量正常者，提示BMI越大，RBP4及HOMA-IR、HBCI越高，BMI與RBP4、IR呈正相關(guān)。吳海婭等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血清RBP4不僅與HOMA-IR呈正相關(guān)，且與代表中心性肥胖的指標(biāo)腰圍和腰臀比的相關(guān)性更為顯著，本研究結(jié)果與其一致。肥胖(尤其是內(nèi)臟性肥胖)是代謝綜合征的重要始動因素之一，以往認(rèn)為IR在其中起關(guān)鍵作用。但近年研究表明，腹內(nèi)過剩的脂肪組織釋放的一些產(chǎn)物(包括游離脂肪酸及部分脂肪細(xì)胞因子)在IR的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［17］。肥胖的T2DM患者血清RBP4水平較非肥胖者有升高趨勢，肥胖可能是導(dǎo)致RBP4水平升高的原因之一。Yang等［10］報道，肥胖的T2DM患者體內(nèi)RBP4分泌增加，且由RBP4介導(dǎo)肝臟及骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生IR，引發(fā)機(jī)體糖、脂及能量代謝障礙。我們以往的研究結(jié)果表明，RBP4與內(nèi)臟脂肪分布關(guān)系更密切，腹內(nèi)型肥胖者伴有更嚴(yán)重的 IR［18，19］。但仍然有一些研究得出了不同的結(jié)果，Yao-Borengasser等［20］對 RBP4與肥胖、IR和其他指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行了研究，認(rèn)為脂肪組織RBP4 mRNA表達(dá)和血清RBP4水平與IR程度和BMI之間不存在相關(guān)性。研究結(jié)果不同可能與下列因素有關(guān):①RBP4的檢測方法不同，檢測結(jié)果的精確程度存在差異。②IR指標(biāo)的選擇不同。③肥胖指標(biāo)的選擇不同。多數(shù)研究采用BMI作為判斷肥胖的指標(biāo)，部分研究采用了“全身脂肪電生物分析”判斷肥胖程度，且均未檢測內(nèi)臟脂肪含量，影響最終的研究結(jié)果。④種族的差異性。⑤在動物和人類RBP4調(diào)節(jié)機(jī)制不同，因此扮演不同的生理角色。

綜上所述，初診T2DM患者血清RBP4水平隨BMI增高呈升高趨勢，IR程度隨BMI增高而加重。目前關(guān)于RBP4與IR關(guān)系的研究存在不一致性，需要進(jìn)行更深入的研究。

［1］Popko K，Gorska E，Stelmaszczyk Emmel A，et al.Proinflammatory cytokines 11-6 and TNF-a and the development of inflammation in obese subjects［J］.EurJ Med Res，2010，15(2):120-122.

［2］Katja R.Adipokines and insulin resistance［J］.Mol Med，2008，14:741-751.

［3］Boden G.Obesity and insulin resistance［J］.J Clini Inves，2000，106(4):473-481.

［4］Galic S，Oakhill JS，Steinberg GR.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，316(2):129-139.

［5］Al-Daghri NM，Al-Attas OS，Alokail M，et al.Retinol binding protein-4 is associated with TNF-alpha and notinsulin resistance in subjects with type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease［J］.Dis Markers，2009，26(3):135-140.

［6］李曉苗，李源，謝永宏，等.二甲雙胍和羅格列酮對單純性肥胖癥患者胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的影響［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2008，29(1):77-79.

［7］Kershaw EE，F(xiàn)lier JS.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(6):2548-2556.

［8］Cabre A，Lazaro I，Girona J，et al.Fatty acid binding protein 4 is increased in metabolic syndrome and with thiazolidinedione treatment in diabetic patients［J］.Atherosclerosis，2007，195(1):150-158.

［9］張明軍.視黃醇結(jié)合蛋白4在胰島素抵抗形成中的作用及其與運(yùn)動關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.惠州學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版)，2012，32(3):83-90.

［10］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049):356-362.

［11］Mcgarry JD.Banting lecture 2001:dys regulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes［J］.Diabetes，2002，51(1):7-18.

［12］Cheng X Zhang H.Serum retinal-binding Protein 4 is positively related to insulin resistance inchinee subjects with type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2009，84(1):58-60.

［13］吉佩忠.羅格列酮對2型糖尿病患者血脂和脂肪細(xì)胞因子的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(17):51-52.

［14］張敏，陳樹，陳平，等.吡格列酮對Ⅱ型糖尿病并發(fā)冠心病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4的影響［J］.西部醫(yī)學(xué)，2014，26(3):320-322.

［15］王建友，陳華，朱敏敏.血清RBP4及超敏CRP在2型糖尿病合并冠心病中的作用研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2012，34(10):802-805.

［16］吳海婭，賈偉平，魏麗，等.肥胖及2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平的變化及其臨床意義［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(3):290-293.

［17］陳靜，田志強(qiáng)，羅志丹，等.腹部脂肪分步與代謝綜合征組分關(guān)系的研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2005，30(8):744.

［18］Graham TE，Yang Q，Bluher M，et al.Retinol binding protein 4 and insulin resistance in lean，obese，and diabetic subjects［J］.N Engl J Med，2006，354(24):2552-2563.

［19］陳名道.脂肪細(xì)胞產(chǎn)物與肥胖和代謝綜合征［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19(3):161-163.

［20］Yao-Brengasser A，Varma V，Bodles AM，et al.Retinol binding protein 4 expression in humans:relationship to insulin resistance，inflammation，and response to pioglitazone［J］.Clin Endocri Metab，2007，92(7):2590-2597.