耿旭紅，梁續(xù)飛，楊華，尹希，張利敏，郭麗娟

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050000)

調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)是當(dāng)前治療食管癌的一種較理想的放療技術(shù)［1］，可最大限度地保護(hù)正常組織;但是，由于肺是輻射中度敏感器官，放療可導(dǎo)致患者肺功能改變［2］。因此，我們觀察了38例食管癌患者在IMRT前后靜態(tài)肺功能的變化，探討IMRT對(duì)食管癌患者肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2011年2月～2012年3月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)的中、上段食管癌患者38例，男20例，女18例;年齡43～75歲，中位年齡64歲;病灶長4～10 cm，KPS≥70分;臨床分期Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期20例;臨床和(或)輔助檢查無心肺疾病，同期放化療18例、放療后化療20例。

1.2 方法

1.2.1 放療及療效評(píng)價(jià)方法 患者行頭、頸、肩或體部熱塑膜固定，靜脈增強(qiáng)掃描進(jìn)行CT模擬定位，勾畫腫瘤靶區(qū)和危及器官;外擴(kuò)計(jì)劃靶區(qū)(PTV)若包括脊髓組織，則進(jìn)行適當(dāng)修改。患者采用同期加量整合技術(shù)(SIB)，處方劑量總劑量60 Gy/30次，雙肺V10≤40%、V20≤30%、V30≤18%。在放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)行食管鋇餐造影，參照療效標(biāo)準(zhǔn)［3］評(píng)價(jià)近期療效;根據(jù)RTOG/EORTC放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］將急性放射性肺損傷分為0～Ⅳ級(jí)。

1.2.2 肺功能檢查方法 采用德國Jaeger公司的Master Screen PFT系列肺功能測(cè)定系統(tǒng)，檢測(cè)時(shí)對(duì)體溫、大氣壓、飽和水蒸氣狀態(tài)等校正，使用定標(biāo)器進(jìn)行高、中、低容量校正。通氣功能測(cè)定肺活量(VC)、1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值(FEV1%)、1秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣中段流速(MMEF)、最大通氣量(MVV);一口氣法測(cè)定一氧化碳彌散量(DLCO-SB)、每升肺泡容積的一氧化碳彌散量(DLCO-VA);脈沖震蕩法(IOS)檢測(cè)肺通氣阻抗，包括呼吸阻抗(Zrs)、響應(yīng)頻率(Fres)、中心阻力(Rc)、周邊阻力(Rp)、總氣道阻力(R5)、中心氣道阻力(R20)及彈性阻力(X5)。采用歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)的肺功能檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。所得結(jié)果以±s表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及不良反應(yīng) 本組完全緩解29例，部分緩解7例，無緩解2例，總緩解率達(dá)94.7%。急性放射性肺損傷0級(jí)28例、1級(jí)6例、2級(jí)3例、3級(jí)1例，2級(jí)以上肺急性放射性肺炎發(fā)生率10.5%。

2.2 食管癌患者IMRT前后肺功能指標(biāo)變化 見表1。

3 討論

放射性肺損傷是一種無菌性炎癥，一旦發(fā)生即不可逆轉(zhuǎn)［5］，發(fā)生機(jī)制尚無定論。先前認(rèn)為，電離輻射可引起肺內(nèi)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞［6］及肺間質(zhì)毛細(xì)血管損傷［7］，二者共同作用導(dǎo)致放射性肺損傷發(fā)生，但難以解釋損傷過程中一系列的動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)，放射性肺損多種細(xì)胞參與、多種細(xì)胞因子調(diào)控的復(fù)雜過程［8］。目前，公認(rèn)的細(xì)胞因子學(xué)說提出，細(xì)胞因子媒介的多細(xì)胞因子間的相互作用貫穿放射性肺損傷全過程［9，10］。Calveley 等［11］研究表明，當(dāng)部分肺組織被照射后，炎癥反應(yīng)早期在全肺被激活，并以循環(huán)的方式發(fā)展到后期功能癥狀發(fā)生，在照射野和非照射野出現(xiàn)DNA損傷，通過放射啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，觸發(fā)了肺的纖維化扳機(jī)，啟動(dòng)了成纖維細(xì)胞(FB)的增殖分裂，導(dǎo)致膠原蛋白的大量合成，最終形成肺間質(zhì)的膠原沉積。葉江楓等［12］發(fā)現(xiàn)，在電離輻射后早期，放射性肺炎炎癥出現(xiàn)，肺間質(zhì)膠原纖維在局部開始明顯增生;Masson染色顯示，首先在血管、支氣管周圍膠原纖維增生，逐漸肺間質(zhì)膠原纖維增生明顯。魏正茂等［13］、劉來昱等［14］研究發(fā)現(xiàn)，放射性肺損傷是多種靶細(xì)胞在接受照射后發(fā)生的綜合反應(yīng)，涉及肺FB、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，以滲出性炎癥起病，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞脫落、炎細(xì)胞浸潤，表面活性物質(zhì)丟失，最終肺成纖維增生，膠原蛋白大量沉積，導(dǎo)致了肺泡塌陷及肺間質(zhì)纖維化。

表1 食管癌患者IMRT前后肺功能指標(biāo)變化(±s)

表1 食管癌患者IMRT前后肺功能指標(biāo)變化(±s)

注:與IMRT前比較，*P＜0.05;與 IMRT后1個(gè)月比較，#P＜0.05。DLCO-SB單位為mmol/(min·kPa)，DLCO-VA單位為 mmol/(min·kPa·L)。

肺功能指標(biāo) IMRT前 個(gè)月VC(L)IMRT后1個(gè)月IMRT后3-0.141 ±0.111-0.135 ±0.09 -0.089 ±0.071 86.2 ±18.3 86.7 ±18.1 93.7 ±16.2 FEV1(L) 2.16 ±0.66 2.18 ±0.66 2.44 ±0.51 FEV1% 82.3 ±21.3 83.5 ±20.8 92.5 ±19.2 FEV1/FVC 78.3 ±9.8 78.5 ±8.9 80.5 ±5.0 MMEF(L/s) 58.5 ±27.2 57.5 ±26.6 64.5 ±31.1 MVV(L/min) 64.9 ±19.9 65.6 ±20.1 73.3 ±15.2 DLCO-SB 80.0 ±18.4 76.0 ±14.4 69.8 ±20.9*DLCO-VA 95.5 ±17.7 90.3 ±16.2* 82.0 ±16.8*#Zrs［kPa/(L/s)］ 0.368 ±0.173 0.375 ±0.211 0.32 ±0.12 Rc［kPa/(L/s)］ 0.173 ±0.098 0.167 ±0.106 0.15 ±0.10 Rp［kPa/(L/s)］ 0.236 ±0.195 0.242 ±0.199 0.18 ±0.08 Fres 16.4 ±5.21 16.4 ±5.3 13.8 ±4.15 R5［kPa/(L·s)］ 100.4 ±37.4 100.1 ±47.0 92.3 ±32.6 R20［kPa/(L·s)］ 88.3 ±29.8 87.4 ±34.2 89.4 ±36.6 X5［kPa/(L·s)］

本研究患者治療緩解率高，肺通氣功能不受顯著影響，但是肺彌散功能在放療后呈逐漸下降趨勢(shì)，放療后3個(gè)月為最低，DLCO-VA比DLCO-SB下降更明顯。DLCO-VA反映靜息狀態(tài)下每分鐘吸入氣中能達(dá)到肺泡進(jìn)行氣體交換的有效通氣量，其減低而VC無明顯減低反映出食管癌患者在接受IMRT后肺實(shí)質(zhì)無明顯改變，而是肺間質(zhì)改變導(dǎo)致的彌散功能降低;肺泡—毛細(xì)血管膜因放射性刺激發(fā)生炎癥而產(chǎn)生變形，失去正常的結(jié)構(gòu)、功能，導(dǎo)致呼吸膜增厚、彌散距離增大，降低了氣體擴(kuò)散速率;同時(shí)，由于肺泡、毛細(xì)血管及血管周圍炎癥，使得有效毛細(xì)血管床減少，導(dǎo)致通氣血流比例上調(diào)，從而使得彌散功能發(fā)生障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，放療后反映肺通氣功能指標(biāo)值明顯升高，可能與腫瘤壓迫細(xì)支氣管導(dǎo)致不同程度的肺不張，而放療后腫瘤縮小，肺功能又有部分改善，同時(shí)肺通氣阻力隨著支氣管壓迫的解除也隨著減輕有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，放療患者的肺通氣阻力的顯著降低也符合這一假設(shè)，也提示對(duì)基礎(chǔ)肺功能異常需適當(dāng)減少放療劑量。因此，在患者放療期間應(yīng)密切注意患者肺功能的動(dòng)態(tài)變化，早期發(fā)現(xiàn)異常并及時(shí)對(duì)癥治療，進(jìn)一步減輕患者痛苦，提高患者生存質(zhì)量。

［1］王軍，韓春，李曉寧，等.食管癌調(diào)強(qiáng)放射治療初期療效分析［J］.癌癥，2009，28(11):1138-1142.

［2］林德榮，葉尚月，朱勝裕.調(diào)強(qiáng)放療同步化療中晚期食管癌的療效觀察［J］.中國癌癥雜志，2014，24(2):157-160.

［3］蔣朝陽，李小凱，張伶，等.適形結(jié)合調(diào)強(qiáng)放療在胸中段食管癌中對(duì)正常組織受量的影響［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(5):1171-1174.

［4］Cox JD，Stetz J，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)and the European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31(5):1341-1346.

［5］丁文，郭炎.放射性肺損傷［J］.醫(yī)學(xué)影像雜志，2005，15(9):813-816.

［6］Yi ES，Williams ST，Lee H，et al.Keratinocyte growth factor ameliorates radiation and leomycin-induced lung injury and mortality［J］.Am J Pathol，1996，149(6):1963-1970.

［7］Abratt RP，Morgan GW.Lung toxicity following ches t irradiation in patients with lung cancer［J］.Lung Cancer，2002，35(2):103-109.

［8］高彩霞，喬田奎，張彬，等.中下段食管癌三維適形放療并發(fā)放射性肺損傷的相關(guān)因素分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2014，21(4):433-437.

［9］崔曉利，劉海玲，董秀月，等.轉(zhuǎn)化生長因子B1表達(dá)在小鼠放射性肺纖維化形成過程中的作用［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，1999，8(1):47-49.

［10］曹京旭，張旭志.細(xì)胞因子與放射性肺損傷［J］.國外醫(yī)學(xué):放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2001，25(4):181-185.

［11］Calveley VL，Khan MA，Yeung IW，et al.Partial volume rat lung irradiation:temporal fluctuations of in-field and out-of-field DNA damage and inflammatory cytokines following irradiation［J］.Int J Radiat Biol，2005，81(12):887-899.

［12］葉江楓，蒙育林，杜志強(qiáng).肺間質(zhì)膠原纖維化與放射性肺損傷［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11(6):1063-1066.

［13］魏正茂，竇永起.放射性肺損傷靶細(xì)胞間的相互作用［J］.臨床內(nèi)科學(xué)雜志，2006，11(23):791-792.

［14］劉來昱，丁軼，李啟生，等.放射性肺損傷肺成纖維細(xì)胞的活化機(jī)制研究［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(5):1082-1084.