于寧，牛佳鵬

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266100)

艾塞那肽是人工合成的由39個(gè)氨基酸組成的多肽，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑［1］，可有效控制2型糖尿病(T2DM)患者血糖［2～4］。尿酸(UA)是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物，臨床上高尿酸血癥(HUA)和糖代謝紊亂常并發(fā)［5～7］。艾塞那肽是否對(duì)T2DM患者血清UA水平有影響，尚未見(jiàn)報(bào)道。2013年1月～2014年1月，我們觀察了接受艾塞那肽治療的T2DM患者血清UA水平變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):應(yīng)用口服降糖藥物和(或)胰島素治療3個(gè)月以上血糖控制不佳的T2DM患者，均無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥和嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性疾病，急、慢性心、肝、腎疾病，痛風(fēng)病史者;使用影響UA水平的藥物;妊娠期或哺乳期婦女，或在半年內(nèi)計(jì)劃妊娠者。選擇青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科符合上述標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者90例，男44例、女46例，年齡(54.92±11.59)歲。

1.2 治療及觀察方法 入選者均在原治療基礎(chǔ)上皮下注射艾塞那肽10 μg、2次/d(早晚餐前1 h)，連用12周。治療前后禁食8 h，于次日晨空腹采血，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定 FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA。采血前3 d清淡飲食，避免進(jìn)食海鮮。記錄治療前后體質(zhì)量、BMI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

用藥期間因消化道不良反應(yīng)不能耐受脫落3例，未能完成4周治療4例。治療前血清UA水平為(358.08 ±108.60)μmol/L，治療后為(336.16 ±84.67)μmol/L，P ＜0.05。與治療前比較，T2DM 患者治療后體質(zhì)量、BMI、FBG、TG均降低(P均 ＜0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 T2DM患者治療前后體質(zhì)量、BMI及血糖、血脂比較(±s)

表1 T2DM患者治療前后體質(zhì)量、BMI及血糖、血脂比較(±s)

注:與治療前比較，△P ＜0.05。

觀察時(shí)間 n 體質(zhì)量(kg)BMI(kg/m2)FBG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治療前 90 88.45 ±14.93 31.35 ±4.50 9.75 ±3.47 3.24 ±2.71 5.10 ±1.33 1.14 ±0.23 2.79 ±0.95治療后 83 86.40±14.20△ 30.63 ±4.31△ 8.60±2.92△ 2.47 ±1.62△4.83 ±1.29 1.16 ±0.26 2.58 ±0.91

3 討論

內(nèi)源性GLP-1主要由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成、分泌，通過(guò)特異受體作用于體內(nèi)胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、肝臟、脂肪、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等部位?？崭箷r(shí)體內(nèi)GLP-1水平較低，但進(jìn)餐后其水平迅速上升。GLP-1半衰期較短(2～7 min)，主要被二肽酰肽酶4(DPP4)降解。艾塞那肽能模擬內(nèi)源性GLP-1的作用，并抵抗DPP4的降解。大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者，加用艾塞那肽可有效控制血糖，減輕體質(zhì)量［8］。艾塞那肽的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴(lài)模式，在高血糖環(huán)境下促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖素發(fā)揮作用;在低血糖時(shí)并不起效，從而減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Ratner等［9］研究顯示，艾塞那肽并不增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生幾率。Arnes等［10］研究證實(shí)，艾塞那肽增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。Lee等［11］研究發(fā)現(xiàn)，重組GLP-1可增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少肝糖原合成，改善胰島素敏感性。Raab等［12］提出，艾塞那肽可以預(yù)防初生期宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠肝臟胰島素抵抗的發(fā)生。Moretto等［13］發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可有效改善降糖藥物、飲食、運(yùn)動(dòng)控制不佳的T2DM患者的胰島素抵抗，降低其血糖水平。

大量研究顯示，HUA與代謝綜合征、T2DM、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為，胰島素抵抗不僅是T2DM的發(fā)病基礎(chǔ)，是多種代謝相關(guān)疾病的共同病理生理基礎(chǔ)。高胰島素血癥可刺激腎小管Na+-H+交換，在增加H+分泌的同時(shí)使UA的重吸收增加，從而出現(xiàn)HUA。李東曉等［14］研究表明，HUA加重了T2DM患者的代謝紊亂，同時(shí)T2DM也使HUA患者的代謝紊亂加重，兩者共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓病發(fā)生。李銘等［15］研究證實(shí)，血清UA水平可隨血糖、血脂和血壓的好轉(zhuǎn)而減低。本研究中觀察到，艾塞那肽治療12周后，T2DM患者體質(zhì)量、FBG、TG水平較治療前均明顯改善，血清UA水平顯著下降;再次證實(shí)，對(duì)于口服降糖藥物和(或)胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者可給予艾塞那肽治療，尤其是合并HUA或痛風(fēng)的T2DM患者。

［1］Edwards KL，Stapleton M，Weis J，et al.An update in incretinbased therapy:a focus on glucagon-like peptide-1 receptor agonists［J］.Diabetes Technol Ther，2012，14(10):951-967.

［2］Yuan GH，Song WL，Huang YY，et al.Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy in obese patients with newly diagnosed type 2 diabetes:a randomized，26 weeks metformin-controlled，parallel-group study［J］.Chin Med J(Engl)，2012，125(15):2677-2681.

［3］Derosa G，F(xiàn)ranzetti IG，Querci F，et al.Exenatide plus metformin compared with metformin alone on β-cell function in patients with Type 2 diabetes［J］.Diabet Med，2012，29(12):1515-1523.

［4］Gao Y，Yoon KH，Chuang LM，et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea［J］.DiabetesRes Clin Pract，2009，83(1):69-76.

［5］劉柳，苗志敏，程曉宇，等.高尿酸血癥與2型糖尿病［J］.國(guó)際內(nèi)分泌與代謝雜志，2013，33(3):126-128.

［6］Li C，Hsieh MC，Chang SJ，et al.Metabolic syndrome，diabetes，and hyperuricemia［J］.Curr Opin Rheumatol，2013，25(2):210-216.

［7］Bonakdaran S，Kharaqani B.Association of serum uric acid and metabolic syndrome in type 2 diabetes［J］.Curr Diabetes Rev，2014，10(2):113-117.

［8］Malloy J，Capparelli E，Gottschalk M，et al.Pharmacology and tolerability of a single dose of exenatide in adolescent patients with type 2 diabetes mellitus being treated with metformin:a randomized，placebo-controlled，single-blind，dose-escalation，crossover study［J］.Clin Ther，2009，31(4):806-815.

［9］Ratner R，Han J，Nicewarner D，et al.Cardiovascular safety of exenatide BID:an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetetol，2011，10(1):22.

［10］Arnes L，Gonza1ez N，Tornero-Esteban P，et al.Characteristics of GLP-1 and exendins action upon glucose transport and metabolism in type 2 diabetic rat skeletal muscle［J］.Int J Mol Med，2008，22(1):127-132.

［11］Lee YS，Shin S，Shigihara T，et al.Glucagon-like peptide-1 gene therapy in obese diabetic mice results in long-term cure of diabetes by improving insulin sensitivity and reducing hepatic gluconeogenesis［J］.Diabetes，2007，56(6):1671-1679.

［12］ Raab EL，Vuguin PM，Stoffers DA，et al.Neonatal exendin-4 treatment reduces oxidative stress and prevents hepatic insulin resistance in intrauterine growth-retarded rats［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2009，297(6):R1785-R1794.

［13］Moretto TJ，Milton DR，Ridge TD，et al.Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes:a randomized，double-blind，placeho-controlled，parallel-group study［J］.Clin Ther，2008，30(8):1448-1460.

［14］李東曉，郭立新，金世鑫，等.高尿酸血癥和2型糖尿病在代謝綜合征中的作用［J］.中華糖尿病雜志，2004，12(3):202-204.

［15］李銘，張麗娜，潘琦，等.2型糖尿病患者血糖、血脂和血壓治療達(dá)標(biāo)后血尿酸下降［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25(2):168-169.