鄭會(huì)城，高偉，楊秋荻，劉焱，馬保玖，李同凱

(志謝：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)科李軍杰教授、衛(wèi)華教授給予本文幫助與指導(dǎo)，謹(jǐn)此謝意)。

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多巴反應(yīng)性肌張力障礙18例臨床分析

鄭會(huì)城，高偉，楊秋荻，劉焱，馬保玖，李同凱

目的 分析多巴反應(yīng)性肌張力障礙(DRD)的臨床特點(diǎn)。方法 回顧性分析18例DRD患者的臨床資料。結(jié)果 18例RDR患者中，男5例，女13例，病程2～21年，中位數(shù)8.6年；均為慢性起病，首發(fā)癥狀多從下肢肌張力障礙開始，癥狀有明顯的晝間波動(dòng)，有晨輕暮重現(xiàn)象，可伴震顫及假性錐體束征。CT、MR檢查均無異常。6例曾被誤診腦癱；4例誤診為遺傳性痙攣性截癱，1例誤診為原發(fā)性扭轉(zhuǎn)，1例誤診為痙攣性斜頸，3例誤診為少年型帕金森病。小劑量多巴制劑有顯著而持久的療效，隨訪0.5～5年病情穩(wěn)定。結(jié)論 DRD患者具有臨床表現(xiàn)多樣性及晝間波動(dòng)的特點(diǎn)，對(duì)兒童及青壯年患者可首選小劑量左旋多巴試驗(yàn)性治療，早期診治，預(yù)后良好。

多巴反應(yīng)性肌張力障礙；左旋多巴

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.027

多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia，DRD)是一種具有明顯日間波動(dòng)癥狀、小劑量多巴制劑治療效果顯著的與遺傳相關(guān)的慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙[1]。由于該病發(fā)病率低，臨床上對(duì)DRD缺乏認(rèn)識(shí)，誤診率較高，致使不少患者被誤診而輟學(xué)、肢體殘疾，甚至臥床，生活不能自理。因此，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，早期診斷及治療有著十分重要的意義。現(xiàn)將18例DRD患者的臨床資料分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集安新縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1995年1月—2014年1月收治的DRD患者18例，其中男5例，女13例，男女比例為1∶2.6；年齡3～48歲，中位數(shù)21.6歲；發(fā)病年齡2～30歲，中位數(shù)11.8歲；其中18歲以下發(fā)病14例(77.8%)，中位發(fā)病年齡10.2歲，18歲以上發(fā)病4例(22.2%),中位發(fā)病年齡23.6歲。病程2～21年，中位數(shù)8.6年。有陽(yáng)性家族史者8例，來自4個(gè)不同家系，其余10例為散發(fā)患者。所有患者均無明顯誘因。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均由2名神經(jīng)科專科醫(yī)師詳細(xì)詢問病史、體格檢查，并行相關(guān)的輔助檢查。嚴(yán)格按照Segawa[2]和Nygaard等[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷并除外其他原因引起的錐體外系疾病。

1.3 臨床表現(xiàn)

1.3.1 臨床癥狀： 全部病例均慢性起病，18例患者中以肌張力障礙為主要癥狀者16例(88.9%)，其中14例首發(fā)癥狀以下肢肌張力障礙起病，常主訴下肢不適或發(fā)僵，步態(tài)異常，髖關(guān)節(jié)屈曲，足不自主扭轉(zhuǎn)，馬蹄內(nèi)翻足，足尖著地行走，軀干前屈，行走不穩(wěn)，易摔跤。2例患者首發(fā)癥狀以上肢起病，1例表現(xiàn)為雙手不自主屈曲握拳，另1例以書寫痙攣起病。14例下肢起病的患者中有10例經(jīng)5～15年癥狀逐漸累及上肢，其中3例肌張力障礙經(jīng)10年左右影響到頭頸部肌肉，出現(xiàn)痙攣性斜頸，表現(xiàn)為頭部不自主后仰或扭轉(zhuǎn)，2例累及身體中軸及脊旁肌，出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)痙攣，表現(xiàn)為軀體不自主向一側(cè)扭轉(zhuǎn)。以帕金森病樣癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者2例，表現(xiàn)為上肢震顫，1例以靜止性震顫為主，靜坐時(shí)震顫明顯，震顫較粗大，1例持物或精細(xì)動(dòng)作時(shí)震顫更明顯。伴走路前沖、上肢聯(lián)帶動(dòng)作減少，肌強(qiáng)直，表情呆板，運(yùn)動(dòng)遲緩，姿勢(shì)不穩(wěn)等。18例患者中15例在病程后期出現(xiàn)癥狀，足部畸形9例(50.0%),其中馬蹄內(nèi)翻足7例(38.9%)，外翻足1例(5.6%)，弓形足1例(5.6%)；肌肉輕度萎縮3例(16.7%)，其中上肢肌肉萎縮、手指關(guān)節(jié)變形1例(5.6%)，下肢肌肉萎縮2例(11.1%)；脊柱側(cè)彎2例(11.1%)；出現(xiàn)言語(yǔ)不清、吞咽困難者1例(5.6%)。18例患者中15例(83.3%)癥狀有晝間波動(dòng)性，存在晨輕暮重現(xiàn)象，其中18歲以下起病者均有晝間波動(dòng)性，18歲以上起病者4例中2例有晝間波動(dòng)性。所有患者緊張、活動(dòng)時(shí)癥狀加重，休息、睡眠后癥狀減輕或消失。全部病例均無語(yǔ)言、智能、深淺感覺或自主神經(jīng)功能障礙。

1.3.2 神經(jīng)系統(tǒng)查體: 患者有姿勢(shì)性震顫10例(55.6%)，有靜止性震顫2例(11.1%)。受累肢體有齒輪樣或鉛管樣肌張力增高16例(88.9%)，頸部肌張力增高3例(16.7%)，表情淡漠2例(11.1%)。有擠眉弄眼、聳肩等不自主運(yùn)動(dòng)1例(5.6%)。受累肢體腱反射活躍或亢進(jìn)12例(66.7%)，踝陣攣陽(yáng)性10例(55.6%)。病理征陽(yáng)性8例(44.4%),其中有雙足大拇趾自發(fā)性背屈現(xiàn)象3例(16.7%)，下肢誘發(fā)病理征時(shí)均無同側(cè)小腿的協(xié)同屈曲。

1.4 輔助檢查 全部患者頭顱CT或MR無異常。16例血清銅、血清銅藍(lán)蛋白檢查無異常。10例甲狀腺功能檢查正常，18例患者眼科會(huì)診查角膜K-F環(huán)均陰性。2例血涂片找棘紅細(xì)胞(-)。

1.5 誤診疾病 本組DRD患者中6例曾被誤診為腦癱給予長(zhǎng)期理療和按摩，其中1例行選擇性脊神經(jīng)后根切除術(shù)，2例行矯形手術(shù)，無明顯效果。4例誤診為遺傳性痙攣性截癱，給予巴氯芬、替扎尼定治療無效。1例誤診為原發(fā)性扭轉(zhuǎn)痙攣，予以泰必利口服后病情加重。1例誤診為痙攣性斜頸，予以A型肉毒桿菌毒素局部注射后效果不明顯。3例誤診為少年型帕金森病，給予安坦、金剛烷胺治療無效。1例誤診為原發(fā)性震顫，給予心得安、氯硝西泮治療無明顯效果。2例發(fā)病數(shù)年未能明確診斷。

1.6 治療與轉(zhuǎn)歸 本組患者16例服用美多芭62.5～250 mg/d，2 d～1周后癥狀迅速改善而明顯，其中2例患者同時(shí)服用安坦2 mg，2次/d，姿勢(shì)性震顫有進(jìn)一步改善；2例患者給予口服息寧(左旋多巴+卡比多巴)125 mg，2次/d。住院治療2周后12例患者癥狀、體征完全消失，6例癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，其中3例服藥次日癥狀即明顯減輕。1例服用美多芭6個(gè)月后自行停藥，停藥約1周后癥狀重現(xiàn)，再服美多芭仍有療效。隨診0.5～5年，病情穩(wěn)定。

2 討 論

DRD是一種好發(fā)于兒童或青少年，以進(jìn)行性肌張力障礙或步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病。1976年由日本學(xué)者Segawa首先報(bào)道，亦稱Segawa病[4]。1988年美國(guó)學(xué)者Nygaard系統(tǒng)總結(jié)了一組患者的發(fā)病特點(diǎn)并正式命名該病為DRD[3，5]。按遺傳方式不同，DRD分為常染色體顯性遺傳(AD-DRD)和常染色體隱性遺傳(AR-DRD)2種[6]。AD-DRD為三磷酸鳥苷環(huán)水解酶1(GCH-1)的基因突變所致，基因定位于14q22.1-q22.2。GCH-1是四氫生物蝶呤(BH4)合成的限速酶，而BH4又是酪氨酸羥化酶(TH)的主要輔助因子，故GCH-1基因突變后引起GCH-1合成下降，繼而TH活性下降，引起多巴胺合成障礙，導(dǎo)致肌張力障礙及帕金森癥候群[7]。GCH-1基因有較高的自發(fā)突變率，因此可以見到不少散發(fā)病例[8]。但國(guó)內(nèi)陳延國(guó)等[9]對(duì)徐州地區(qū)21例散發(fā)型DRD患者的GCH-1基因進(jìn)行檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)基因突變，認(rèn)為DRD患者可能存在其他致病基因。AR-DRD由編碼TH基因的外顯子突變引起，基因定位于11p15.5。AR-DRD臨床病情較重，有高苯丙氨酸血癥，常出現(xiàn)咽喉肌功能障礙，危及生命[6]。病理研究證實(shí)DRD患者腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體多巴胺投射通路結(jié)構(gòu)損害較小，黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量和細(xì)胞群構(gòu)成正常，沒有路易體形成，也沒有紋狀體變性，與帕金森病有本質(zhì)區(qū)別[10]。

DRD的臨床特點(diǎn)：(1)多兒童期起病，少數(shù)患者成人起病，近年來亦有老年起病的報(bào)道，國(guó)內(nèi)李軍等[11]報(bào)道有61歲起病者。發(fā)病率女>男，男女比例1∶2～4。本組病例18歲以前起病14例(77.8%)，男女之比為1∶2.6，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。(2)緩慢起病，不經(jīng)治療癥狀逐漸加重，5～6年可達(dá)到高峰。本組病例14例下肢起病的患者中有10例經(jīng)10年左右癥狀逐漸波及上肢，其中3例累及頭頸部，2例累及身體中軸，其癥狀達(dá)高峰時(shí)間略長(zhǎng)。(3)DRD的首發(fā)癥狀與發(fā)病年齡相關(guān)，兒童期發(fā)病的患者首發(fā)癥狀多為始自足部的肌張力障礙，癥狀逐漸累及其他肢體，成人期發(fā)病的患者常以帕金森樣表現(xiàn)起病[12]。本組患者首發(fā)癥狀特點(diǎn)與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，18例患者僅2例以上肢肌張力障礙為首發(fā)癥狀，然后癥狀逐漸波及下肢。(4)部分患者有擠眉弄眼、噘嘴、伸舌、聳肩等不自主運(yùn)動(dòng)。(5)癥狀有明顯的晝間波動(dòng)性：晨起癥狀輕微，下午或勞累后癥狀加重，即所謂“晨輕暮重”現(xiàn)象。隨著年齡的增大和病情的進(jìn)展，這種波動(dòng)現(xiàn)象變得漸不明顯。進(jìn)一步研究表明，在正常生理情況下，黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)元TH的活性隨年齡增加而逐漸降低，至30～40歲趨于穩(wěn)定，而其活性本身還具有晝夜節(jié)律性的波動(dòng)，即在白天活動(dòng)時(shí)增加，夜間靜息時(shí)降低，并導(dǎo)致多巴胺合成也出現(xiàn)相應(yīng)的節(jié)律性改變，TH這種活性特點(diǎn)可能與DRD的發(fā)病年齡、自然病程及波動(dòng)性癥狀密切相關(guān)[13]。(6)常見體征四肢肌張力增高，腱反射活躍或亢進(jìn)，踝陣攣陽(yáng)性，甚至紋狀體趾(striatal toe)，即所謂的“假性病理征”，上述體征往往被判定為錐體束損害而誤診為其他疾病。紋狀體趾通常僅表現(xiàn)為大拇趾背屈，而不伴有其余足趾的扇形展開和同側(cè)下肢關(guān)節(jié)的協(xié)同屈曲，并且經(jīng)補(bǔ)充多巴胺治療后此體征可消失，這些特點(diǎn)可與典型的病理征相鑒別。(7)常有陽(yáng)性家族史，一般智能、認(rèn)知功能正常，無小腦、感覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。(8)小劑量多巴制劑有顯著而持久的療效，少有藥效減退、異動(dòng)癥、開關(guān)現(xiàn)象等并發(fā)癥。

DRD的診斷及鑒別診斷：根據(jù)上述DRD的臨床特點(diǎn)，結(jié)合詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，除外其他錐體外系疾病，作出正確的臨床診斷一般不難。國(guó)內(nèi)王琳等[14]提出對(duì)所有早發(fā)、診斷不明的肌張力障礙患者，建議應(yīng)用小劑量左旋多巴試驗(yàn)性治療4～12周，若癥狀明顯改善，即可初步明確DRD的診斷。本病應(yīng)注意與下列疾病鑒別。(1)肝豆?fàn)詈俗冃裕撼Ｓ懈闻K癥狀、智能下降及精神癥狀，血清銅藍(lán)蛋白降低，角膜K-F環(huán)陽(yáng)性為其主要鑒別點(diǎn)。(2)腦性癱瘓：患兒多有早產(chǎn)、難產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、窒息、缺氧、低出生體質(zhì)量、核黃疸等圍產(chǎn)期異常情況，常伴有智力低下、驚厥、言語(yǔ)障礙、行為異常、感知障礙等，癥狀無波動(dòng)性可鑒別。(3)遺傳性痙攣性截癱：多有家族史，雙下肢常對(duì)稱發(fā)病，以錐體束損害為主要特點(diǎn)，癥狀呈持續(xù)性，無日間波動(dòng)現(xiàn)象，核磁共振可提示脊髓萎縮，左旋多巴治療癥狀無改善。(4)少年型帕金森病：二者臨床表現(xiàn)與治療相似，可通過隨診觀察藥物治療反應(yīng)以除外，少年型帕金森病在多巴制劑治療過程中對(duì)藥物需求不斷增加，且容易出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥，此為臨床鑒別的要點(diǎn)，如有條件行基因分析及核素檢查可早期確診。(5)原發(fā)性震顫：有陽(yáng)性家族史，可長(zhǎng)期緩解不進(jìn)展，姿勢(shì)性震顫和動(dòng)作性震顫為主要表現(xiàn)，部分患者飲酒后震顫減輕，服用普萘洛爾、阿羅洛爾或氯硝西泮有效可供鑒別。

DRD若早期治療則預(yù)后良好，小劑量多巴制劑療效顯著。目前推薦使用左旋多巴的起始劑量為1 mg·kg-1·d-1,逐漸加量直到癥狀完全緩解或達(dá)到出現(xiàn)最小不良反應(yīng)的劑量。大多數(shù)的患者50～200 mg/d足以改善所有癥狀，罕有需要600 mg/d以上者[15]。國(guó)內(nèi)張揚(yáng)威等[16]報(bào)道美多芭治療多巴反應(yīng)性肌張力障礙的臨床總有效率達(dá)94.7%。多巴胺受體激動(dòng)劑和抗膽堿藥物對(duì)本病亦有效。國(guó)內(nèi)朱青等[17]認(rèn)為25歲以下患者不宜使用含芐絲肼的制劑(可影響骨骼發(fā)育),此時(shí)可選用息寧(左旋多巴+卡比多巴)治療。需要注意的是，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，15%～20%的DRD患者在使用左旋多巴時(shí)會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥，這可能與多巴胺隨年齡增長(zhǎng)的代謝降低有關(guān)，適當(dāng)減少左旋多巴用量可改善癥狀[18，19]。國(guó)內(nèi)薛原等[20]亦報(bào)道1例DRD患者長(zhǎng)期大劑量不規(guī)律使用美多芭出現(xiàn)雙上肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，給予減少用量舞蹈癥狀消失，提示DRD患者若多巴制劑藥物治療劑量過大或療程過長(zhǎng)亦可誘發(fā)異動(dòng)癥，在長(zhǎng)期治療過程中可根據(jù)患者藥物反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。

總之，雖然DRD臨床少見，但只要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早期確診并及時(shí)給予特異性治療，則可減少患者的痛苦，避免肢體殘疾，改善預(yù)后。

(志謝：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)科李軍杰教授、衛(wèi)華教授給予本文幫助與指導(dǎo)，謹(jǐn)此謝意)。

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071600 河北省安新縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(鄭會(huì)城、高偉、楊秋荻、劉焱、馬保玖)； 071000 保定，河北大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(李同凱)

2014-10-16)