月經(jīng)性癲癇的影響因素及治療

楊美麗 綜述，許 虹 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650032）

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科的常見病，由于女性存在特殊的生理周期變化，約31%~60%的女性癲癇患者發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān)，通常把女性癲癇患者中，癲癇發(fā)作頻率在月經(jīng)周期的某個(gè)時(shí)期顯著增加，稱為月經(jīng)性癲癇（catamenial epilepsy）。并且根據(jù)癲癇發(fā)作所集中的時(shí)期不同，將月經(jīng)性癲癇分為月經(jīng)型、排卵型和黃體功能不全型[1]。本文就月經(jīng)性癲癇的概況、影響因素及治療做一綜述。

一、月經(jīng)性癲癇的概況

1885 年，Gowers 在檢查82 例不同類型癲癇女病人時(shí)發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)期癲癇發(fā)作頻率增加者占56%，非月經(jīng)期和月經(jīng)期發(fā)作頻率一致者占36%，月經(jīng)期無發(fā)作者占8%，提示部分女性癲癇患者其癲癇發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān)，并據(jù)此首先提出了月經(jīng)性癲癇（catamenial epilepsy）這一概念[2]。但國(guó)際上對(duì)月經(jīng)性癲癇尚無統(tǒng)一準(zhǔn)確的定義，目前用的較多的是1993 年Duncan 提出的將至少75%的癲癇發(fā)作頻率出現(xiàn)在月經(jīng)來潮前4d 至月經(jīng)來潮后6d 定義為月經(jīng)性癲癇[3]。1997 年Herzog 等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在正常排卵周期的圍月經(jīng)期或圍排卵期及在異常排卵周期的黃體功能不足期，癲癇發(fā)作頻率比基礎(chǔ)頻率增加2 倍以上，提示月經(jīng)性癲癇可能。并據(jù)此將月經(jīng)性癲癇分為3 型，即月經(jīng)期月經(jīng)性癲癇：在月經(jīng)來潮前后（-3d~+3d），孕激素及其代謝產(chǎn)物水平急劇下降，癲癇發(fā)作惡化，是最常見的類型；排卵型月經(jīng)性癲癇：排卵前雌激素水平達(dá)高峰，癲癇在排卵前（+10d~+15d）加重，但月經(jīng)周期正常；黃體功能不全型月經(jīng)性癲癇：黃體功能不全，無反射性排卵，孕激素水平較低，在整個(gè)月經(jīng)周期的后半期（+10d 至下個(gè)周期+3d）癲癇發(fā)作頻率顯著增加。

二、月經(jīng)性癲癇的影響因素

女性月經(jīng)性癲癇的主要影響因素有：周期性變化的雌、孕激素水平，雌/孕激素比值（E/P比值），神經(jīng)中樞的雌孕激素受體水平及抗癲癇藥物的代謝水平。

1．雌激素對(duì)月經(jīng)性癲癇的影響：絕大多數(shù)研究認(rèn)為雌激素有致癇作用，雌激素主要通過以下幾個(gè)方面影響月經(jīng)性癲癇的發(fā)作：（1）γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）二者的平衡失調(diào)與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)，雌激素可能是通過調(diào)節(jié)谷氨酸脫羧酶（GAD）的基因表達(dá)，降低GAD 的活性，減少了抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的合成[4]；或者是通過延長(zhǎng)抑制性突觸后電位而減弱GABA的抑制作用，從而增加神經(jīng)元異常放電。（2）N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）,雌激素可上調(diào)腦組織內(nèi)NMDAR1 亞單位的mRNA 水平，使NMDA 受體在錐體細(xì)胞中的表達(dá)增加，活性增強(qiáng),通過NMDA 受體可誘導(dǎo)興奮性突觸的發(fā)生，從而增加癲癇發(fā)作的易感性[5]。（3）雌激素可增加背側(cè)海馬突觸體素P38 的表達(dá)及增強(qiáng)微管相關(guān)蛋白2（MAP2）免疫活性的表達(dá)，從而使海馬內(nèi)興奮性遞質(zhì)釋放增加，海馬內(nèi)神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，促進(jìn)癲癇的發(fā)作[6-7]。

2．孕激素對(duì)月經(jīng)性癲癇的影響：孕激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生與雌激素相對(duì)抗的作用，即抗癲癇作用。Herzog[8]在其一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抑制孕酮代謝可使癲癇發(fā)作加重。而另一項(xiàng)癲癇動(dòng)物模型中，戊四氮誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的作用90%可被四氫孕酮（allopregnanolone，AP）消除[9]。由此推測(cè)，孕激素發(fā)揮抗癲癇作用的主要物質(zhì)是AP。AP 是GABA 受體介導(dǎo)神經(jīng)傳導(dǎo)功能的正性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可致GABAA 受體活性增強(qiáng)，使GABA 能系統(tǒng)的抑制作用占優(yōu)勢(shì)，從而降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，抑制癲癇發(fā)作[10]。

3．E/P 比值對(duì)月經(jīng)性癲癇的影響：朱葛敏[11]等發(fā)現(xiàn)女性癲癇患者圍月經(jīng)期E/P 比值明顯高于非圍月經(jīng)期組。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率與E/P 比值呈正相關(guān)[12]。而且，E/P 比值在月經(jīng)前期、排卵前期及黃體功能不全女性的黃體期最高，這幾個(gè)時(shí)期恰好是月經(jīng)性癲癇的好發(fā)時(shí)期。

4．雌、孕激素受體水平對(duì)月經(jīng)性癲癇的影響：月經(jīng)性癲癇患者海馬內(nèi)β-雌激素受體（β-ER）水平較非月經(jīng)性癲癇患者明顯升高[13]，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素受體拮抗劑能部分抑制雌激素的致癇作用[14]。海馬內(nèi)β-ER 的高表達(dá)可能是部分女性患者月經(jīng)期癲癇發(fā)作次數(shù)增加的原因之一。孕激素的抗癲癇作用不依賴于孕激素受體，而孕激素受體的過度表達(dá)可能由反復(fù)癲癇發(fā)作誘發(fā)，從而刺激孕激素產(chǎn)生抗癇及腦保護(hù)作用。

5．抗癲癇藥物代謝水平對(duì)月經(jīng)性癲癇的影響：有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[15]，在月經(jīng)性癲癇患者中，苯妥英在月經(jīng)期的藥物消除速率大于排卵期，月經(jīng)期消除半衰期短于排卵期；而在非月經(jīng)性癲癇患者的月經(jīng)周期中，AEDs 的血藥濃度均較穩(wěn)定。顯然，具有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs 于月經(jīng)期代謝速率增加，血藥濃度降低可能是月經(jīng)性癲癇患者月經(jīng)期癲癇發(fā)作加重的原因之一。

三、月經(jīng)性癲癇的治療

目前，國(guó)際上對(duì)月經(jīng)性癲癇的治療方案尚未作出統(tǒng)一的規(guī)定，當(dāng)前研究較多的治療藥物包括抗癲癇藥物、性激素和乙酰唑胺等。

1．抗癲癇藥物對(duì)月經(jīng)性癲癇的治療：受循環(huán)中性激素水平的影響，抗癲癇藥物于月經(jīng)期代謝速率增加，血藥濃度降低，故在月經(jīng)來潮前或經(jīng)期適當(dāng)增加抗癲癇藥物的劑量可減少月經(jīng)性癲癇的發(fā)作次數(shù)。有研究報(bào)道[16]，拉莫三嗪對(duì)肝P450氧化酶系統(tǒng)無影響，無論是添加治療還是單藥治療對(duì)月經(jīng)性癲癇均有效，且能使患者血清孕激素水平升高。

2．性激素對(duì)月經(jīng)性癲癇的治療：基于月經(jīng)性癲癇與卵巢性激素水平的周期性變化密切相關(guān)，因此，周期性添加性激素治療月經(jīng)性癲癇具有可行性。Herzog 首先嘗試用天然孕酮治療8 例黃體中期孕酮水平＜7.95mmol/L 的月經(jīng)性癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作患者，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清孕酮水平并據(jù)此調(diào)整用藥劑量，使血清中孕酮水平達(dá)到正常黃體期水平。治療3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，其中6 名患者癲癇發(fā)作頻率降低69%[17]。近年來一項(xiàng)例數(shù)稍大的研究[18]也證實(shí)了周期性添加天然孕酮對(duì)治療各種發(fā)作類型的月經(jīng)性癲癇均有效，同時(shí)監(jiān)測(cè)抗癲癇藥物血藥濃度均在有效濃度范圍內(nèi)，且其主要不良反應(yīng)如神經(jīng)衰弱、抑郁等癥狀經(jīng)停藥或減量后消失。有報(bào)道甲羥孕酮（Medroxyprogesterone- acetate，MPA）有直接的抗癲癇作用，能明顯降低癲癇發(fā)作的頻率[2]。Mattson[19]應(yīng)用MPA 治療14 例難治性月經(jīng)性癲癇患者，發(fā)現(xiàn)總的癲癇發(fā)作頻率減少39%。

3．乙酰唑胺對(duì)月經(jīng)性癲癇的治療：一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)20 例接受乙酰唑胺的月經(jīng)性癲癇患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10 年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，間斷或連續(xù)服用乙酰唑胺可使40%的患者癲癇發(fā)作頻率降低≥50%，且僅15%的患者在用藥6~24 個(gè)月后失去療效[20]。

4．月經(jīng)性癲癇的治療指南：Crawford[21]曾提出月經(jīng)性癲癇的治療指南：已經(jīng)服用抗癲癇藥物治療的女性患者可以在預(yù)見的癲癇高發(fā)期加服異氧安定(B 級(jí)證據(jù))或者在月經(jīng)前期加服乙酰唑胺或孕激素(C 級(jí)證據(jù))；對(duì)尚未開始服藥的患者可以選擇間斷的月經(jīng)前期給予異氧安定(5 ～30mg)，或口服避孕藥，或長(zhǎng)期黃體酮、孕酮治療(III 級(jí)證據(jù))。

[1] HERZOG AG，KLEIN P，RAND BJ. Three pat terns of catamenial epi lepsy[J]. Epi lepsia，1997，38(10):1082-1088.

[2] 李順業(yè).月經(jīng)性癲癇[J]. 立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，1994，7(03):52-54.

[3] DUNCAN S，READ CL，BRODIE MJ. How common is catamenial epi lepsy?[J]. Epi lepsia，1993，34(05):827-831.

[4] WEILAND NG，ORIKASA C，HAYASHI S，et al. Dist ribution and hormone regulation of estrogen receptor immunoreactive cel ls in the hippocampus of male and female rats[J]. J Comp Neurol，1998，388(4):603-612.

[5] WANG Q. The roles of est rogen and progestin in epi leptogenesis and their mechanisms of action[J].Sheng Li Ke Xue Jin Zhan，2000，31(3):231-233.

[6] 曹長(zhǎng)姝. 雌激素對(duì)戊四唑致癇大鼠海馬內(nèi)GABA 和P38的影響[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版，2004，25(2):144-149.

[7] 曹長(zhǎng)姝 潘三強(qiáng)，隋鴻錦.雌激素對(duì)戊四唑致癇大鼠海馬內(nèi)γ-氨基丁酸和微管相關(guān)蛋白2 的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2005，26(8):1053-1054.

[8] HERZOG AG，F(xiàn)RYE CA. Seizure exacerbation associated with inhibition of progesterone metabolism[J]. Ann Neurol，2003，53(3):390-391.

[9] GASIOR M，UNGARD JT，BEEKMAN M，et al. Acute and chronic ef fects of the synthetic neuroactive steroid，ganaxolone，against the convulsive and lethal ef fects of pentylenetet razol in seizure-kindled mice: comparison with diazepam and valproate[J]. Neuropharmacology，2000，39(7):1184-1196.

[10] HERZOG AG，F(xiàn)RYE CA. Al lopregnanolone levels and seizure f requency in progesterone-treated women with epilepsy[J].Neurology，2014，83(04):345-348.

[11] 朱葛敏，徐曉霞，江文. 女性癲癇患者血清性激素水平的調(diào)查研究[J]. 國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41(01):12-15.

[12] HERZOG AG，F(xiàn)RIEDMAN MN. Menst rual cycle interval and ovulation in women with local izationrelated epi lepsy[J].Neurology，2001，57(11):2133-2135.

[13] 牛珂，魯永鮮，張迎輝，等.癲癇患者血清E_2 及海馬內(nèi)β-雌激素受體表達(dá)[J].放射免疫學(xué)雜志，200-9，22(03):193-194.

[14] 馬昱，彭偉鋒，張宇浩，等.克羅米酚的抗癲癎作用[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2006，15(01):35-38.

[15] 潘松青，盧祖能，吳丹紅，等.經(jīng)期性癲癇苯妥英血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)的周期性變化[J]. 中國(guó)藥房，2005，16(20):1564-1565.

[16] GILAD R，SADEH M，RAPOPORT A，et al. Lamot rigine and catamenial epi lepsy[J].Seizure，2008，17(6):531-534.

[17] STEVENS SJ，HARDEN CL.Hormonal therapy for epi lepsy[J]. Cur r Neurol Neurosci Rep，2011，11(4):435-442.

[18] MOTTA E，GOLBA A，OSTROWSKA Z，et al.Progesterone therapy in women with epi lepsy[J]. Pharmacol Rep，2013，65(1):89-98.

[19] MATTSON RH，CRAMER JA，CALDWELL BV，et al. Treatment of seizures with medroxyprogesterone acetate: prel iminary repor t[J]. Neurology，1984，34(9):1255-1258.

[20] LIM LL，F(xiàn)OLDVARY N，MASCHA E，et al. Acetazolamide in women with catamenial epilepsy[J].Epi lepsia，2001，42(6):746-749.

[21] CRAWFORD P.Best practice guidelines for the management of women with epi lepsy[J]. Epi lepsia，2005，46(9):117-124.