羅 蓉，李 麟，陳 靜

(1.東莞市莞城醫(yī)院病理科；2.東莞市人民醫(yī)院病理科，廣東東莞523000)

乳腺葉狀腫瘤臨床病理特點(diǎn)及誤診分析

羅 蓉1，李 麟1，陳 靜2

(1.東莞市莞城醫(yī)院病理科；2.東莞市人民醫(yī)院病理科，廣東東莞523000)

目的 探討乳腺分葉狀腫瘤的臨床病理特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷及誤診原因。方法 收集病理明確診斷的乳腺分葉狀腫瘤9例，對其臨床病理資料進(jìn)行回顧性研究及誤診原因分析。結(jié)果 確診為良性、交界性和惡性葉狀腫瘤各3例。術(shù)前主要誤診為纖維腺瘤、乳腺增生、青春期纖維腺瘤、乳腺癌等。結(jié)論 乳腺葉狀腫瘤是一組從良性、交界性到惡性的譜系性疾病，組織學(xué)形態(tài)變化較大，生物學(xué)行為不定，容易復(fù)發(fā)和惡變。臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查無特征性，術(shù)前臨床誤診率高，診斷主要依據(jù)病理學(xué)形態(tài)改變，免疫組化具有一定的輔助作用和鑒別診斷作用。

乳腺；分葉狀腫瘤；病理；誤診

乳腺葉狀腫瘤是一組界限清楚的由乳腺間質(zhì)和上皮成分構(gòu)成的纖維上皮性腫瘤，WHO(2003年)將其分為良性、交界性和惡性3種組織學(xué)類型。其特點(diǎn)是組織學(xué)形態(tài)變化較大，間質(zhì)成分顯示出從溫和的良性纖維腺瘤樣到純粹性間葉肉瘤的形態(tài)學(xué)譜系。臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查無特征性，術(shù)前往往誤診為纖維腺瘤、乳腺增生、乳腺癌等，穿刺活檢或冰凍檢查也存在一定的誤診和漏診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集東莞市莞城醫(yī)院和東莞市人民醫(yī)院2005-01～2013-12收治的乳腺葉狀腫瘤病例，篩選出病理診斷明確具有代表性誤診的葉狀腫瘤9例。其中良性、交界性和惡性葉狀腫瘤各3例。均為女性，年齡26～44歲，平均年齡37歲。病變發(fā)生在左側(cè)5例，右側(cè)4例。臨床主訴體檢或自行發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，伴近期增大4例，伴疼痛2例。既往有乳腺手術(shù)史7例，首次就診2例。

1.2 方法

除冰凍標(biāo)本外所有標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色。由2名副主任醫(yī)師進(jìn)行鏡下觀察。組織學(xué)形態(tài)根據(jù)間質(zhì)的分布、間質(zhì)細(xì)胞密度、細(xì)胞的多形性、異型性、核分裂活性、邊緣情況和有無壞死、異源性成分等，分為良性、交界性和惡性葉狀腫瘤。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考WHO乳腺腫瘤病理學(xué)分類及相關(guān)文獻(xiàn)[1]。免疫組化采用EnVision法?？贵w購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，染色步驟按試劑盒操作進(jìn)行，結(jié)果判定以腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前診斷

彩超或鉬鈀提示乳腺占位，考慮乳腺纖維腺瘤6例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1例，乳腺癌1例，葉狀囊肉瘤1例。臨床診斷：乳腺腫塊性質(zhì)待查，考慮纖維腺瘤或乳腺增生6例，青春期纖維腺瘤1例，乳腺癌1例，葉狀囊肉瘤1例。既往診斷過纖維腺瘤5例，細(xì)針穿刺考慮惡性神經(jīng)鞘膜瘤1例，術(shù)中冰凍考慮化生性癌1例，梭形細(xì)胞腫瘤性質(zhì)待石蠟1例。

2.2 病理特點(diǎn)

2.2.1 大體觀察 腫瘤最小長徑2.5 cm，最大長徑13 cm，腫瘤多呈圓形或不規(guī)則形，5例呈結(jié)節(jié)狀。境界較清楚，但無明確包膜。良性和交界性切面大都呈灰白灰黃色，可見彎曲狹窄的裂隙，質(zhì)地較韌，部分呈半透明膠凍狀改變。惡性腫瘤局部較細(xì)膩，無明顯裂隙，呈灰黃和灰紅色，質(zhì)中或質(zhì)軟，其中1例伴有壞死出血囊性變，另1例因伴有骨組織和軟骨組織有阻力感同時(shí)伴有較多的纖維化因而質(zhì)地較硬。

2.2.2 鏡下觀察 正常乳腺小葉結(jié)構(gòu)不清、紊亂或消失。其中良性和交界性形態(tài)結(jié)構(gòu)與纖維腺瘤相似，但間質(zhì)細(xì)胞增生更明顯，大部分可見典型的分葉狀結(jié)構(gòu)。良性腫瘤間質(zhì)細(xì)胞無明顯異型性，偶見核分裂，邊界較清楚。交界性腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中度增生，核分裂像增多，但未超過10個(gè)/10HPF，局部有浸潤性生長改變。惡性分葉狀腫瘤間質(zhì)細(xì)胞呈明顯的過度生長表現(xiàn)，細(xì)胞形態(tài)多樣，長梭形、短梭形、上皮樣形或不規(guī)則形等，核分裂≥10個(gè)/10HPF。其中1例腫瘤細(xì)胞分布不均勻，稀疏區(qū)細(xì)胞較溫和，呈束狀和波浪狀，密集區(qū)瘤細(xì)胞異型明顯，彌漫狀或者片狀排列，間質(zhì)粘液樣變。1例伴有多核巨細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞，1例伴有軟骨和骨肉瘤成分。腫瘤細(xì)胞向周圍乳腺和脂肪組織浸潤性生長。上皮成分普遍較少，導(dǎo)管分布在增生的間質(zhì)細(xì)胞之間，可見上皮和肌上皮構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管上皮細(xì)胞大部分扁平，部分增生成實(shí)性、篩狀或乳頭狀，無明顯異型性。分葉狀結(jié)構(gòu)不明顯，部分在腫瘤邊緣可見少量良性或交界性改變。2例伴有壞死，其中1例有出血和囊性變。

2.2.3 免疫組化及病理診斷 腫瘤細(xì)胞Vim(+)，CK(-)，Des(-)，ER(-)，PR(-)，bcl-2(-)。2例SMA灶狀陽性。CD68、CD99、CD117，P53、S100個(gè)別病例灶狀陽性。CD10、P63、CK7、E-cad、Syn、HMB45、myogenin、myoD1均陰性，Ki67陽性細(xì)胞指數(shù)最低5%，最高60%。最終病理診斷乳腺良性葉狀腫瘤3例，其中2例為復(fù)發(fā)病例。交界性葉狀腫瘤3例，均為復(fù)發(fā)病例。惡性分葉狀腫瘤3例，其中1例伴骨肉瘤和軟骨肉瘤成分，1例伴有平滑肌肉瘤和未分化肉瘤成分，1例病變累及皮膚和乳頭。1例為復(fù)發(fā)病例，另2例為首次就診，

3 討論

乳腺葉狀腫瘤的治療方式以手術(shù)切除為主，即使良性腫瘤，也呈現(xiàn)很高的局部復(fù)發(fā)率，正確的診斷有助于手術(shù)方式的選擇，對降低和防止復(fù)發(fā)及惡性變有重要的意義。但因術(shù)前診斷困難，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)臨床誤診率可達(dá)47.83%[2]。手術(shù)前能夠明確診斷的病例僅占30%左右[3]。病理檢查也有一定的誤診率，但最后確診仍然依賴于腫物切除后石蠟切片病理診斷。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[4-5]，術(shù)前彩超、鉬鈀和冰凍病理檢查對乳腺葉狀腫瘤的診斷價(jià)值較低，往往不能和纖維腺瘤鑒別。由于良性葉狀腫瘤與乳纖維腺瘤影像學(xué)表現(xiàn)無明顯差異，鉬鈀檢查在惡性葉狀腫瘤和乳腺癌診斷中也無明顯差異[2]，這是導(dǎo)致術(shù)前誤診率高的主要原因。本組病例術(shù)前影像學(xué)診斷較符合以上報(bào)導(dǎo)。但另有部分文獻(xiàn)認(rèn)為超聲檢查的特異性征象能對術(shù)前診斷提供幫助，對治療方案的選擇具有一定意義[6]。文獻(xiàn)對比110例葉狀腫瘤特征和2204例纖維腺瘤的超聲，認(rèn)為腫塊呈分葉狀，內(nèi)部有不均勻低回聲，未見鈣化，則應(yīng)考慮葉狀腫瘤[7]。因此，對于影像學(xué)提示有分葉狀結(jié)構(gòu)的乳腺占位性病變，應(yīng)高度警惕葉狀腫瘤的可能性，從而減少術(shù)前誤診。

由于鉬鈀、超聲、細(xì)針穿刺以及冰凍檢查對葉狀腫瘤的診斷率都較低，術(shù)后大體標(biāo)本的病理學(xué)檢查才能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。但是，葉狀腫瘤本身形態(tài)變化較大，即使同一腫瘤不同區(qū)域間質(zhì)細(xì)胞的密度和分化程度差別大，有時(shí)與其它類型的肉瘤難以鑒別[9]，尤其是含有異源成分時(shí)更會造成診斷困難，部分冰凍報(bào)告與術(shù)后病理報(bào)告不符[10]，冰凍漏診率可達(dá)13%[2]，這是造成細(xì)針穿刺和冰凍檢查漏診的主要原因。本組中細(xì)針穿刺將1例交界性葉狀腫瘤診斷為纖維腺瘤，1例診斷為惡性神經(jīng)鞘瘤。1例術(shù)中冰凍診斷為化生性癌，1例診斷梭形細(xì)胞腫瘤，但未做出良惡性質(zhì)判斷，支持葉狀腫瘤最終依賴常規(guī)石蠟報(bào)告確診的觀點(diǎn)。

乳腺葉狀腫瘤病理診斷主要與以下疾病需要鑒別：①纖維腺瘤。兩者遺傳學(xué)研究均顯示DTS522等位基因的丟失，提示是同源性腫瘤[11]。由于兩者在發(fā)生發(fā)展過程中密不可分，形態(tài)上存在重疊性，造成病理診斷困難[12]。以下組織學(xué)特點(diǎn)支持葉狀腫瘤的診斷：狹長而不規(guī)則的裂隙，一般不短于1個(gè)半低倍視野或更長；間質(zhì)細(xì)胞過度增生，至少在一個(gè)低倍視野下缺乏上皮成分；導(dǎo)管周圍幼稚細(xì)胞帶；曾有過乳腺腫瘤手術(shù)史的復(fù)發(fā)病例；間質(zhì)細(xì)胞可見核分裂像。當(dāng)鑒別仍然很困難時(shí)，WHO工作組建議診斷為富于細(xì)胞的纖維腺瘤。②葉狀腫瘤病理類型。重點(diǎn)和難點(diǎn)是良性與交界性，交界性與惡性之間的區(qū)別。如果核分裂2～4個(gè)/10HPF，但伴有明顯異型性、明確的浸潤和腫瘤性壞死中的其中1項(xiàng)時(shí)應(yīng)診斷交界性腫瘤。細(xì)胞異型性、核分裂、生長方式這三項(xiàng)中有兩項(xiàng)具有惡性特征，再出現(xiàn)片狀壞死時(shí)，診斷惡性。有明確的浸潤性生長，具有明顯的異型性，5～9個(gè)核分裂可診斷惡性。其他項(xiàng)目不明顯，核分裂≥10亦可診斷惡性。免疫組化的表達(dá)對惡性葉狀腫瘤的診斷有一定的參考價(jià)值。如p53蛋白表達(dá)隨著腫瘤惡性程度的增加而增高[13]，Ki67的表達(dá)也與腫瘤的惡性特征有明顯的相關(guān)性[14]，Ki67、CD117增殖指數(shù)隨著纖維腺瘤、良性、交界性和惡性的程度不斷增加[15]。③乳腺軟組織肉瘤。如未分化肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤、骨肉瘤等。乳腺軟組織肉瘤非常罕見，除了有各自不同的免疫組化表達(dá)外，主要的鑒別點(diǎn)是純粹的間葉組織肉瘤中沒有上皮和導(dǎo)管成分，而葉狀腫瘤多少都會發(fā)現(xiàn)良性上皮成分，或者呈葉狀結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)病變。④乳腺化生性癌。其中的梭形細(xì)胞化生性癌與惡性葉狀腫瘤鑒別困難?；祀s在梭形細(xì)胞中的上皮成分的良惡性及免疫組化對兩者的鑒別至關(guān)重要。葉狀腫瘤上皮成分是良性，葉狀腫瘤間質(zhì)細(xì)胞一般不表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物，而梭形細(xì)胞化生性癌上皮成分是惡性，梭形細(xì)胞常常表達(dá)CK或同時(shí)表達(dá)上皮和/或間葉源性抗原。

總之，提高對乳腺葉狀腫瘤的認(rèn)識，了解其發(fā)展和演變過程，熟悉本病的臨床病理特點(diǎn)，廣泛取材、多切片，選擇合適的免疫組化標(biāo)記物，可最大程度的避免誤診和漏診。

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Clinicopathologic features and misdiagnostic analysis of phyllodes tumor of the breast

LUORong1,LILin1,CHENJing2

(1.Department of Pathology,Guancheng Hospital;2.Department of Pathology,People's Hospital of Dongguan City,DongGuan 523000,China)

Objective To investigate the clinicopathological features,diagnosis, differential diagnosis and cause of misdiagnostic of phyllodes tumor of the breast.Methods The clinicopathological data of the 9 cases of breast phyllodes tumor were collected and analyzed the cause for misdiagnosis. Results 3 cases of benigh, 3 cases of borderline and 3 cases of malignant phyllodes tumor were misdiagnosed respectively.These cases were mainly misdiagnosed as mammary fibroadenoma,mastoplasia,juvenile mammary fibroadenoma and breast carcinoma before operation.Conclusion Phyllodes tumor of the breast was a spectrum disease from benign, borderline to malignant.They varied greatly in histomorphology and biological behaviour,and relapsed and became malignant easily.They had no specific clinical and imaging manifestations.Phyllodes tumor of the breast has the higher clinical misdiagnosis rate and frozen pathological misdiagnosis rate.They were diagnosed mainly based on pathological morphology changes.Immunohistochemical method helped in diagnosis and differential diagnosis.

Breast; Phyllodes Tumor; Pathology; Misdiagnosis

羅 蓉(1964—)，女，陜西宜川人，副主任醫(yī)師，研究方向：男女生殖系統(tǒng)腫瘤病理及乳腺病理。

R730.23

A

1672-2639(2015)02-0042-03

2015-02-05；責(zé)任編輯 徐文梅]