錢 皎，王 卓，曹愛(ài)霖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

·藥物與臨床·

1例胺碘酮致華法林抗凝作用增強(qiáng)病例分析

錢 皎，王 卓，曹愛(ài)霖（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

目的探討臨床藥師在華法林抗凝治療時(shí)聯(lián)用胺碘酮引起國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（I NR）異常升高的處理方法及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法通過(guò)對(duì)照華法林與其他藥物相互作用的情況，確定引起I NR值異常波動(dòng)的藥物，及時(shí)調(diào)整華法林劑量，加強(qiáng)凝血功能的監(jiān)測(cè)，并從華法林與胺碘酮的作用機(jī)制、相互作用、兩藥聯(lián)用后抗凝作用與兩藥的劑量、濃度相關(guān)性等方面闡述胺碘酮對(duì)華法林抗凝作用的影響。結(jié)果INR異常波動(dòng)為華法林與胺碘酮聯(lián)用所致，兩藥聯(lián)用可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)停用華法林3d，INR恢復(fù)到目標(biāo)值范圍，繼續(xù)給予華法林抗凝治療，患者情況控制平穩(wěn)，順利出院。結(jié)論臨床藥師通過(guò)對(duì)患者有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可協(xié)助臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療相關(guān)問(wèn)題。在使用與華法林有相互作用的藥物時(shí)要考慮其對(duì)抗凝治療的影響，一方面要充分了解藥物合用時(shí)的藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)變化，另一方面要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整用藥方案，提高臨床用藥的安全性和合理性，更好地為患者提供藥學(xué)服務(wù)。

華法林；胺碘酮；藥物相互作用；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

瓣膜性心臟病患者行機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需終生服用華法林抗凝治療，華法林目前仍是世界范圍內(nèi)一線口服抗凝藥物，對(duì)于瓣膜性心臟病患者至今尚無(wú)可替代品種。它可用于預(yù)防血栓形成及循環(huán)栓塞的發(fā)生，并已得到臨床的廣泛驗(yàn)證。部分患者術(shù)后需在服用華法林抗凝治療的同時(shí)合并服用胺碘酮，胺碘酮作為一種高效、安全的抗心律失常藥物，已被廣泛應(yīng)用于心臟病患者術(shù)后控制心室率的臨床治療。既往研究表明，對(duì)于穩(wěn)定抗凝治療階段合并服用胺碘酮可以增強(qiáng)華法林的抗凝效果，從而延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR），同時(shí)會(huì)增加出血事件的發(fā)生，提示由于兩藥的藥理特性各異，合用時(shí)，胺碘酮可使華法林濃度增加，因此應(yīng)相應(yīng)減少華法林的用量，才能保證抗凝作用的穩(wěn)定［1-3］。為此，筆者通過(guò)對(duì)1例胺碘酮致華法林抗凝作用增強(qiáng)的病例觀察，分析兩藥聯(lián)用時(shí)的相互作用機(jī)制，為臨床藥師開(kāi)展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲，2011年10月20日入院。主訴：活動(dòng)后心慌、胸悶1年，加重半月余?，F(xiàn)病史：1年前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后心慌、胸悶、頭暈乏力，體力活動(dòng)輕度受限，癥狀多次發(fā)作，感冒及天氣寒冷時(shí)癥狀加重。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行心臟超聲檢查示：風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄，主動(dòng)脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全，予強(qiáng)心、利尿處理后好轉(zhuǎn)。近半月來(lái)，上述癥狀逐漸加重，活動(dòng)能力受限明顯。病程中無(wú)發(fā)熱，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)聲音嘶啞，無(wú)頭暈昏厥，無(wú)咳嗽，無(wú)咯血，無(wú)乏力倦怠，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難，無(wú)端坐呼吸，無(wú)腹脹，無(wú)雙下肢水腫。為進(jìn)一步治療，赴第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院就診，門診以“風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄伴關(guān)閉不全”收入院。近日患者精神可，食納、睡眠可，大、小便正常，體重?zé)o明顯變化。

2 臨床檢查與診斷

2.1 體格檢查 結(jié)果示：體溫（T）36.8℃，脈搏（P）80次／min，心率（R）16次／min，血壓（BP）120／88mmHg，神志清，精神可，頸靜脈無(wú)怒張，氣管居中。兩肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。專科檢查：R 84次／m in，律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，心前區(qū)可及舒張期中度吹風(fēng)樣雜音。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫，無(wú)杵狀指、趾。

2.2 輔助檢查 超聲心動(dòng)圖示：左心房擴(kuò)大，主動(dòng)脈瓣反流，主動(dòng)脈瓣中度狹窄，二尖瓣中度狹窄，肺動(dòng)脈壓增高，左室EF 60%。

2.3 臨床診斷①風(fēng)濕性心臟?。憾獍戟M窄；主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全；三尖瓣關(guān)閉不全。②心房顫動(dòng)。

3 診治過(guò)程

患者入院后完善各項(xiàng)術(shù)前常規(guī)檢查，排除手術(shù)禁忌證。于2011年10月24日在全麻、低溫體外循環(huán)下行“主動(dòng)脈瓣（生物瓣）置換＋二尖瓣（生物瓣）置換＋三尖瓣成形＋單極射頻消融”術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后常規(guī)給予極化液強(qiáng)心、呋塞米利尿、華法林抗凝及其他對(duì)癥支持治療，凝血指標(biāo)目標(biāo)范圍：1.8～2.2?；颊哂谛g(shù)后第1天開(kāi)始口服華法林2.5mg／d進(jìn)行抗凝治療，第4天患者出現(xiàn)心律不齊，故加用胺碘酮（900mg，iv gtt，qd和200mg，po，bid）復(fù)律，并且當(dāng)日將華法林的劑量調(diào)至3.75mg／d進(jìn)行抗凝治療，繼續(xù)監(jiān)測(cè)凝血功能，但患者術(shù)后第10天凝血指標(biāo)INR突然增至2.94，高于目標(biāo)值上限，藥學(xué)查房發(fā)現(xiàn)患者無(wú)出血癥狀及體征?；颊吣壳安∏闊o(wú)法解釋為何INR驟升，由藥物引起的可能性增加。臨床藥師針對(duì)患者目前所用藥物，分別從藥物的相互作用、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行排查，認(rèn)為是胺碘酮與華法林相互作用引起患者INR值異常升高，建議停用。醫(yī)生評(píng)估患者病情，決定停用華法林，繼續(xù)使用胺碘酮維持復(fù)律，患者INR值開(kāi)始緩慢下降至1.8～2.2，屬正常范圍。華法林停藥3d，INR回落至1.69，繼續(xù)給予華法林2.5mg／d進(jìn)行抗凝治療，并監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。患者恢復(fù)順利，切口愈合良好。復(fù)查心臟超聲：主動(dòng)脈瓣、二尖瓣活動(dòng)良好。心電圖未見(jiàn)異常，準(zhǔn)予出院。

4 分析與討論

華法林是房顫及胸心外科瓣膜置換術(shù)后患者的常規(guī)抗凝藥。它是S-和R-對(duì)映體的消旋混合物，通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而發(fā)揮抗凝作用。S-和R-對(duì)映體在肝內(nèi)代謝有立體選擇性，分別被細(xì)胞色素P450同工酶2C9、2C19、1A2及3A4所代謝［4，5］。主要影響外源性凝血系統(tǒng)，對(duì)已合成的凝血因子無(wú)作用，必須等已合成的上述凝血因子耗盡以后才能發(fā)揮作用，所以本藥起效緩慢，停藥后藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)［6］。華法林給藥后12～24h出現(xiàn)抗凝作用，1～3d作用達(dá)高峰，持續(xù)2～5d?？诜改c道吸收迅速而完全，生物利用度高達(dá)100%，半衰期（t1／2）為37h。

華法林易受聯(lián)用藥物影響，使其血藥濃度增加，特別是急癥時(shí)同時(shí)使用胺碘酮［7］。胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，能使心房和心室的肌纖維動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，從而達(dá)到抗心律失常作用。該藥口服吸收遲緩且不規(guī)則，生物利用度約為50%，長(zhǎng)期服藥t1／2為13～30d。常用作房顫患者復(fù)律及維持竇性心律治療，也是電復(fù)律前準(zhǔn)備用藥。兩藥均有較高的血漿蛋白結(jié)合率。胺碘酮在血漿中62.1%與血漿蛋白結(jié)合，華法林與血漿蛋白結(jié)合率為98.1%～99.56%。兩藥合用時(shí)可導(dǎo)致華法林的抗凝作用增強(qiáng)，其原因可能與胺碘酮競(jìng)爭(zhēng)華法林蛋白受體，使血中游離的華法林濃度增高有關(guān)。因此，兩藥合用時(shí)需減少華法林劑量1／3～1／2。

患者行主動(dòng)脈瓣和二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后抗凝治療的目的是使患者INR值盡快達(dá)到所需抗凝強(qiáng)度，減少血栓等并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后首次達(dá)到治療窗的時(shí)間越短，標(biāo)志著患者達(dá)到所需抗凝強(qiáng)度的時(shí)間越短，其發(fā)生并發(fā)癥的可能性越小。對(duì)于INR值已處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者，加用胺碘酮后，在最初的2周內(nèi)，患者的PT期延長(zhǎng)了44%，減少華法林劑量25%～50%才能使INR值處于治療窗。兩藥聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，抑制了R-華法林在體內(nèi)的還原以及R-和S-華法林的氧化過(guò)程［8］。胺碘酮作為肝藥酶的代謝底物，可以抑制CYP1A2、2C9、2D6、3A4、3A5及3A7［8，9］，通過(guò)抑制CYP2C9和CYP1A2活性，抑制S-華法林不能轉(zhuǎn)化成其主要代謝產(chǎn)物S-7-羥基華法林，導(dǎo)致血中S-華法林濃度增高。另外，胺碘酮還可引起S-華法林和R-華法林清除率降低，減慢華法林在體內(nèi)的代謝，從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用，使PT及INR升高，出血概率增加［8］。

謝爽等［10］對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林初始服藥1周內(nèi)合用胺碘酮后抗凝效果的研究顯示，合用胺碘酮不影響心臟瓣膜置換患者華法林初始服藥l周內(nèi)的抗凝效果，但在該研究中，合用胺碘酮采用了口服給藥方式，而胺碘酮口服吸收遲緩且不規(guī)則，生物利用度約為50%，因此在合用初期（5d內(nèi)），胺碘酮尚未完全發(fā)揮其藥理學(xué)特性。而在本病例中，復(fù)律時(shí)胺碘酮的給藥方式為靜脈滴注加口服，也是為了縮短胺碘酮的起效時(shí)間，盡快發(fā)揮其抗心律失常的作用；并且該研究提出未進(jìn)入治療窗抗凝目標(biāo)值范圍為INR 1.5～2.6的患者中，合用組與單用組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且結(jié)果顯示合用組華法林累積劑量較小。從這一點(diǎn)看，筆者發(fā)現(xiàn)不同的抗凝目標(biāo)值對(duì)其也有影響，因此抗凝治療以此為目標(biāo)值的患者在初期合用胺碘酮時(shí)需要注意調(diào)整華法林的劑量，才能保證用藥的安全、有效。

Sanoski等［3］對(duì)43例華法林和胺碘酮合用患者進(jìn)行為期1年的觀察，發(fā)現(xiàn)兩藥相互作用的高峰出現(xiàn)在第7周，華法林用量平均最大降幅為44%。胺碘酮每日維持劑量為400、300、200和100mg時(shí)，華法林每日劑量降幅分別約為40%、35%、30%和25%。研究表明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)抗凝作用與兩種藥物的劑量、濃度呈顯著相關(guān)性。并且隨著胺碘酮?jiǎng)┝吭龃?，華法林需要量逐漸減小，兩藥劑量呈顯著的負(fù)相關(guān)性。由于胺碘酮在穩(wěn)定抗凝階段可增加華法林的抗凝作用，且該作用自兩藥聯(lián)用后4～6d持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。兩藥合用時(shí)應(yīng)減少華法林的用量，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的變化。

5 小結(jié)

胺碘酮與華法林合用時(shí)，抗凝作用明顯增強(qiáng)，使患者PT及INR升高，出血概率增加，因此臨床醫(yī)生必須認(rèn)識(shí)到：①兩藥合用會(huì)使患者出血概率增高，存在風(fēng)險(xiǎn)；②兩藥合用時(shí)抗凝作用的增強(qiáng)與藥物的劑量、濃度呈顯著相關(guān)性，應(yīng)當(dāng)根據(jù)胺碘酮的用量減少華法林的用量；③胺碘酮的半衰期長(zhǎng)，個(gè)體差異大，兩藥合用時(shí)需要長(zhǎng)期隨訪并監(jiān)測(cè)INR。胺碘酮停藥后，其增強(qiáng)華法林的抗凝作用可持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月。因此，應(yīng)根據(jù)INR，緩慢增加華法林用量。兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)增加INR的監(jiān)測(cè)頻率，同時(shí)密切觀察患者是否有出血，以便及時(shí)采取措施。

影響華法林抗凝作用的藥物有很多，說(shuō)明書(shū)及大多數(shù)相關(guān)文獻(xiàn)只是列出涉及藥物的種類，并未對(duì)影響程度進(jìn)行分級(jí)。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2012版）列出了常見(jiàn)口服抗凝藥物對(duì)華法林抗凝作用的影響程度分級(jí)［11］，分為增強(qiáng)作用和減弱作用，按作用強(qiáng)弱分為較強(qiáng)、強(qiáng)、弱、較弱4個(gè)等級(jí)。臨床藥師在進(jìn)行華法林抗凝時(shí)，除了監(jiān)測(cè)凝血功能對(duì)華法林劑量進(jìn)行調(diào)整外，還應(yīng)注意其藥物相互作用，對(duì)于合用影響程度大的藥物，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，注意觀察患者有無(wú)出血；對(duì)于影響程度小的，無(wú)須調(diào)整劑量，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，以便及時(shí)采取措施。同時(shí)，應(yīng)充分了解藥物合用時(shí)的藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)變化，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在權(quán)衡利弊的同時(shí)，對(duì)使用藥物的劑量作相應(yīng)調(diào)整，以便在抗凝工作中能更快地將患者的凝血指標(biāo)穩(wěn)定控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。

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A case study：am iodaroneenhanced warfarin anticoagulation effects for post heart value replacement

QIAN Jiao，WANG Zhuo，CAO Ailin（Department of Pharmacy，Changhai Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

ObjectiveTo explore the role of clinical pharmacists in analyzing and dealing w ith abnormal INR value fluctuations caused by the drug interaction ofwarfarin and amiodarone in a postheartvalve replacement patient.MethodsBy comparing interactions between warfarin and other drugs，we investigated the drugs the patientwas using，found the cause of unusual INR value fluctuations，and regulated warfarin dosage in time.A fter that，we intensified the monitoring of coagulation function and offered detailed pharmaceutical care to the patient.In addition，we studied the possible reasons for the phenomenon from the following aspects such as the drug actionmechanisms of warfarin and amiodarone；the interactionmechanisms of the two drugs；the correlation of anticoagulation effects ofwarfarin，the dosageand concentration of combined useof these two drugs.ResultsThe reason for unusal INR value fluctuationswas identified as the drug interaction between warfarin and amiodarone.Amiodarone can enhance the anticoagulant effects of warfarin，increase the risk of bleeding.By stoping warfarin for 3days，INR value was restored to the target range.Then we continued the anticoagulant therapy，and the condition of the patientwas controlled steadily，and hewas discharged smoothly.ConclusionClinical pharmacists can help doctors find out problems related to drug therapy in time by providing effective pharmaceutical care to patients，so doctorsmay adjust the treatment in time.When using the drugs interacted with warfarin，we have to consider the those drug effects on anticoagulant therapy.In order to adjust regimens in time，wemust understand the pharmacology and pharmacokinetics of the drugswe used at the same time；aswell，wemust intensifymonitoring.Therefore，we can improve the safety and rationality of clinicalmedication，and also can provide better pharmaceutical care for patients.

war farin；amiodarone；drug interaction；pharmaceutical care

R972.2

A

1006-0111（2015）06-0566-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.023

2013-10-12

2014-07-01［本文編輯］李睿旻

上海醫(yī)院藥學(xué)科研基金（No.2012-YY-02-08）

錢 皎，主管藥師.E-mail：qianjiaosmmu＠163.com

王 卓，副主任藥師.E-mail：wangzhuo088＠163.com