王潔婷， 李 威， 仲姍姍， 毛佳琳

（1.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)外科，上海200002；2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海200002）

［醫(yī)院藥房］

護(hù)肝方治療乳癌術(shù)后因服用三苯氧胺所致痰濁阻遏型脂肪肝臨床觀察

王潔婷1， 李 威2， 仲姍姍1， 毛佳琳1

（1.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)外科，上海200002；2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海200002）

目的 觀察護(hù)肝方治療乳腺癌術(shù)后服用三苯氧胺所致痰濁阻遏型脂肪肝的臨床療效。方法 120例乳腺癌術(shù)后需長期服用三苯氧胺所致脂肪肝的女性患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組增加服用乳癌術(shù)后護(hù)肝方，對照組服用脂必泰膠囊，療程3個月。觀察臨床療效以及兩組患者在中醫(yī)癥狀化評分、血清肝功能、血脂及B超檢查的變化情況。結(jié)果 治療組患者中醫(yī)癥狀評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），血脂、肝功能均得到改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），B超評價高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論 護(hù)肝方治療乳癌術(shù)后三苯氧胺所致痰濁阻遏型脂肪肝療效確切，能有效改善相關(guān)中醫(yī)證候。

乳癌術(shù)后護(hù)肝方；乳腺癌；三苯氧胺；脂肪肝

乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，占所有女性惡性腫瘤疾病發(fā)病率的首位［1］。就目前的臨床治療方案來看，早期診斷的乳腺癌患者手術(shù)治療具有較好的預(yù)后水平［2］。而對于乳腺癌術(shù)后雌激素受體 （ER）陽性患者，三苯氧胺是最常用的內(nèi)分泌類藥物，通過其輔助治療可使年復(fù)發(fā)率降低31%［3］。但同時有研究結(jié)果顯示，三苯氧胺會對患者造成慢性肝功能損傷及脂肪肝，且嚴(yán)重的脂肪肝可能會導(dǎo)致患者被迫停止使用三苯氧胺，進(jìn)一步造成患者乳腺癌術(shù)后預(yù)后水平的下降［4］。中醫(yī)對于緩解因三苯氧胺造成的脂肪肝及相關(guān)癥狀有積極作用，在本研究中，我們以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，采用乳癌術(shù)后護(hù)肝方對乳腺癌術(shù)后因服用三苯氧胺所致痰濁阻遏型脂肪肝患者進(jìn)行治療，探討其臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 脂肪肝的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（2010年版）［5］中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，肝臟影像學(xué)符合中度或中度以上脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，和 （或）有不明原因的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高3月以上，和 （或有）血清膽固醇、甘油三脂增高3月以上。中醫(yī)脂肪肝痰濁阻遏型診斷參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 （2002年版）［6］中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。主癥：脅痛、乏力。兼癥：脘悶、嘔惡、口黏、頭重、肢麻、沉重、舌質(zhì)瘀紫、舌體胖大、苔白膩、脈濡細(xì)。主癥必具，兼癥符合2項(xiàng)以上。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）乳腺癌術(shù)后服用三苯氧胺造成脂肪肝患者，所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查，明確診斷為乳腺癌術(shù)后患者且雌激素受體和 （或）孕激素受體陽性，均具有三苯氧胺超過1年的服藥史，且服藥前無脂肪肝病史； （2）符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中醫(yī)癥狀化評分8分以上；（4）預(yù)期存活周期在3個月以上；（5）年齡18～60歲；（6）未同時服用降脂藥物；（7）自愿參加本研究，依從性好，已簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有糖尿病或高脂血癥病史者；（2）三苯氧胺治療前合并脂肪肝或其他肝臟疾病者；（3）有飲酒史且酒量大于140 g/周者；（4）已進(jìn)行脂肪肝相關(guān)治療者。

1.2 治療方法 所有觀察對象按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組、對照組。治療組和對照組按照1∶1的比例進(jìn)行組別設(shè)置。

兩組均給予三苯氧胺 （黃山市天目藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021003，10 mg/片）口服，10 mg，一日2次；如出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者不能耐受，則停止用藥。

治療組在口服三苯氧胺基礎(chǔ)上給予乳癌術(shù)后護(hù)肝方 （生黃芪30 g、黨參18 g、茯苓12 g、仙靈脾15 g、莪術(shù)30 g、石見穿30 g、柴胡12 g、郁金12 g、巴戟天12 g、片姜黃30 g、生山楂30 g、決明子30 g、荷葉18 g、澤瀉12 g），每日1劑，水煎濃縮為200 mL，分早晚兩次口服，療程3個月。

對照組在口服三苯氧胺基礎(chǔ)上給予脂必泰膠囊 （成都地奧九泓制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z51022196，0.24 g/粒）口服，0.24 g，1日2次，療程3個月。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評估指標(biāo)

1.3.1.1 中醫(yī)癥狀評分 分別在治療前后評價兩組患者中醫(yī)癥狀積分，標(biāo)準(zhǔn)參考 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中的條目，主要有脅痛、乏力、脘悶、嘔惡、口黏、頭重、肢麻、沉重等相關(guān)癥狀體征，根據(jù)輕重程度分為無、輕度、中度、重度4個等級，分別記0分、1分、2分、3分。

1.3.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測 主要比較兩組患者的肝功能和血脂情況，分別在治療前及治療后，抽取清晨空腹靜脈血進(jìn)行檢測，使用儀器為BECKMAN AU480全自動生化儀。血脂指標(biāo)主要包括血清總膽固醇 （TC）、甘油三酯 （TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。肝功能指標(biāo)主要包括ALT、AST和膽堿酯酶（CHE）。

1.3.1.3 肝臟B超檢查 分別在治療前及治療后，使用百勝M(fèi)YLab 60超聲診斷儀，對兩組患者的肝臟B超影像進(jìn)行比較。根據(jù) 《肝臟超聲造影臨床應(yīng)用指南 （2012）》［7］，我們設(shè)定如下判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度脂肪肝Ⅰ期，肝切面前半部回聲輕度增粗、增強(qiáng)，呈細(xì)密的點(diǎn)狀回聲，膈肌顯示清晰，肝內(nèi)管道比較清楚，肝切面后半部稍減弱，只有輕度衰減；中度脂肪肝Ⅱ期，肝切面前半部回聲中度增強(qiáng)，呈現(xiàn)密集的細(xì)點(diǎn)狀，后半部回聲減弱較為明顯，膈肌及肝內(nèi)管道顯示較差；重度脂肪肝Ⅲ期，肝內(nèi)回聲明顯增強(qiáng)，有顯著的遠(yuǎn)場回聲衰減，或者無法顯示，膈肌及肝內(nèi)管道不清晰或無顯示。

1.3.2 安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)觀察 主要比較兩組患者在治療前后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和副作用，包括血常規(guī)異常、腎功能異常、性激素異常及陰超和心電圖 （EKG）等異常情況，如同一病患具有一種以上或一種不良反應(yīng)多次發(fā)生的情況，則只記為一例。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異。

1.3.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會 《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［5］及 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。于治療前、治療后評價兩組患者癥狀化評分。同時將B超療效判斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為Ⅰ期和Ⅱ期轉(zhuǎn)變?yōu)檎?，或Ⅲ期患者轉(zhuǎn)變?yōu)棰衿诘那闆r判斷為顯效，將Ⅱ期轉(zhuǎn)為Ⅰ期，或Ⅲ期轉(zhuǎn)為Ⅱ期的情況歸為有效，將治療后無變化甚表示，治療組和對照組組間各指標(biāo)比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)方法，樣本率的比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床情況 2014年7月至2015年2月在上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)外科及中醫(yī)內(nèi)科治療的乳腺癌術(shù)后服用三苯氧胺出現(xiàn)脂肪肝的患者120例，均為女性。隨機(jī)分為治療組和對照組各60例，治療組年齡最小39歲，最大 52歲，平均年齡 （45.21±8.41）歲，平均病程（32.36±10.28）個月；對照組年齡最小42歲，最大54歲，平均年齡 （46.17±9.54）歲，平均病程 （30.14± 8.73）個月。兩組在病程、年齡、性別上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。所有患者均自愿簽署知情同意書，并如期復(fù)診。

2.2 中醫(yī)癥狀評分 研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者中醫(yī)癥狀評分未見顯著差異 （P＞0.05），經(jīng)過治療，兩組患者的中醫(yī)癥狀評分均有明顯下降，治療后及隨訪3個月時，中醫(yī)癥狀評分均低于治療前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時在治療3個月及隨訪3個月時，治療組患者中醫(yī)癥狀評分顯著低于對照組 （P＜0.05）。見表1。至加重的情況歸為無效。比較兩組患者顯效率。

1.4 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata 1.10雙向核查輸入計算機(jī)，使用SAS 9.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀評分的動態(tài)比較 （分，）

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀評分的動態(tài)比較 （分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

個月治療組 60 15.48±3.21 8.68±1.18*# 7.69±0.76*#組別 例數(shù) 治療前 治療后 隨訪3對照組 60 15.21±2.95 10.47±1.96* 9.32±0.88*

2.3 臨床治療效果 研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者在血脂和肝功能指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。在治療（3個月）后，治療組患者血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C和肝功能指標(biāo)ALT、AST、CHE顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血脂指標(biāo)HDL-C則未見顯著變化和組間差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，）

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

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表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較 （）

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

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2.4 B超檢查結(jié)果 研究結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)過B超診斷，其臨床治療顯效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.27，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者B超檢查顯示治療顯效率之間的差異［n（%）］

2.5 治療及隨訪過程中并發(fā)癥發(fā)生率 研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療及隨訪過程中并發(fā)癥發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=0.32，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療及隨訪過程中并發(fā)癥發(fā)生率的比較［n（%）］

3 討論

三苯氧胺目前仍是乳腺癌術(shù)后激素受體陽性患者首選的輔助治療和鞏固治療方法［8］，但也有研究顯示，使用三苯氧胺會導(dǎo)致脂肪肝，甚至發(fā)展成肝炎或肝硬化，嚴(yán)重影響了乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后水平［9］及生活質(zhì)量，那么如何有效的調(diào)脂保肝，降低因服用三苯氧胺造成的肝損傷程度，具有十分重要的臨床意義。國內(nèi)中醫(yī)界對于乳腺癌，認(rèn)為屬于 “癥瘕”范疇；對于脂肪性肝病，認(rèn)為屬于 “痰飲”、“脅痛”等范疇。探討此二者病因病機(jī)的關(guān)聯(lián)性，我們認(rèn)為乳腺癌術(shù)后患者多為正虛邪戀，氣陰兩傷，加之藥毒侵襲，造成肝失疏泄，肝氣郁滯，進(jìn)而津液輸布失常，最終導(dǎo)致痰、濕、瘀積聚于肝，故本病病位在肝，證屬痰濁阻遏，治療時應(yīng)主要從肝、從痰論治。

陸德銘教授，對于治療本病有獨(dú)到見解，認(rèn)為臨床上乳腺癌患者多經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等治療，機(jī)體早已出現(xiàn)氣血、氣陰兩虧之證，久之必然臟腑失衡、陰陽失調(diào)，若用藥攻伐太過可能進(jìn)一步導(dǎo)致患者臟腑功能失調(diào)，正氣虧虛，因此對于此類患者的治療，主張扶正為本，祛邪務(wù)盡，兼顧疏肝理氣、降脂化痰。乳癌術(shù)后護(hù)肝方由生黃芪、黨參、茯苓、巴戟天、仙靈脾、莪術(shù)、石見穿、柴胡、郁金、片姜黃、生山楂、決明子、荷葉、澤瀉組成，其中，黨參、黃芪、茯苓益氣扶正、健脾利濕；仙靈脾、巴戟天溫腎益陽、調(diào)攝沖任；莪術(shù)、石見穿破堅(jiān)散結(jié)；柴胡、郁金、片姜黃疏肝理氣、活血逐瘀；生山楂、決明子、荷葉、澤瀉降脂消積、利濕化濁。諸藥合用，扶正與祛邪共舉重，調(diào)肝理氣與降脂化痰相結(jié)合，臨床研究表明，此類方藥具有抑制脂肪在肝內(nèi)蓄積的作用，能減輕肝細(xì)胞脂肪變性及肝臟脂肪沉積［10-11］。且將陸教授 “祛邪不傷正、補(bǔ)虛不戀邪”的思想貫穿始終，病證結(jié)合，標(biāo)本兼治，故臨床治療皆取得了良好的效果。

本研究結(jié)果顯示，在治療前，兩組患者中醫(yī)癥狀評分未見顯著差異 （P＞0.05），在治療三月及隨訪3月后，中醫(yī)癥狀評分均低于治療前水平，且治療組患者中醫(yī)癥狀評分顯著低于對照組 （P＜0.05）。這說明使用護(hù)肝方治療可以有效改善患者臨床癥狀，比較直觀的體現(xiàn)出了其臨床效果的優(yōu)越性。同時，在治療3月后，治療組患者血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C和肝功能指標(biāo)ALT、AST、CHE、γ-GT顯著低于對照組 （P＜0.05），血脂指標(biāo)HDL-C則未見顯著變化和組間差異 （P＞0.05），這則較為微觀的體現(xiàn)了護(hù)肝方提高臨床效果的作用。另外，本研究結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)過B超診斷，其臨床治療顯效率高于常規(guī)組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。這從B超的角度，看到了患者通過使用護(hù)肝方，進(jìn)而在肝臟形態(tài)方面發(fā)生的改變。通過上述三個角度的比較和描述，我們可以推斷出護(hù)肝方在乳腺癌術(shù)后三苯氧胺所致脂肪肝患者中的應(yīng)用效果。此外，本研究亦對護(hù)肝方的安全性進(jìn)行了研究，研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療及隨訪過程中并發(fā)癥發(fā)生率未見顯著差異（P＞0.05）。這說明使用護(hù)肝方，并不會增加患者罹患并發(fā)癥的風(fēng)險，使用護(hù)肝方是安全的。限于作者水平和研究深度的限制，本研究并未對護(hù)肝方使用的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及長期效果進(jìn)行研究，也未涉及到護(hù)肝方在預(yù)防乳腺癌術(shù)后服用三苯氧胺患者發(fā)生脂肪肝中的作用，相關(guān)工作將在后續(xù)研究中開展。

綜上所述，我們認(rèn)為，護(hù)肝方可以在乳腺癌術(shù)后因使用三苯氧胺所致的脂肪肝患者的治療中起到積極作用，具有可靠的臨床效果和安全性。值得在臨床上推廣使用。

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R287

B

1001-1528（2015）12-2795-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.052

2015-06-15

上海市黃浦區(qū)衛(wèi)計委科研項(xiàng)目 （HKW201444）

王潔婷 （1981—），女，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥治療乳腺疾病的臨床研究工作。Tel：13564065887，E-mail：plutoting@ 163.com