腸道菌群與疾病的關(guān)系

楊異卉，李玲，黃海麗，王晨曦

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，黑龍江 哈爾濱 150081)

摘要：人類體內(nèi)的腸道菌群與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展有著重要的關(guān)聯(lián)。研究表明腸道菌群不僅與腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等癌癥的發(fā)病有關(guān)，還與肥胖癥和糖尿病的發(fā)病有著密切的關(guān)聯(lián)。肥胖癥和糖尿病均屬于代謝性疾病，并伴有持續(xù)低度炎癥。腸道菌群參與機(jī)體的能量代謝和儲存，菌群失調(diào)產(chǎn)生內(nèi)毒素引發(fā)機(jī)體炎癥等，因此，腸道菌群從多方面參與肥胖癥和糖尿病的病程發(fā)展。

關(guān)鍵詞：胃腸道菌；癌癥；肥胖癥；糖尿病

基金項(xiàng)目：中國博士后科學(xué)基金(No.2013M540306)

作者簡介：楊異卉，女，博士研究生，研究方向：天然藥物的活性成分及代謝，Tel:13936694021,E-mail:yangyihui19790508@sina.com

中圖分類號：R37文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

The relationship of gut microbes and disease

YANGYi-hui,LILing,HUANGHai-li,WANGChen-xi

(DepartmentofNaturalMedicinalChemistry,HarbinMedicalUniversity,Harbin150081，China)

Abstract：There is an important link between gut microbes and the development of some diseases.Some studies have shown that gut microbes is related to the onset of cancer,such as colon cancer,gastric cancer,liver cancer and breast cancer，and it also influence the development of obesity and diabetes.Obesity and diabetes are metabolic diseases and accompanied by persistent and low-grade inflammation.Gut microbes participate in metabolism and storage of body′s energy.Endotoxin，produced in dysbacteria，can trigger the body′s inflammation.Therefore，gut microbes take part in the progression of obesity and diabetes in many directions.

Key words:Gut microbes；Cancer；Obesity；Diabetes

人腸道菌群主要由擬桿菌屬、真桿菌屬、雙歧桿菌屬、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬等專性厭氧菌組成,而乳酸桿菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬等在內(nèi)的兼性厭氧菌則存在數(shù)量較低[1～3]。腸道菌群被證明不僅構(gòu)成黏膜屏障，參與食物消化，刺激免疫，同時作為內(nèi)化的環(huán)境因素它們還與人類疾病密切相關(guān)。以小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)研究表明，腸道菌群不僅在結(jié)腸癌和胃腸道癌的病程發(fā)展中起主要作用，還參與肝癌和乳腺癌等腸外癌癥的發(fā)病[4,5]。此外，一些研究者發(fā)現(xiàn)除癌癥外，糖尿病和肥胖癥等諸多疾病都與腸道菌群有關(guān)。目前，有關(guān)疾病與腸道菌群的相關(guān)性研究已成為熱點(diǎn)，本文即將對此進(jìn)行簡要綜述。

1腸道菌與癌癥

早期人們一直認(rèn)為，腸道細(xì)菌除了在排便時作為病原體存在外，一直是腸道內(nèi)無關(guān)緊要的細(xì)菌。但目前普遍認(rèn)為腸道菌群具有參與機(jī)體維護(hù)健康的共生作用。腸道菌群失衡，將對慢性腸道疾病的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。近年來研究顯示，許多炎癥的發(fā)生同腸道內(nèi)細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物有著密切的關(guān)系，并且認(rèn)為腸道菌群在結(jié)腸癌和胃腸道癌發(fā)展中起主要的作用。此外，以小鼠為模型的研究結(jié)果表明，結(jié)腸細(xì)菌也影響肝癌和乳腺癌等腸外癌癥的病程發(fā)展[5]。

1.1腸道菌與結(jié)直腸癌早在1975年，研究發(fā)現(xiàn)通過化學(xué)誘導(dǎo)使無菌小鼠患上結(jié)直腸癌的幾率只有20%，而使正常環(huán)境下生存的小鼠患上結(jié)直腸癌的幾率高達(dá)93%，并且會生成多種腫瘤[6]。因此，推測微生物參與了小鼠的結(jié)直腸癌的病程發(fā)展，從那時起，大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道菌群與結(jié)直腸癌之間存在密切的關(guān)系。結(jié)直腸癌患者自身的腸腔菌群與癌組織菌群構(gòu)成存在差異，同時與健康人的腸黏膜和腸腔菌群構(gòu)成亦存在較大差異。例如，與健康人群相比，結(jié)直腸癌患者的腸黏膜菌群、雙歧桿菌數(shù)量有所降低，而梭桿菌、卟啉單胞菌、消化鏈球菌卻較富集[7]。

對于結(jié)直腸癌的發(fā)生，大腸中龐雜的細(xì)菌群體起著重要的作用。例如，以基因突變的結(jié)直腸癌小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，處于普通微生物環(huán)境中的小鼠的腫瘤生長速度顯著快于無菌環(huán)境中的小鼠[8]。Cuevas-Ramos等[9]發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)腸黏膜表面病變并形成結(jié)腸腺瘤的大腸癌患者而言，其體內(nèi)的侵襲性大腸桿菌數(shù)目明顯多于結(jié)腸黏膜正常的大腸癌患者。這表明，一個特定的菌株可以引起一個惡性病變。除此之外，牛鏈球菌也影響著結(jié)腸癌，牛鏈球菌的補(bǔ)充劑以及從此菌細(xì)胞壁中提取的抗原都能夠引起腸道黏膜腺窩畸變，過度增生，同時加速致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的大鼠體內(nèi)標(biāo)志物的擴(kuò)散[10]。大量研究顯示，牛鏈球菌、類桿菌、梭狀芽孢菌和幽門螺旋桿菌等細(xì)菌可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)病[3,11,12]，而嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等細(xì)菌則相反，它們被證明能抑制致癌物誘發(fā)的結(jié)腸腫瘤的惡化[13,14]。由此可見，似乎 “有害” 細(xì)菌和“有益”細(xì)菌之間的平衡將會影響癌癥的病程發(fā)展。

1.2胃腸道菌與胃腸癌幽門螺桿菌是一種定殖在人類胃和十二指腸黏膜中的革蘭氏陰性螺旋細(xì)菌。幽門螺桿菌是胃癌形成的主要原因，另外它能降低腸道微生物的種類，而人腸道微生物多樣性降低與結(jié)腸癌密切相關(guān)，胃癌的發(fā)生是一個多步驟、多因素進(jìn)行性發(fā)展的過程，它由許多個人及環(huán)境因素造成[15]，其中，最重要的是幽門螺旋桿菌感染。雖然大部分感染者沒有發(fā)展成消化性潰瘍或胃癌，但幽門螺旋桿菌與癌癥之間的因果關(guān)系是明確的，是被大量的流行病學(xué)病例資料及動物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)所支持的[16]。

胃腫瘤和幽門螺旋桿菌感染之間的密切關(guān)系，早已被廣泛接受，并且幽門螺旋桿菌被聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究機(jī)構(gòu)定為一級致癌源。通過對患有胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的病人進(jìn)行研究，科學(xué)家們獲得了最有說服力的證據(jù)，證明幽門螺旋菌在胃腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化過程中起到了關(guān)鍵的作用。幽門螺桿菌被成功消滅后，不僅使患者的胃部腫瘤消失，同時也促進(jìn)胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的消失。因此，通過控制幽門螺旋桿菌的數(shù)量即可在一定程度上控制胃癌的病程發(fā)展[17,18]。

1.3腸道菌與其他癌癥腸道菌群，通過代謝及免疫途徑，對全身的健康和疾病均產(chǎn)生廣泛影響。有研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌在腸外器官的癌變過程中也產(chǎn)生影響。肝螺桿菌，是一種定殖在動物的肝膽及腸道，能引起增殖性肝炎、肝癌、盲結(jié)腸炎的腸肝螺桿菌。有研究人員利用小鼠為模型，探討肝螺桿菌是否會促進(jìn)黃曲霉毒素B1或轉(zhuǎn)基因丙型肝炎病毒誘導(dǎo)的肝癌的發(fā)生。研究者假設(shè)腸道菌會從下部腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)展，加速腫瘤的形成。結(jié)果得到了證實(shí)，他們的確觀察到所有腸下部接種肝螺桿菌且持續(xù)定殖的小鼠發(fā)生肝腫瘤和其他惡性腫瘤的數(shù)量都有所增加。這可能是由于腸道菌群損害結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致細(xì)菌和/或管腔毒素進(jìn)入門靜脈被循環(huán)吸收也可能是存在于低位腸道的微生物刺激炎性細(xì)胞因子和生長因子的分泌，這些因子通過門靜脈循環(huán)被直接帶到肝臟。因此，研究人員得出結(jié)論：小鼠肝癌的發(fā)生與來自于低位腸道的肝螺桿菌有關(guān)[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，肝螺桿菌不僅使小鼠腫瘤模型中腸息肉的數(shù)量增加，也增加其乳腺腫瘤的發(fā)病率。然而，小鼠的乳腺腫瘤與人類不同，因此，肝螺桿菌對人類乳腺腫瘤的影響還需進(jìn)一步研究闡明[19]。綜上所述，由于胃腸道菌群參與了癌癥的發(fā)展，因此可以考慮通過調(diào)節(jié)菌群之間的平衡(種類和數(shù)量)來影響癌癥的病程發(fā)展，從而起到輔助治療的作用。

2腸道菌與肥胖癥

肥胖是一種慢性疾病，它的特征是腸道的能動性改變與持續(xù)的輕度炎癥。最近的研究表明，肥胖癥和腸道菌群密切相關(guān)，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)黏膜屏障功能增加炎癥，從而影響肥胖癥。有研究者利用無菌動物模型研究代謝性疾病，通過對比無菌條件與常規(guī)條件下生長的小鼠，發(fā)現(xiàn)為了保持相同的體重，無菌條件下生長的小鼠需要獲取更高的熱量。將常規(guī)條件下生長的小鼠腸道中的菌群注射給無菌小鼠后，盡管減少了食物的攝入，但其體重和脂肪仍然增加了[20]。

2.1腸道菌群與能量代謝肥胖癥與腸道內(nèi)兩大優(yōu)勢菌門相對豐度的改變密切相關(guān)。研究表明，肥胖人與瘦人相比，腸道中厚壁菌門相對比例上升，而擬桿菌門相對比例下降，且肥胖人的腸道菌群具有較強(qiáng)地從食物中獲得能量的能力[21,22]。腸道細(xì)菌發(fā)酵的最終產(chǎn)物為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，SCFAs可以作為信號分子刺激G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，Gpr)。Gpr41受體主要在腸道上皮細(xì)胞表達(dá)，它可能是一個能量調(diào)節(jié)器，通過影響能量平衡來調(diào)節(jié)機(jī)體的能量，而這種調(diào)節(jié)作用依賴于腸道菌群和它們的代謝能力[23]。

B?ckhed等[24]的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以促進(jìn)肥胖癥的發(fā)生。腸道菌群的代謝活動可以促進(jìn)機(jī)體從食物中攝取熱量，并將這些熱量儲存在脂肪組織中以備后用，同時為微生物的生長、增殖提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)。腸道菌群可促進(jìn)機(jī)體吸收在腸道內(nèi)生成的單糖。一些研究人員用無菌小鼠與正常小鼠做研究，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠與正常小鼠相比，小腸絨毛下面的毛細(xì)血管的量只有后者的一半，也就是說腸道細(xì)菌促進(jìn)了小腸毛細(xì)血管的形成，有利于機(jī)體對糖類的吸收。腸道菌群還可誘發(fā)肝脂肪、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element-binding protein，ChREBP)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(liver sterol response element-binding protein type-1，SREBP-1)的生成。ChREBP和SREBP-1協(xié)同介導(dǎo)肝臟細(xì)胞對葡萄糖和胰島素的反應(yīng)，是進(jìn)行脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子。它們使葡萄糖與乙酰輔酶A羧化酶1和脂肪酸合酶結(jié)合，從而使得三酰甘油在肝臟中積累，增加機(jī)體肝臟脂肪的合成。

2.2腸道菌群與炎癥肥胖的特征之一是腸道持續(xù)的輕度炎癥。Weisberg等[25,26]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食可造成腸道菌群失衡，條件致病菌比例增加，共生菌比例下降，特別是降低了保護(hù)腸屏障的細(xì)菌數(shù)量，影響腸上皮細(xì)胞基因的表達(dá)，導(dǎo)致腸道通透性增加，使得脂多糖等內(nèi)毒素進(jìn)入人體，被免疫細(xì)胞識別后將產(chǎn)生多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，使得機(jī)體進(jìn)入低度炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生代謝異常，最終使得食物中攝取的能量更容易轉(zhuǎn)化為脂肪累積于皮下，造成肥胖[27]。另外，Tsai等[28]研究同樣發(fā)現(xiàn)長期高脂飲食的人，他們的腸道細(xì)菌會誘發(fā)輕度炎癥并調(diào)節(jié)能量代謝，增加能源產(chǎn)量，從而促使肥胖癥的發(fā)生。

3腸道菌與糖尿病

糖尿病是人類目前尚未攻克的疾病之一，其發(fā)病機(jī)制與很多因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌可以通過影響胰島素抵抗、血糖、代謝等因素影響糖尿病。

3.1胰島素抵抗因素體重增加以及胰島素抵抗都與腸道細(xì)菌密切相關(guān)，特別是其中一種名為厚壁菌門的腸道細(xì)菌。該細(xì)菌可以通過降解多糖提供額外的熱量來源，而在大部分情況下這些多糖會被哺乳動物直接以大分子消化或者不消化，且利用效率較低[29]。腸道細(xì)菌通過降解多糖，使之轉(zhuǎn)化為更易消化的物質(zhì)，從而能被人和細(xì)菌本身更好地吸收利用，但是，與此同時也增加了糖尿病患者本身血糖的負(fù)擔(dān)[30]。實(shí)驗(yàn)證明，在治療Toll樣受體2(TLR2)缺陷時，使用抗生素使厚壁菌門下降到正常水平，脂肪減少，血清脂多糖降低，從而使胰島素敏感性增加，即改變腸道菌群可以逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。因此，可以通過調(diào)節(jié)厚壁菌門的數(shù)量來控制糖的攝入，從而控制糖尿病的病程發(fā)展。

3.2血糖因素糖尿病患者的腸道菌群數(shù)量及比例往往失調(diào)。很多以小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)證明，腸道菌群中部分腸道菌(益生菌)數(shù)量變化與血糖值變化呈負(fù)相關(guān)，即當(dāng)血糖值升高時，腸道內(nèi)的有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)數(shù)量減少而使用藥物治療后，血糖值降低，有益菌數(shù)量增加[31,32]。而無論是使用升糖還是降糖物質(zhì)改變血糖，某些條件致病菌，如大腸桿菌、腸球菌、真菌等，其數(shù)量均呈遞增狀態(tài)。此外，也有實(shí)驗(yàn)表明，腸桿菌、腸球菌、真菌與血糖變化之間的關(guān)系規(guī)律不明顯[31～33]。因此，通過對腸道菌群特別是益生菌的種類、數(shù)量及相應(yīng)比例進(jìn)行檢測，可以反映出血糖的變化情況，綜合反映糖尿病病程的變化[32]。

3.3代謝因素腸道細(xì)菌最重要的代謝功能是能夠發(fā)酵食物中宿主自身不能消化、分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖(抗性淀粉、纖維素、半纖維素、膠質(zhì))和部分寡糖(寡果糖、菊粉等)以及由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)生黏液，并且將這些碳水化合物轉(zhuǎn)化為代謝終產(chǎn)物-短鏈脂肪酸(SCFA)。腸道細(xì)菌參與宿主的物質(zhì)代謝，與宿主發(fā)生共代謝關(guān)系，并且影響宿主的其他系統(tǒng)的代謝功能[32,33]。糖尿病患者的代謝功能往往出現(xiàn)紊亂和缺損，通過芽孢桿菌、乳桿菌等對物質(zhì)代謝的保護(hù)和促進(jìn)，特別是多糖和膳食纖維代謝保護(hù)與促進(jìn)，使宿主的代謝功能更加完善。

糖尿病患者大多數(shù)伴有免疫力下降和慢性炎癥，免疫細(xì)胞大多數(shù)出現(xiàn)失調(diào)。腸道中菌群的變化，可以成為免疫系統(tǒng)的誘發(fā)劑和調(diào)節(jié)劑，預(yù)防病原體和抗病原體引起的免疫損傷，同時也直接影響局部組織修復(fù)機(jī)制即自我平衡的功能[34,35]。因此，腸道菌群可以通過影響免疫和炎癥進(jìn)而影響糖尿病的病程發(fā)展。

總之，腸道菌群在許多疾病的發(fā)展過程中扮演著重要的角色，因此可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善癥狀。例如，在癌癥治療的過程中，可以通過調(diào)節(jié)“有害”和“有益”腸道細(xì)菌的平衡輔助治療癌癥或者在糖尿病的過程中，通過改變某些腸道菌的數(shù)量，從而改變胰島素抵抗及物質(zhì)和能量的代謝。以動物為模型進(jìn)行腸道菌群與疾病關(guān)系的研究已取得深入的進(jìn)展，但腸道細(xì)菌種類繁多，數(shù)量龐大，功能復(fù)雜，還有許多尚未發(fā)現(xiàn)的作用及機(jī)制，并且在人體方面的研究還需更多地探索。

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