劉宇，邱峰，李欣宇

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016)

·臨床藥師交流園地·

1例胃癌術(shù)后患者化學(xué)治療所致惡心嘔吐藥學(xué)服務(wù)

劉宇，邱峰，李欣宇

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016)

目的 為臨床藥師參與化學(xué)治療(化療)所致惡心嘔吐的管理提供參考。方法 臨床藥師參與1例胃癌術(shù)后輔助化療導(dǎo)致嚴(yán)重嘔吐病例的監(jiān)護(hù)過程。對化療所致嘔吐的預(yù)防和解救藥物應(yīng)用、止吐藥物不良反應(yīng)識別和處理進(jìn)行分析，并基于藥理學(xué)與臨床指南提出藥物治療建議。結(jié)果 醫(yī)師采納藥師建議，患者嘔吐得到有效控制，止吐藥物所致不良反應(yīng)得到緩解。結(jié)論 臨床藥師參與化療所致惡心嘔吐的管理，應(yīng)注意對臨床指南的理解和掌握，加強對止吐藥物相互作用和不良反應(yīng)的關(guān)注，并基于藥理學(xué)和循證醫(yī)學(xué)提供最佳的藥物治療建議，以保障患者用藥的安全有效。

臨床藥師；胃癌；化學(xué)治療；惡心；嘔吐；止吐藥物

惡心、嘔吐是化學(xué)治療(化療)藥物最為常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的惡心嘔吐不僅導(dǎo)致患者食欲不振，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，免疫力降低，精神極度緊張焦慮，而且導(dǎo)致20%患者推遲化療，30%患者放棄后續(xù)化療[1]。應(yīng)用止吐藥物是控制化療所致惡心嘔吐的主要手段，但研究表明，在化療所致惡心嘔吐的控制中，標(biāo)準(zhǔn)化用藥比例僅9.6%～16.0%，用藥不規(guī)范現(xiàn)象普遍存在[2]。因此，臨床藥師參與化療所致惡心嘔吐的管理，對促進(jìn)止吐藥物的合理使用具有重要意義。

1 病例概況

患者，女，42歲。2013年9月因遠(yuǎn)端胃低分化腺癌行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)，術(shù)后行mFOLFOX6方案輔助化療4周期，期間出現(xiàn)Ⅲ度嘔吐反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)?；颊邿o煙酒嗜好，無心腦血管、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。2013年11月患者為行后續(xù)治療入院，血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)正常，頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及胸、腹部計算機斷層掃描(computed tomography,CT)未見明顯異常，遂給予第5周期mFOLFOX6方案化療，奧沙利鉑85 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天；甲酰四氫葉酸鈣400 mg·(m2)-1靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1靜脈推注，第1天，然后2 400 mg·(m2)-1持續(xù)靜脈泵入46 h?；熐敖o予預(yù)防性止吐藥物：靜脈滴注鹽酸托烷司瓊5 mg、蘭索拉唑30 mg及地塞米松5 mg；同時口服勞拉西泮片0.5 mg、氟哌啶醇片2 mg、苯海拉明片25 mg，bid。由于患者在第1天化療開始后即出現(xiàn)Ⅲ度嘔吐反應(yīng)，因此臨時肌內(nèi)注射鹽酸甲氧氯普胺10 mg解救治療后繼續(xù)化療。第2天清晨調(diào)整止吐方案，在靜脈給予鹽酸托烷司瓊、蘭索拉唑及口服勞拉西泮片、氟哌啶醇片、苯海拉明片基礎(chǔ)上，增加肌內(nèi)注射鹽酸氯丙嗪25 mg，其后由于患者嘔吐改善不明顯，于當(dāng)天中午再次給予肌內(nèi)注射鹽酸甲氧氯普胺20 mg，但患者嘔吐仍未緩解，且出現(xiàn)坐立不安、雙手震顫、大汗淋漓等癥狀。

2 藥師干預(yù)重點及結(jié)果

臨床藥師通過分析患者用藥情況，認(rèn)為坐立不安、雙手震顫等癥狀可能與氟哌啶醇、鹽酸甲氧氯普胺及鹽酸氯丙嗪所致的錐體外系不良反應(yīng)有關(guān)，建議立即給予患者靜脈注射地西泮10 mg。醫(yī)師采納藥師建議，用藥后患者上述癥狀緩解。鑒于患者嘔吐嚴(yán)重，不宜再使用口服途徑給藥，臨床藥師建議停用所有口服止吐藥物，同時靜脈給予鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg及地塞米松10 mg；為預(yù)防遲發(fā)性嘔吐，臨床藥師建議患者繼續(xù)每天使用地塞米松注射劑5 mg，直至化療結(jié)束后第2天，醫(yī)師采納藥師建議，其后患者嘔吐明顯緩解，順利完成化療。

3 討論

3.1 化療所致嘔吐處理的基本原則 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)止吐指南[3]將化療所致嘔吐分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性及爆發(fā)性嘔吐。急性嘔吐指化療后 24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐，通常在化療后5～6 h 達(dá)高峰；遲發(fā)性嘔吐指化療結(jié)束24 h以后出現(xiàn)的嘔吐，可持續(xù)4～5 d；預(yù)期性嘔吐指既往化療出現(xiàn)過嘔吐患者，在化療前即發(fā)生條件反射性嘔吐；爆發(fā)性嘔吐指給予預(yù)防性治療后仍然發(fā)生的嘔吐。NCCN指南還根據(jù)化療藥物所致惡心嘔吐發(fā)生率的不同，將化療藥物分為高致吐風(fēng)險藥物(發(fā)生率>90%)、中度致吐風(fēng)險藥物(發(fā)生率30%～90%)、低致吐風(fēng)險藥物(發(fā)生率10%～30%)和極低致吐風(fēng)險藥物(發(fā)生率<10%)。

化療所致嘔吐重在預(yù)防。NCCN指南建議按照化療藥物的致吐風(fēng)險級別制定預(yù)防性止吐方案。在多藥聯(lián)合化療時，如果各個化療藥的致吐風(fēng)險級別不同，則應(yīng)按照較高致吐風(fēng)險級別給予預(yù)防用藥；對于多天化療，止吐藥物應(yīng)覆蓋化療全程；對中、高致吐風(fēng)險的化療方案，還應(yīng)使用止吐藥物至化療結(jié)束后2～4 d以預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。

化療引起惡心嘔吐的機制尚不完全清楚。目前認(rèn)為主要包括4個方面[4]：①細(xì)胞毒藥物直接刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷，導(dǎo)致黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動由迷走傳入神經(jīng)傳入嘔吐中樞致吐；②化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激催吐化學(xué)感受區(qū)，興奮嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐；③感覺、精神因子刺激大腦皮質(zhì)通路，產(chǎn)生預(yù)期性嘔吐；④P物質(zhì)通過結(jié)合NK-1受體致吐。由于化療引起惡心嘔吐的機制復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，要獲得理想的控制，常需不同藥理作用機制的止吐藥物聯(lián)合使用，如NK-1受體阻斷藥、5-HT3受體阻斷藥、腎上腺皮質(zhì)激素、多巴胺受體阻斷藥及一些輔助鎮(zhèn)吐藥物，如勞拉西泮，H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制藥等。除了化療藥物之外，導(dǎo)致患者惡心嘔吐的其他因素還包括既往化療過程中嘔吐控制不佳、低酒精攝入量、女性性別、年齡較輕、焦慮情緒等[5]。因此，在制定止吐方案時，還應(yīng)綜合考慮患者的病理生理狀況、精神因素、既往治療史等。

3.2 該病例嘔吐預(yù)防的用藥分析 mFOLFOX6方案中，奧沙利鉑屬于中度致吐風(fēng)險級別，氟尿嘧啶屬于低致吐風(fēng)險級別，因此應(yīng)按照中度致吐風(fēng)險級別給予預(yù)防用藥。對中度致吐風(fēng)險的化療方案，NCCN指南推薦在化療第1天可使用5-HT3受體阻斷藥聯(lián)合地塞米松預(yù)防急性嘔吐，化療第2～3天可單獨使用5-HT3受體阻斷藥或地塞米松預(yù)防遲發(fā)性嘔吐，同時可在以上藥物的基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合輔助鎮(zhèn)吐藥物。該病例的預(yù)防用藥包括鹽酸托烷司瓊、地塞米松、蘭索拉唑、勞拉西泮、氟哌啶醇及苯海拉明，藥物選擇符合指南推薦，且注意不同藥物之間的藥理作用協(xié)同。但患者嘔吐控制仍不理想，可能與以下因素有關(guān)：①患者為胃癌根治術(shù)后，已行多周期的mFOLFOX6方案化療，手術(shù)及化療藥物均可造成患者胃腸蠕動及排空能力下降，容易誘發(fā)嘔吐；②患者本身具有多種致吐敏感因素(女性、低酒精攝入)，且在既往化療中出現(xiàn)過Ⅲ度嘔吐反應(yīng)，致吐敏感因素及不良的心理暗示均可加重嘔吐。

3.3 該病例爆發(fā)性嘔吐解救的用藥分析 患者化療第1天即出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐，當(dāng)天給予鹽酸甲氧氯普胺10 mg解救后，化療得以繼續(xù)。第2天在原預(yù)防用藥的基礎(chǔ)上增加肌內(nèi)注射鹽酸氯丙嗪25 mg，后由于嘔吐未緩解，又臨時肌內(nèi)注射鹽酸甲氧氯普胺25 mg。由于氟哌啶醇、鹽酸氯丙嗪、鹽酸甲氧氯普胺同屬于多巴胺受體阻斷藥，三藥聯(lián)合使用時止吐作用不增加，但可造成黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路中多巴胺神經(jīng)過度抑制而膽堿能神經(jīng)相對亢進(jìn)，從而引發(fā)錐體外系反應(yīng)。同時，由于鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇經(jīng)CYP2D6酶代謝，且氟哌啶醇重度抑制CYP2D6酶，苯海拉明也可一定程度抑制CYP2D6酶，藥物之間潛在的相互作用，可能導(dǎo)致鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇等代謝滅活減慢，又進(jìn)一步增加了錐體外系反應(yīng)風(fēng)險。

對于爆發(fā)性嘔吐的解救治療，NCCN指南推薦在原預(yù)防用藥的基礎(chǔ)上加用其他藥理機制藥物，但尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。研究表明[6]，鹽酸托烷司瓊等第1代5-HT3受體阻斷藥控制急性嘔吐療效好，但用于遲發(fā)性嘔吐和解救治療的療效不確切。鹽酸帕洛諾司瓊為第2代 5- HT3受體阻斷藥，平均終末消除半衰期為40 h[7]，與受體的親和力是第1代的30倍[8]，且能激發(fā) 5-HT3受體內(nèi)化，延長抑制作用時間[9]，對遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯好于第1代[10]。另有文獻(xiàn)報道，5- HT3受體阻斷藥之間沒有交叉耐受，當(dāng)一種藥物治療失敗后轉(zhuǎn)換為另一種藥物治療仍可獲得療效[11]。在本病例中，由鹽酸托烷司瓊轉(zhuǎn)換為鹽酸帕洛諾司瓊后，患者嘔吐減輕，與文獻(xiàn)結(jié)論相符，值得進(jìn)一步研究和驗證。地塞米松為非特異性止吐藥，通過抗炎、抗毒作用，減少血-腦脊液屏障通透性，減少藥物對催吐化學(xué)感受區(qū)的刺激而起到止吐作用。研究表明[12-13]，地塞米松單用或與5-HT3受體阻斷藥聯(lián)合使用均能降低遲發(fā)性嘔吐發(fā)生率。在本病例中，臨床藥師建議將地塞米松與鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)合用藥，患者爆發(fā)性嘔吐得以緩解，且對遲發(fā)性嘔吐也表現(xiàn)出較好療效。

4 結(jié)束語

本病例的止吐治療涉及多種藥物聯(lián)合使用，致使藥物之間相互作用及藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)特長，注意對臨床指南的理解和掌握，加強對止吐藥物相互作用和不良反應(yīng)的關(guān)注，并基于藥理學(xué)和循證醫(yī)學(xué)為醫(yī)生提供最佳的藥物治療建議，從而為保障患者用藥的安全和有效發(fā)揮積極作用。

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Pharmaceutical Care in the Management of Nausea and Vomiting Induced by Adjuvant Chemotherapy for a Postoperative Patient with Gastric Cancer

LIU Yu，QIU Feng，LI Xinyu

(DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

Objective To provide reference for clinical pharmacist participating in management of nausea and vomiting induced by tumor chemotherapy. Methods The process of pharmaceutical carefor a patient with severe vomiting caused by adjuvant chemotherapy after gastric cancer operation was described.Antiemetic application and drug adverse reactions were analyzed. A new treatment plan was given by clinical pharmacist. Results The suggestions were adopted by clinician. The vomiting was controlled and drug adverse reactions were dealt with. Conclusion To reduce the risk and improve the income of antiemetic，clinical pharmacists should pay more attention to clinical practice guideline，drug interaction and adverse reactions，provide the most suitable suggestions for clinicians according to pharmacology and evidence-based medicine.

Pharmacists, clinical；Gastric cancer; Chemotherapy；Nausea; Vomiting；Antiemetic drugs

2014-10-12

2014-12-12

劉宇(1974-)，女，四川瀘州人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：023-89012401，E-mail：cnliuyv@163.com。

R951；R735.2

B

1004-0781(2015)10-1384-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.033