Claudin家族基因剔除小鼠表型的研究進(jìn)展

楊　慧，王曉楠(綜述)，丁　磊，封國(guó)生(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤中心，北京 100038； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院普外科，北京 100020)

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分子生物醫(yī)學(xué)

Claudin家族基因剔除小鼠表型的研究進(jìn)展

楊慧1△，王曉楠1△(綜述)，丁磊1※，封國(guó)生2(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤中心，北京 100038； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院普外科，北京 100020)

摘要：密封蛋白(Claudin)是細(xì)胞間緊密連接的骨架蛋白，參與維持緊密連接的各種功能，其異常表達(dá)可破壞上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其功能嚴(yán)重受損。近年來，關(guān)于Claudin基因不同生理作用的研究越來越受到人們的關(guān)注，基因剔除技術(shù)將在整體動(dòng)物水平研究基因功能成為可能。該文就Claudin家族基因剔除后的小鼠表型進(jìn)行綜述，旨在了解Claudin基因的生理功能。

關(guān)鍵詞：緊密連接；密封蛋白；基因剔除；小鼠；表型

緊密連接是細(xì)胞黏附的4種連接形式之一，存在于機(jī)體的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間，位于連接復(fù)合體的最頂端，同黏附帶、縫隙連接和橋粒共同組成了細(xì)胞連接。緊密連接具有特有的柵欄功能和屏障功能，柵欄功能是指緊密連接像柵欄一樣連續(xù)地環(huán)繞細(xì)胞頂端，阻止上皮細(xì)胞頂側(cè)膜和基底外膜中不同分子的相互混合，對(duì)保持細(xì)胞的極性具有重要作用；而屏障功能在控制細(xì)胞間離子流和維護(hù)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)上起重要作用。此外，緊密連接還參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖和分化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。緊密連接主要由密封蛋白(Claudin)、閉合蛋白和連接黏附分子3種膜蛋白及閉合小環(huán)蛋白等胞質(zhì)蛋白組成，其中以Claudin的功能最為重要?，F(xiàn)就Claudin家族基因剔除后小鼠表型的研究進(jìn)展予以綜述。

1Claudin蛋白概述

Claudin蛋白是一類相對(duì)分子質(zhì)量為20 000～27 000的跨膜緊密連接蛋白，目前至少已發(fā)現(xiàn)Claudin家族的24個(gè)成員[1]。它們具有相同的分子結(jié)構(gòu)，由4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、2個(gè)胞外環(huán)及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的氨基和羧基組成(圖1)[2]。在不同的Claudin之間，第1和4跨膜區(qū)以及細(xì)胞外環(huán)的氨基酸具有高度保守性，第1個(gè)細(xì)胞外環(huán)決定緊密連接的跨膜電阻和細(xì)胞旁通路的選擇性，而緊密連接的結(jié)構(gòu)與跨膜結(jié)構(gòu)域及胞質(zhì)部分有關(guān)。Claudin蛋白的羧基端具有潛在的磷酸化位點(diǎn)和PDZ(PSD-95/Dlg/ZO-1)結(jié)合序列，磷酸化能調(diào)節(jié)其在緊密連接復(fù)合體中的定位，而PDZ結(jié)合序列使Claudin蛋白可與緊密連接膜相關(guān)蛋白的鳥苷酸激酶同工酶及富含PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白1結(jié)合，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用[3]。

2不同Claudin基因剔除后的小鼠表型

2.1Claudin-1Claudin-1在大多數(shù)器官中表達(dá)，尤其高表達(dá)于肝臟和皮膚，Claudin-1基因剔除小鼠表現(xiàn)出皮膚的皺縮，出生后1 d死亡[4]。Furuse等[4]創(chuàng)建了Claudin-1基因剔除小鼠，通過剖宮產(chǎn)獲得第18.5日的胚胎，對(duì)這些小鼠進(jìn)行復(fù)蘇，并進(jìn)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)，Claudin-1-/-小鼠表現(xiàn)出快速穩(wěn)定的體質(zhì)量下降，皮膚明顯脫水、褶皺；經(jīng)皮水分實(shí)驗(yàn)表明，Claudin-1-/-小鼠的表皮屏障嚴(yán)重受損，進(jìn)而將一種包含生物素?；噭?557D)的等滲溶液注入Claudin-1+/+和Claudin-1-/-小鼠的后背，在Claudin-1+/+小鼠體內(nèi)，示蹤物質(zhì)由基底層向顆粒層滲透過程中，被緊密連接所阻滯；而在Claudin-1-/-小鼠體內(nèi)，這種阻滯現(xiàn)象并未發(fā)生，示蹤物質(zhì)穿透緊密連接到達(dá)顆粒層與角質(zhì)層的邊界，說明Claudin-1對(duì)于小分子物質(zhì)(約600)具有屏障作用。Sugawara等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-1-/-小鼠的角質(zhì)層細(xì)胞變得粗糙、褶皺，表明Claudin-1-/-小鼠的角質(zhì)層發(fā)生了形態(tài)學(xué)改變；通過對(duì)表層皮膚水合作用的研究，發(fā)現(xiàn)Claudin-1-/-小鼠的水合作用是下降的，其角質(zhì)層喪失了保存水分的功能；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，Claudin-1-/-小鼠角質(zhì)層的屏障功能受損，其神經(jīng)酰胺組成也發(fā)生了顯著變化。在角質(zhì)層細(xì)胞分化的末期，顆粒細(xì)胞很大程度轉(zhuǎn)化為角質(zhì)細(xì)胞，伴隨細(xì)胞間脂質(zhì)、角化包膜和角蛋白結(jié)構(gòu)的形成，而這些過程均在緊密連接上層的細(xì)胞發(fā)生。而Claudin-1-/-小鼠顆粒層的緊密連接被破壞，以至于顆粒層-角質(zhì)層界面的液體環(huán)境被破壞，致角質(zhì)層細(xì)胞不能進(jìn)行正常的分化，出現(xiàn)功能障礙[5]。這說明Claudin-1 不僅充當(dāng)著阻滯細(xì)胞外液體的滲透屏障，而且通過分隔緊密連接下層的細(xì)胞外液體，對(duì)于建立顆粒層和角質(zhì)層細(xì)胞分化的液體環(huán)境也充當(dāng)著屏障功能。此外，Claudin-1在過敏性皮炎和牛皮癬患者體內(nèi)的表達(dá)是下降的[6-7]。

2.2Claudin-2Muto等[8]通過傳輸參數(shù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Claudin-2+/+小鼠的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)電阻為(11.6±0.6) Ω·cm2，而Claudin-2-/-小鼠增高為(29.3±1.3) Ω·cm2，約是Claudin-2+/+小鼠的2.5倍；這使Claudin-2-/-比Claudin-2+/+小鼠的上皮細(xì)胞緊密性更高，導(dǎo)致Claudin-2-/-小鼠的腎臟對(duì)鈉離子、氯離子和水的重吸收嚴(yán)重減少；Claudin-2高表達(dá)于腎臟近曲小管，Claudin-2基因剔除小鼠的腎臟對(duì)鈉離子、氯離子和水的重吸收嚴(yán)重減少，其近曲小管對(duì)鈉離子、氯離子的選擇性喪失。此外，Rosenthal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，將人的Claudin-2基因轉(zhuǎn)染至犬腎傳代細(xì)胞中，其跨膜電阻將降到一個(gè)較低的水平，并且與Claudin-2基因表達(dá)水平呈反比；進(jìn)一步研究顯示，轉(zhuǎn)染了Claudin-2基因的犬腎傳代細(xì)胞對(duì)鈉離子和水的滲透性增強(qiáng)。

2.3 Claudin-5Nitta等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-5高表達(dá)于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Claudin-5基因剔除小鼠血腦屏障嚴(yán)重受損，并在出生后10 h內(nèi)死亡；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Claudin-5-/-小鼠的血腦屏障對(duì)于小分子物質(zhì)(<800)的通透性受到了嚴(yán)重的影響；將一種相對(duì)分子質(zhì)量為443的示蹤物打入左心室，5 min后，這種物質(zhì)在Claudin-5-/-小鼠的腦實(shí)質(zhì)中廣泛分布，而在正常小鼠并沒有進(jìn)入血腦屏障，提示Caudin-5-/-小鼠的血腦屏障受損；而應(yīng)用微過氧化物酶(約1900)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，Claudin-5-/-小鼠的腦實(shí)質(zhì)中并沒有檢測(cè)到這種物質(zhì)，表明血腦屏障對(duì)于分子的大小具有選擇性；進(jìn)一步應(yīng)用磁共振成像定量驗(yàn)證了Claudin-5-/-小鼠血腦屏障的損害，通過心臟血管打入造影劑，正常小鼠的大部分器官(除中樞神經(jīng)系統(tǒng))被增強(qiáng)顯影，而Claudin-5-/-小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯著增強(qiáng)，并且顯影的程度與造影劑的劑量有關(guān)；在Claudin-5+/+小鼠中，大部分造影劑保留在腦血管內(nèi)，約1%的造影劑跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到血管外，而Claudin-5-/-小鼠中15%的造影劑溢出，并廣泛分布于神經(jīng)細(xì)胞的間隙中。

2.4Claudin-7Claudin-7在遠(yuǎn)端腎單位高表達(dá)，與細(xì)胞旁氯離子的通透性有關(guān)[11]。Tatum等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-7基因剔除小鼠表現(xiàn)出鈉離子、氯離子、鉀離子的嚴(yán)重流失及慢性脫水和生長(zhǎng)阻滯，并于出生后7～12 d死亡；Claudin-7基因剔除引發(fā)了一系列的代償變化，如醛固酮合酶的升高、腎素、血清糖皮質(zhì)激素激酶1、鈉離子通道、鈉離子/氯離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和水通道蛋白2的升高以及鉀通道蛋白的降低；Claudin-7-/-小鼠皮膚表現(xiàn)出明顯的皺縮，而經(jīng)皮水分丟失實(shí)驗(yàn)未見異常，也就是說，其水分丟失是由腎臟功能障礙引起的；Claudin-7-/-小鼠出現(xiàn)氯離子重吸收障礙，小管液中的氯離子濃度升高，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎單位負(fù)電荷容量增大，從而減少了鈉離子吸收；小管腔中NaCl濃度的升高造成了滲透性利尿，從而導(dǎo)致Claudin-7-/-小鼠的脫水；而細(xì)胞外液容量的減少又促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮合酶，來代償NaCl的丟失；醛固酮的分泌增加了鉀離子的排泄，進(jìn)而導(dǎo)致鉀通道蛋白的代償性降低。這些研究表明，Claudin-7 對(duì)于維持遠(yuǎn)端腎單位NaCl的平衡是必需的，細(xì)胞旁離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道對(duì)于體內(nèi)離子的穩(wěn)態(tài)也是不可或缺的。此外，Claudin-7基因在腸道中表達(dá)也較高，研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-7-/-小鼠腸道內(nèi)可見嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為黏膜潰瘍、上皮脫落和明顯的炎癥反應(yīng)增生現(xiàn)象[13]。這些表現(xiàn)模擬了人類的潰瘍性結(jié)腸炎疾病模型，為人類疾病的研究提供了工具。

2.5Claudin-10Claudin-10基因可表現(xiàn)為兩個(gè)亞型，即Claudin-10a 和Claudin-10b。Claudin-10a在腎臟皮質(zhì)中占主導(dǎo)地位，可以增加細(xì)胞旁通路對(duì)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)；而Claudin-10b在腎臟髓質(zhì)中表達(dá)較高，影響細(xì)胞旁通路對(duì)陽離子的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。Claudin-10b基因剔除小鼠表現(xiàn)為高鎂血癥和腎鈣質(zhì)沉著癥，對(duì)鈉離子的細(xì)胞旁通透性降低，對(duì)鈣離子和鎂離子的相對(duì)滲透性升高[15]，表明Claudin-10b在控制髓袢升支粗段的陽離子選擇性和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起重要作用。Breiderhoff等[15]通過硝酸銀和茜素紅染色顯示，Claudin-10b-/-小鼠的腎臟表現(xiàn)出廣泛的髓質(zhì)鈣沉著，主要集中在外髓部的外條紋和外髓部向內(nèi)髓部過渡的內(nèi)條紋中；通過對(duì)小鼠尿液和血清參數(shù)進(jìn)行分析，Claudin-10b-/-小鼠出現(xiàn)中等的多尿、多飲、尿液滲透壓的降低和酸性的增強(qiáng)；血清鎂離子濃度升高2倍，鎂離子的尿排泄分?jǐn)?shù)降為對(duì)照組的52%；鈣離子的排泄分?jǐn)?shù)輕度降低，但Claudin-10b-/-小鼠并未表現(xiàn)出高鈣血癥，相反卻表現(xiàn)為血清鈣的降低；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，Claudin-10b-/-小鼠腎臟的其他Claudin蛋白發(fā)生了代償性變化，Claudin-16和Claudin-19分別增加了1.6倍和1.7倍，Claudin-14的表達(dá)增加了20倍，而Claudin-11的表達(dá)降低了75%。

2.6Claudin-11Claudin-11高表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘和睪丸的支持細(xì)胞，Claudin-11基因剔除小鼠表現(xiàn)為雄性不育和神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括減慢的中樞神經(jīng)傳導(dǎo)、微小的身體震顫和持續(xù)的下肢無力[16-17]。Mazaud-Guittot等[18]研究顯示，血睪屏障是由生精上皮的睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的，血睪屏障將生精上皮分成兩個(gè)腔室，即基底室(精原細(xì)胞更新和繁殖的場(chǎng)所)和近腔室(未分化的生殖細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂和精子形成的場(chǎng)所)；Claudin-11-/-小鼠出現(xiàn)生精上皮細(xì)胞的蛻皮和血睪屏障形成障礙，以至于精子不能正常形成，導(dǎo)致不育。此外，Claudin-11 在耳蝸血管紋的基底上皮細(xì)胞中也有表達(dá)，Claudin-11-/-小鼠出現(xiàn)耳聾，伴有耳蝸內(nèi)電位的顯著降低[19-20]。耳蝸膜迷路充滿了內(nèi)淋巴液，內(nèi)淋巴液以較高的鉀離子濃度 (約150 mmol/L)和+90 mV的耳蝸內(nèi)電位為特點(diǎn)，這些條件由血管紋產(chǎn)生，對(duì)于耳蝸毛細(xì)胞將聽覺刺激轉(zhuǎn)換為電信號(hào)是不可或缺的。血管紋由邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞組成，Kitajiri等[20]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Claudin-11-/-小鼠血管紋基底細(xì)胞被破壞，而邊緣細(xì)胞并未受到影響；Claudin-11-/-小鼠耳蝸內(nèi)電位降低至30 mV，而內(nèi)淋巴液中鉀離子的濃度并未改變。這表明血管紋邊緣細(xì)胞的屏障功能對(duì)于產(chǎn)生和維持內(nèi)淋巴液中較高的鉀離子濃是足夠的；而血管紋基底細(xì)胞對(duì)于聽覺過程中耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生和維持是必不可少的。

2.7Claudin-14Ben-Yosef等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-14高表達(dá)于耳蝸細(xì)胞，Claudin-14基因剔除小鼠也表現(xiàn)為耳聾；與Claudin-11-/-小鼠不同，Claudin-14-/-小鼠耳蝸內(nèi)電位正常，其耳聾起因于耳蝸外毛細(xì)胞的迅速變性以及生命前3周的內(nèi)毛細(xì)胞較慢的變性；Claudin-14-/-小鼠的外毛細(xì)胞功能喪失，并從基底側(cè)向頂端進(jìn)展；外毛細(xì)胞起著機(jī)電耳蝸放大器的作用，可以增強(qiáng)40 dB的聽覺靈敏度，而Claudin-14-/-小鼠幾乎喪失了所有的外毛細(xì)胞，僅剩余一部分內(nèi)毛細(xì)胞，聽力喪失了50～60 dB；外毛細(xì)胞的變性在出生后8～9 d表現(xiàn)出來，并與幾個(gè)重要的生理過程(包括內(nèi)淋巴液鉀離子的增加和耳蝸內(nèi)電位的發(fā)生)同時(shí)出現(xiàn)，而Claudin-14-/-小鼠耳蝸內(nèi)電位正常，由此推測(cè)Claudin-14-/-小鼠外毛細(xì)胞的變性與外毛細(xì)胞基膜離子組成的改變有關(guān)；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在內(nèi)耳的螺旋器中，網(wǎng)狀板的緊密連接使富含鉀離子的內(nèi)淋巴液和富含鈉離子的外淋巴液分離，從而維持外毛細(xì)胞周圍液體的離子組成；而Claudin-14-/-小鼠網(wǎng)狀板的離子滲透性發(fā)生改變，導(dǎo)致外毛細(xì)胞基底側(cè)鉀離子濃度升高，從而破壞了外毛細(xì)胞的功能。

2.8Claudin-15Tamura等[22]通過組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，Claudin-15 高表達(dá)于小腸黏膜細(xì)胞，Claudin-15基因剔除小鼠上段小腸的長(zhǎng)度和直徑是正常小鼠的2倍；小鼠的大體形態(tài)、血清成分和小腸的功能未見明顯異常；Claudin-15-/-小鼠上段小腸上皮細(xì)胞的腸絨毛尺寸是正常小鼠的2倍，由陷窩細(xì)胞數(shù)量增加和異常增殖導(dǎo)致；而Claudin-15-/-小鼠并未引起小腸中其他Claudin基因的代償性表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-15對(duì)于小腸上皮細(xì)胞旁鈉離子的通透性、小腸管腔中鈉離子的平衡和葡萄糖的吸收是必不可少的[23]。

2.9Claudin-16Will等[24]研究表明，Claudin-16高表達(dá)于髓袢升支粗段，Claudin-16基因剔除小鼠表現(xiàn)為高尿鈣、低鎂血癥，伴隨尿液pH值降低；Claudin-16-/-小鼠髓袢升支粗段對(duì)鎂離子和鈣離子吸收障礙，而由于腎臟對(duì)鈣離子的丟失，引起甲狀旁腺激素和維生素D的代償性升高；同時(shí)，基因表達(dá)譜顯示，參與轉(zhuǎn)運(yùn)鎂離子和鈣離子的離子通道轉(zhuǎn)錄上調(diào)。這些生理改變與人類的家族性低鎂、高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著癥非常相似，對(duì)于人類疾病的研究提供了動(dòng)物模型。另有Hou等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-16和Claudin-19具有協(xié)同作用，兩者中任何一個(gè)發(fā)生突變將導(dǎo)致同一效應(yīng)的減弱；Claudin-16表達(dá)的降低將阻礙Claudin-19在緊密連接上的形成。

2.10Claudin-18Claudin-18高表達(dá)于破骨細(xì)胞，Claudin-18基因剔除小鼠表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，伴隨全身骨密度、骨小梁體積和皮層厚度的降低[26]。Hayashi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Claudin-18-/-小鼠胃液的pH值升高。為了探索骨質(zhì)疏松是否由于胃液pH值升高引起鈣離子吸收減少，從而影響成骨過程所致，Alshbool等[26]用不同濃度的鈣飲食進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，在給予正常鈣飲食的兩組小鼠中，Claudin-18-/-小鼠的血清鈣離子水平比對(duì)照小鼠顯著降低，而在給予高鈣飲食的兩組小鼠中，血清鈣離子水平?jīng)]有差別；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在Claudin-18-/-小鼠中，給予高鈣飲食者比正常鈣飲食者血清鈣離子水平要高，而高鈣飲食并未緩解骨量的減少。由此得出，Claudin-18-/-小鼠胃液pH值升高導(dǎo)致鈣缺乏，高鈣飲食可以有效地糾正這一現(xiàn)象，但不能緩解Claudin-18-/-小鼠的骨質(zhì)疏松表型。這個(gè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Linares等[28]的研究結(jié)果，Claudin-18-/-小鼠骨量的減少來源于破骨細(xì)胞的功能障礙，并非成骨過程的破壞。

2.11Claudin-19Claudin-19高表達(dá)于腎臟和眼球細(xì)胞，Claudin-19 基因突變導(dǎo)致鎂離子的吸收障礙和嚴(yán)重的眼部病變，與Claudin-16基因剔除導(dǎo)致的腎表型難以分辨；Claudin-19基因突變還與人類的腎鈣質(zhì)沉著癥有關(guān)，受累人群同時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的視力損傷，表現(xiàn)為黏膜黃斑、近視和水平型眼球震顫[29]，說明Claudin-19對(duì)于維持正常的腎功能和視網(wǎng)膜的功能具有重要作用。此外，Claudin-19在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，構(gòu)成施旺細(xì)胞的緊密連接；Claudin-19-/-小鼠表現(xiàn)出周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，電生理分析表明，Claudin-19影響小鼠外周有髓神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而表現(xiàn)出行為異常；進(jìn)一步通過“橫梁實(shí)驗(yàn)”和“旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)”對(duì)小鼠進(jìn)行行為檢測(cè)，驗(yàn)證了Claudin-19-/-的神經(jīng)病變來源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)[30]。

3小結(jié)

近年來，隨著Claudin基因剔除小鼠模型的建立，Claudin的生理功能更清楚地為人所知。然而，由于Claudin分布的廣泛，不同Claudin的結(jié)構(gòu)、功能及其與其他物質(zhì)間的相互關(guān)系尚未完全明確，Claudin蛋白在相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制仍不甚清楚。但從Claudin的角度研究疾病已成為熱點(diǎn)，并具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。相信隨著對(duì)Claudin生理功能的深入研究，人們將對(duì)Claudin蛋白有更加全面的認(rèn)識(shí)，Claudin 在相關(guān)疾病的診斷、治療及預(yù)后等方面會(huì)有一個(gè)更廣闊的應(yīng)用前景。

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Research Progress on the Phenotype of Mice after Knocking out Different ClaudinsYANGHui1，WANGXiao-nan1，DINGLei1，F(xiàn)ENGGuo-sheng2.(1.OncologyCenter,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Abstract:Claudin is one of the important protein molecules of tight junction,involved in maintaining the functions of tight junction,and its abnormal expression can destroy the structure of epithelial cells and endothelial cells,leading to a serious damage to the function.In recent years,more and more people are paying attention to the physiological functions of the Claudin family.With the help of gene knocking out technology,it is possible to study the gene function on the whole animal level.Here is to make a review of the mice′s phenotype after knocking out different Claudins,to achieve a better understanding of the Claudins.

Key words：Tight junction; Claudin; Gene knock out; Mice; Phenotype

收稿日期：2014-12-12修回日期：2015-02-27編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81372585)；北京市教育委員會(huì)科技計(jì)劃面上項(xiàng)目(KM201410025026)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.001

中圖分類號(hào)：R332

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3265-04