曹　江，喬海燕(綜述)，孫永剛(審校)

(濰坊市中醫(yī)院婦科，山東 濰坊 264100)

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癌癥生存者生育問(wèn)題

曹江，喬海燕(綜述)，孫永剛(審校)

(濰坊市中醫(yī)院婦科，山東 濰坊 264100)

摘要：癌癥治療手段的進(jìn)步極大提高了患者的生存率，因此關(guān)注生存者相關(guān)問(wèn)題變得很重要。在過(guò)去的數(shù)十年，針對(duì)癌癥生存者的生殖技術(shù)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，針對(duì)這些進(jìn)步作一討論有助于改善癌癥治療結(jié)束后幸存者的生殖健康，而患者對(duì)癌癥治療后生殖健康的了解是生存者獲得高質(zhì)量生活的關(guān)鍵。該文闡述了惡性腫瘤的治療方法對(duì)患者的生殖功能的損害，以及國(guó)內(nèi)外目前可以使用的生殖保護(hù)措施，以期為癌癥患者的生殖健康提供防護(hù)和治療參考。

關(guān)鍵詞：生殖健康；生殖保護(hù)；妊娠

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后已經(jīng)取得了較大的改善。盡管新的治療模式不斷涌現(xiàn)，但大部分癌癥患者的治療仍由手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療及這些模式的組合而成。年輕的癌癥患者在接受放療和化療過(guò)程中所造成的生殖毒性是導(dǎo)致其不孕不育的主要原因。在治療的基礎(chǔ)上,如何保證年輕患者的生育力應(yīng)引起腫瘤學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的重視。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)均推薦對(duì)癌癥患者進(jìn)行生殖力保護(hù)方面的探討[1]。本綜述的目的是為癌癥患者提供治療前后生殖能力保護(hù)及降低生殖風(fēng)險(xiǎn)方面的咨詢。

1女性癌癥生存者

在過(guò)去的15年，生育年齡段的女性癌癥患者以每年1%的速度增長(zhǎng)，而病死率卻以每年1%~2%的速度下降[2]。很多治療措施具有生殖毒性，可引起生殖能力下降、卵巢早衰，甚至不育，極大影響了生存者的生活質(zhì)量。針對(duì)這一問(wèn)題，與癌癥患者進(jìn)行討論有助于提高患者對(duì)生殖能力保護(hù)的認(rèn)識(shí)。但由于相關(guān)知識(shí)的匱乏，很少有腫瘤學(xué)專家向生殖年齡段的女性指出治療相關(guān)的生殖毒性，并提供生殖保護(hù)指導(dǎo)[3-4]。

1.1癌癥治療相關(guān)的生殖風(fēng)險(xiǎn)

1.1.1放化治療主要通過(guò)影響卵巢中卵泡發(fā)育而損害生殖功能。卵泡發(fā)育過(guò)程包括原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡及成熟卵泡4個(gè)階段。放療是治療癌癥的有效手段，卵巢對(duì)射線高度敏感，2~4 Gy的照射量即可引起半數(shù)以上的原始卵泡死亡。卵巢的損傷程度與卵巢距離照射野的遠(yuǎn)近、總照射劑量及單次劑量密切相關(guān)，單次高劑量照射比多次小劑量分割照射對(duì)卵巢的損傷大。子宮頸癌、陰道癌、直腸癌、低位脊椎腫瘤及霍奇金淋巴瘤進(jìn)行盆腔放療時(shí)，卵巢的射線暴露不可避免[5]。其他部位的照射，如顱腦放療引起的下丘腦、腺垂體的損害可誘發(fā)多種內(nèi)分泌腺病，其中促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及甲狀腺刺激素的缺乏[6]可直接損傷女性的生殖能力。盡管部分女性在盆腔和(或)腹部放療后仍能受孕，但發(fā)生流產(chǎn)及低出生體質(zhì)量嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)極高。這些并發(fā)癥可能與盆腔放療引起的子宮內(nèi)膜變薄、宮腔狹窄及血供減少等有關(guān)?；熕幬镏饕槍?duì)快速增殖的細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞、卵泡細(xì)胞均屬快速增殖細(xì)胞，因此卵泡細(xì)胞的損傷不可避免。目前對(duì)化療藥物中烷化劑的生殖毒性的研究最多。該類制劑可引起DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過(guò)程的錯(cuò)誤，以及細(xì)胞周期停頓，還可引起卵巢皮質(zhì)纖維化及卵巢血供損傷[7]。

1.1.2生物制劑生物制劑是一類相對(duì)較新的抗癌制劑，靶向針對(duì)特定受體、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程而發(fā)揮抗癌作用。研究表明，該類藥物的生殖毒性是制劑特異性的，而非該類藥物的共同特點(diǎn)[8]。如基因泰克公司研制的貝伐單抗(一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向制劑)可誘導(dǎo)絕經(jīng)[9]、高概率的急性卵巢衰竭和低概率的卵巢功能恢復(fù)[10]；而注射用曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)(一種針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2的靶向制劑)并不會(huì)增加卵巢衰竭的發(fā)生率[11]。甲磺酸伊馬替尼(一種治療慢性白血病的酪氨酸激酶抑制劑)在保護(hù)或損害卵巢功能方面有結(jié)果相反的報(bào)道[12-13]。隨著新型生物制劑研發(fā)和上市種類的增加，有理由相信會(huì)有更多涉及這一類藥物生殖功能方面的研究。

1.2生殖能力保護(hù)的選擇癌癥治療相關(guān)的生殖無(wú)能極大地影響了幸存者的生活質(zhì)量[14]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)推薦生殖能力保護(hù)[1]，并在2013年更新了這一指南[15]，而精子、卵母細(xì)胞及胚胎凍存作為標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐獲得推薦。

1.2.1胚胎凍存試管嬰兒因年齡不同，這一技術(shù)的成功率為15%~39%，年輕患者凍存成功率>90%[16]。這一技術(shù)主要包括受控卵巢刺激、卵子復(fù)蘇、受精、胚胎發(fā)育、胚胎凍存及融解等步驟。受控卵巢刺激指在月經(jīng)周期的第2~3日開(kāi)始應(yīng)用促性腺激素，并連用10~12 d，這一過(guò)程中發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征的概率為1%~10%[16]。對(duì)激素敏感的腫瘤如乳腺癌來(lái)說(shuō)，他莫昔芬、來(lái)曲唑等藥物在繼續(xù)阻斷雌激素對(duì)乳腺組織刺激作用的同時(shí)并不會(huì)明顯影響卵巢功能，因此患者無(wú)需擔(dān)心正在進(jìn)行的腫瘤內(nèi)分泌治療會(huì)影響生育成功率。經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)進(jìn)行卵子復(fù)蘇，受精多推薦卵子胞漿內(nèi)注射技術(shù)，一旦受精成功則繼續(xù)體外培養(yǎng)直至胚胎凍存。當(dāng)患者有受孕意愿且子宮內(nèi)膜條件適當(dāng)、腫瘤治療結(jié)束、病情穩(wěn)定時(shí)可考慮凍存胚胎融解，經(jīng)多普勒超聲引導(dǎo)受精卵植入子宮開(kāi)始孕育過(guò)程。

1.2.2卵子凍存玻璃化卵子凍存技術(shù)(一種可瞬間達(dá)到凍存溫度，但不形成對(duì)卵子有破壞作用的冰晶的技術(shù))的應(yīng)用，使卵子的凍融成功率達(dá)90%~95%,卵子移植的受孕成功率達(dá)50%~65%[17-19]。經(jīng)卵子凍存技術(shù)出生的嬰兒在圍生期結(jié)局、先天異常等方面與自然受孕或胚胎凍存技術(shù)出生的嬰兒相比，無(wú)明顯不同[20]。卵子凍存過(guò)程除無(wú)受精步驟外，與前述胚胎凍存過(guò)程相同，不良反應(yīng)發(fā)生類型及概率亦類似于前述技術(shù)。卵子凍存技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于為癌癥確診時(shí)尚無(wú)配偶的女性患者提供生育機(jī)會(huì)。

1.2.3卵巢組織凍存與初潮前患者生殖力保護(hù)因倫理學(xué)的限制，受控卵巢刺激并不適用于初潮前的女性患者，因而也就無(wú)法進(jìn)行胚胎或卵子凍存。卵巢組織凍存指移除部分卵巢皮質(zhì)或切除整個(gè)卵巢進(jìn)行凍存，當(dāng)患者治療結(jié)束有生育意愿時(shí)再行自體移植。但這一技術(shù)屬試驗(yàn)性選擇，青春期前女童或無(wú)法推遲生殖毒性治療的患者可考慮應(yīng)用這一技術(shù)。自2000年第1例應(yīng)用卵巢組織凍存技術(shù)的嬰兒出生后，又有13例應(yīng)用卵巢皮層凍存技術(shù)出生的嬰兒被報(bào)道[21]。自體移植卵巢功能恢復(fù)的時(shí)間為4~7年[22]。但對(duì)于部分病種如白血病、淋巴瘤來(lái)說(shuō)，應(yīng)用這一技術(shù)，卵巢存極高度潛在受侵風(fēng)險(xiǎn)，自體移植有可能成為復(fù)發(fā)的根源。

1.2.4其他技術(shù)選擇促性腺激素釋放激素類似物或其拮抗劑可降低卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)，但化療期間應(yīng)用這一策略尚存在爭(zhēng)議，甚至有報(bào)道其對(duì)放療所引起的生殖毒性無(wú)效。拒絕或無(wú)法行生殖力保護(hù)的患者可考慮“第三方生殖(指第三方提供卵子或精子)”。另外也可通過(guò)收養(yǎng)的方式實(shí)現(xiàn)建立完整家庭的愿望，但癌癥在大部分國(guó)家被視為不可治愈的疾病，因此癌癥患者收養(yǎng)成功的可能性不大。

2男性癌癥生存者

隨著生育年齡段的男性癌癥生存者的不斷增加，其生殖問(wèn)題變得愈加重要。據(jù)估算，有2/3的生存者可發(fā)生生殖細(xì)胞功能失調(diào)[23]。考慮到精子凍存的可行性與安全性，癌癥治療開(kāi)始前有必要探討生殖保護(hù)問(wèn)題[1]。

2.1不育的原因男性癌癥患者不育與放療、化療、手術(shù)等治療手段及生殖器官自身癌變有關(guān)。睪丸及血液系統(tǒng)的惡性腫瘤是影響精子質(zhì)量的最常見(jiàn)癌癥原因。這些系統(tǒng)的癌癥在確診前，部分患者已存在精液參數(shù)異常，而精液參數(shù)異常的男性發(fā)生此類腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較高[24]。一項(xiàng)調(diào)查表明，50%的睪丸癌患者患有少精癥，10%的患者患有無(wú)精癥[25]。造成這一結(jié)果的原因是多方面的，包括腫瘤分泌的因子對(duì)生精過(guò)程的干擾，霍奇金淋巴瘤T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)以及陰囊局部溫度過(guò)高等[26]。

2.1.1放化療及保護(hù)措施化療藥物可直接干擾生精干細(xì)胞。影響男性生育能力的化療藥物包括烷化劑、鉑類制劑等，化療方案的所使用劑量也影響生育能力。霍奇金淋巴瘤應(yīng)用MOPP方案(氮芥+甲基芐肼+長(zhǎng)春新堿+潑尼松四聯(lián)方案已被摒棄)可100%的引起無(wú)精癥，而應(yīng)用ABVD方案(阿霉素+長(zhǎng)春新堿+博萊霉素+氮烯咪胺)1年，無(wú)精癥的發(fā)生率為10%[27]。骨髓移植后生育能力的恢復(fù)取決于移植前的預(yù)處理方案:單獨(dú)應(yīng)用環(huán)磷酰胺預(yù)處理，90%男性的精子產(chǎn)量可以恢復(fù)正常；而環(huán)磷酰胺聯(lián)合馬法蘭或塞替哌預(yù)處理，精子產(chǎn)量恢復(fù)的概率約為50%；應(yīng)用環(huán)磷酰胺+全身照射的預(yù)處理方案治療4年后，無(wú)精癥的恢復(fù)率只有17%[28]。睪丸受到直接照射或散射線的影響后，其生精能力可明顯下降。0.35 Gy照射量可引起可逆性無(wú)精癥，20 Gy照射量可引起持久性無(wú)精癥，>20 Gy照射量可引起睪丸致死性損傷。前列腺癌20 Gy、直腸癌50 Gy體外照射時(shí)由于散射線影響，睪丸生精能力明顯下降，但前列腺癌內(nèi)照射時(shí)卻不會(huì)損傷性腺[29]。另外，顱腦放療時(shí)，因垂體功能受損而引起的繼發(fā)性性腺功能減退也會(huì)影響性腺的生精能力。最后，放化治療可直接損傷睪丸leydig細(xì)胞(一種分泌雄激素的間質(zhì)細(xì)胞)，導(dǎo)致低睪酮血癥，造成患者性欲低下。

即使是極低量的散射線對(duì)睪丸的損傷也是很大的，放療時(shí)睪丸的鉛擋可有效保護(hù)睪丸的生殖能力?；煂?duì)快速增殖細(xì)胞敏感，因此化療前應(yīng)用性激素抑制生殖細(xì)胞的分裂活力也可提高睪丸的生殖力。理論上通過(guò)抑制下丘腦-垂體-性腺軸，可使生精細(xì)胞可進(jìn)入一個(gè)相對(duì)不敏感的狀態(tài)，但人體試驗(yàn)并未證實(shí)其可帶來(lái)生殖力保護(hù)方面的益處。

2.1.2手術(shù)前列腺癌、膀胱癌及直腸癌等采用根治性盆腔手術(shù)時(shí)可能影響精子的產(chǎn)生與輸送。如前列腺癌根治術(shù)常需切除膀胱和精囊，生殖管道的完整性常遭到破壞。腹膜后淋巴結(jié)清掃有損傷控制射精功能的交感神經(jīng)的可能，引起不射精或逆行射精。熟練掌握解剖毗鄰關(guān)系可使術(shù)后逆行射精的風(fēng)險(xiǎn)降低5%[30]，應(yīng)用擬交感藥物可使部分患者恢復(fù)正常的射精功能。睪丸腫瘤或腫瘤浸潤(rùn)睪丸需要行單側(cè)或雙側(cè)睪丸切除術(shù)的患者，手術(shù)前行精液保存是保護(hù)生殖力的最佳措施。

2.2解決之道精液凍存是生殖力保護(hù)的金方法。對(duì)射精障礙的患者可通過(guò)陰莖振動(dòng)刺激或電射精法實(shí)現(xiàn)順行射精而獲得精液，但這兩種方法都需要有完整的射精反射弧存在。陰莖振動(dòng)刺激簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，無(wú)需麻醉，順行射精成功率在80%左右[31]；電射精法是將裝有電極的尿道探子從肛門(mén)插入，刺激精囊、前列腺以獲取精液，這一技術(shù)需要麻醉，且逆行射精的發(fā)生率較高，其獲取的精子的活力低于陰莖振動(dòng)刺激法。若獲取的精液中精子的活力、計(jì)數(shù)等均符合要求，則分成幾個(gè)等份進(jìn)行凍存，時(shí)機(jī)合適時(shí)則可在門(mén)診進(jìn)行子宮內(nèi)人工授精。另外，也可經(jīng)皮開(kāi)放睪丸、附睪精子提取術(shù)獲得精液，這一技術(shù)可使大約40%的無(wú)精癥患者獲得精子[32]。顯微鏡下附睪取精術(shù)通?？梢垣@取比經(jīng)皮技術(shù)更多數(shù)量的精子。目前放化治療后生殖力的恢復(fù)主要是指射精后所獲得的精子數(shù)目的恢復(fù)，并不是指上述精子提取法所獲得的精子數(shù)目。通過(guò)更先進(jìn)和侵入性技術(shù)可獲取更多數(shù)目的精子，這樣會(huì)有更多男性患者實(shí)現(xiàn)生育夢(mèng)想。

通常認(rèn)為12~14歲是生精開(kāi)始的年齡，在此之前的男童患者無(wú)法應(yīng)用上述方法進(jìn)行生殖力保存，而睪丸組織冷凍的方法也不適用。目前，在獲取男童患者生精干細(xì)胞后可通過(guò)以下方法進(jìn)行生殖力保存的嘗試:①生殖毒性治療結(jié)束后將生精干細(xì)胞移植回睪丸；②體外培養(yǎng)以獲得精子；③三維基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)。

3結(jié)語(yǔ)

癌癥治療的進(jìn)步以使人們關(guān)注的焦點(diǎn)從癌癥轉(zhuǎn)移到生存者相關(guān)問(wèn)題?？紤]到生育對(duì)生活質(zhì)量的影響、當(dāng)前配子獲取及凍存技術(shù)的可行性，所有生育年齡段患者均應(yīng)在癌癥治療開(kāi)始前咨詢生育力保護(hù)及生殖毒性治療帶來(lái)的不良后果。隨著年輕育齡患者癌癥確診后5年生存率的上升，保留生育功能的治療方案、減少藥物導(dǎo)致的不孕風(fēng)險(xiǎn)、可能出現(xiàn)的妊娠并發(fā)癥、癌癥復(fù)發(fā)對(duì)妊娠的影響以及保留卵巢功能的措施均是腫瘤生殖學(xué)亟需解決的問(wèn)題。

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Fertility Issues in Cancer SurvivorshipCAOJiang,QIAOHai-yan,SUNYong-gang. (Departmentofobstetrics,YiduCentralHospitalAffiliatedtoWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China)

Abstract:With the advancement of diagnosis and treatment of cancer，the survival rate is improving,therefore the survivor related issues have become important. Reproductive technologies aiming at cancer survivors have been improving over the past decades,the discussion about the issue are helpful for survivor′s reproductive health after cancer treatment,and understanding the reproductive health is the key to improve the quality of life of the survivors.Here elucidates the damage of reproductive health caused by the treatments of malignant tumors and the applicable fertility preservation measures at home and abroad,so as to provide preventive and therapeutic suggestions for reproductive health of the cancer patients.

Key words:Reproductive health; Fertility preservation; Pregnancy

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-01-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.019

中圖分類號(hào):R730.59

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3315-03