徐雨，郭凱龍，張彥文*

1. 北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，北京 100075；2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021

硝苯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，已有大量臨床試驗(yàn)證明其降壓治療的有效性和安全性。又因其價(jià)格相對便宜，臨床廣泛應(yīng)用于降壓治療，也是國內(nèi)外各個(gè)高血壓治療指南推薦的一線降壓藥物。常見不良反應(yīng)有水腫、頭痛等，而服用硝苯地平導(dǎo)致牙齦增生較為罕見?，F(xiàn)將我院藥師發(fā)現(xiàn)的1例口服硝苯地平導(dǎo)致牙齦增生的情況介紹如下。

1 病歷摘要

患者男性，48歲，身高170cm，漢族。吸煙史30年，每天約20支。因體檢中發(fā)現(xiàn)高血壓，于2014年1月初自行至藥店購買硝苯地平控釋片(商品名：拜新同，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)每日30m g治療。既往無過敏史及家族病史。患者2014年10月15日至我院咨詢藥師，主訴：2014年9月晨起刷牙時(shí)發(fā)現(xiàn)全口牙齦腫脹、但無疼痛、無不適感、進(jìn)食或刷牙時(shí)會有少量牙齦出血。自認(rèn)為“上火或發(fā)炎”自行至藥店購買牛黃解毒片服用，但癥狀無改善。本次來院想咨詢藥師：醫(yī)院有無更好的“去火”藥？

2 治療經(jīng)過

但在與患者的交談中，藥師發(fā)現(xiàn)若干疑點(diǎn)：第一，患者舌苔為淡紅色，而中醫(yī)熱證的舌質(zhì)應(yīng)是鮮紅色或絳紅色[1]；第二，雖然患者吸煙并有慢性增生性牙齦炎，但大多數(shù)慢性增生性牙齦炎增生程度較輕，覆蓋牙冠一般不超過1/3，而該患者牙齦包埋牙冠已經(jīng)至2/3處。并且牙齦炎導(dǎo)致的牙齦增生特點(diǎn)為炎癥部位增生較其他部位明顯[2]，但藥師觀察該患者為全口牙齦均增生；第三，患者否認(rèn)服用苯巴比妥、苯妥英鈉等其他可以導(dǎo)致牙齦增生的藥物。因此綜合上述三點(diǎn)并結(jié)合患者病情與患者正在服用的藥品：硝苯地平，藥師認(rèn)為該患者的牙齦增生可能為服用硝苯地平引起，因此建議患者至口腔科進(jìn)行檢查，排除牙齦纖維瘤病等原因?qū)е碌难例l增生。

口腔科檢查結(jié)果：患者口腔衛(wèi)生不良，菌斑指數(shù)2～3，牙石指數(shù)2～3，探診出血指數(shù)3～4，探診深度4～6。口腔科醫(yī)生同樣考慮牙齦增生有可能是服用硝苯地平引起，并對該患者用超聲完成全口潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)等牙周基礎(chǔ)治療，并叮囑患者定期復(fù)診進(jìn)行牙周維護(hù)期治療。至內(nèi)科，醫(yī)生將患者的降壓藥更換為纈沙坦片80 m g Qd繼續(xù)治療。之后藥師指導(dǎo)病人：第一，早晚用軟毛牙刷刷牙，三餐后清水漱口。進(jìn)食軟食，避免辛辣、粗糙食物及過冷、過熱的食物，控制糖的攝入，積極治療口腔疾患，經(jīng)常按摩牙齦組織[3]；第二，叮囑患者持之以恒的保持口腔衛(wèi)生，避免菌斑的重新堆積導(dǎo)致牙齦增生復(fù)發(fā),告知患者牙周維護(hù)治療應(yīng)終生堅(jiān)持并定期進(jìn)行[4]。第三，勸導(dǎo)患者戒煙。告知患者吸煙可導(dǎo)致牙周局部病原微生物致病性增加，宿主的修復(fù)防御能力減弱，不利于菌斑的控制[5]。并且吸煙還可使口腔局部溫度升高，加之化學(xué)成分刺激使牙齦組織始終處于慢性炎癥狀態(tài)，牙齦纖維增生，上皮角化增厚[6]。3個(gè)月后患者至口腔科復(fù)診時(shí)，菌斑指數(shù)1～2，牙石指數(shù)0～1，探診出血指數(shù)0～2，探診深度2～4?；颊?個(gè)月后復(fù)診時(shí)，牙齦無增生，菌斑指數(shù)1～2，出血指數(shù)0～2。

3 藥源性不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷

3.1 患者描述在服用 硝苯地平控釋片9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)牙齦增生。表明牙齦增生的出現(xiàn)與服用硝苯地平控釋片有合理的時(shí)間關(guān)系。也與張剛等[3]，報(bào)道的硝苯地平引起牙齦增生的時(shí)間相近。

3.2 藥品說明書 中標(biāo)示服用硝苯地平控釋片罕見引發(fā)牙齦增生，其發(fā)生率為1/1000至1/10000，符合藥品已知的不良反應(yīng)類型。但在藥師所查閱硝苯地平引起牙齦增生的文獻(xiàn)中，國內(nèi)文獻(xiàn)該類不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～20%[7]，國外文獻(xiàn)該類不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%～20%[8]和6.3%[9]。均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于說明書標(biāo)示的發(fā)生率，說明該類不良反應(yīng)應(yīng)得到關(guān)注。

3.3患者否認(rèn)服用 過苯妥英鈉、苯巴比妥等可能引起牙齦增生的藥品。因此判斷該不良反應(yīng)不可以并用藥物的作用、患者的臨床狀態(tài)或其他治療的影響解釋。

3.4 患者停藥并堅(jiān)持牙周維護(hù)期治療6個(gè)月后，不良反應(yīng)消失。

3.5 將患者的硝苯地平 控釋片更換為纈沙坦繼續(xù)降壓治療，沒有再次使用硝苯地平做再激發(fā)試驗(yàn)。

因此，藥師判斷關(guān)聯(lián)性評價(jià)為：很可能。

4 討論

不良的牙齦增生不但影響面部美觀，甚至影響咀嚼[10]。但硝苯地平引起牙齦增生的機(jī)制尚不十分清楚?；A(chǔ)研究證實(shí)，藥物使上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞都不同程度的受程序性細(xì)胞死亡抑制信號的調(diào)節(jié)，細(xì)胞周期的停滯最終導(dǎo)致大量的細(xì)胞堆積[11]，從而導(dǎo)致牙齦上皮細(xì)胞增厚。同時(shí)也可能與遺傳因素、細(xì)胞特異性有關(guān)[12]。現(xiàn)今我國高血壓患病人群已到達(dá)2億，而硝苯地平又是臨床常用的降壓藥物。同時(shí)我國第3次口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：中老年人群牙周疾病的發(fā)病率超過80%[13]。因此我國存在大量患有牙周疾病并服用硝苯地平的患者，而這些患者都是硝苯地平導(dǎo)致牙齦增生的高發(fā)人群。雖然菌斑和牙石等牙周疾病所引起的局部刺激因素不是藥物性牙齦增生的原發(fā)因素，但菌斑和牙石等引起的牙齦炎癥能加速藥物性牙齦增生病情的發(fā)生和發(fā)展，有效的菌斑控制對控制藥物性牙齦增生至關(guān)重要。同時(shí)，隨著牙齦增生的出現(xiàn)，不利于菌斑控制，口腔衛(wèi)生狀況差，也加重牙周的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為牙齦腫脹，進(jìn)而加重牙齦增生的嚴(yán)重程度，形成惡性循環(huán)[14]。因此藥師在日常工作應(yīng)當(dāng)倡導(dǎo)患者，特別是服用硝苯地平的患者注意口腔衛(wèi)生、戒煙，從而預(yù)防或減少此類事件的發(fā)生。

5 啟示

患者在更換降壓藥6個(gè)月后再次來我院口腔科復(fù)診時(shí)特地找到藥師并表示感謝。并稱：“之前一直認(rèn)為藥師的工作就是發(fā)放藥品，根本沒有期待藥師也能為患者提供專業(yè)的醫(yī)療服務(wù)，醫(yī)院中可以沒有藥房。但是現(xiàn)在該患者認(rèn)識到醫(yī)院藥房必不可少，醫(yī)院藥師十分重要，有不可替代的作用。”

由此藥師感到，藥師對患者進(jìn)行藥物咨詢時(shí)，通過患者的描述與藥師自身扎實(shí)的藥學(xué)知識，可以敏銳的察覺到藥物的不良反應(yīng)。既保障了患者的用藥安全，也使患者認(rèn)識到藥師的重要性。因此可以得出結(jié)論：藥師向患者提供滿意的藥學(xué)服務(wù)可以使公眾重新認(rèn)識藥師的職責(zé)，提高大眾對藥師的認(rèn)同。相信隨著藥師的不斷努力、工作的不斷深入，會有更多的患者認(rèn)識到醫(yī)院藥師的價(jià)值，患者也會在新一輪醫(yī)改中為藥師發(fā)出呼聲，從而使藥師和醫(yī)院藥學(xué)能得到良性發(fā)展。

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