代文靜，張軍，周敬群，向常清，王剛

轉(zhuǎn)化生長因子-α在小鼠頸動脈損傷血管修復(fù)中的作用*

代文靜，張軍，周敬群，向常清，王剛

目的：研究轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）在頸動脈損傷小鼠血管損傷修復(fù)中發(fā)揮的作用及其作用機(jī)制。

方法：選取130只立特艾比拉特洛波（C57BL/6）小鼠建立頸動脈損傷模型，從中選120只隨機(jī)分為四組，每組30只，分別注射生理鹽水、TGF-α、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TGF-α+VEGF進(jìn)行干預(yù)。流式細(xì)胞術(shù)檢測TGF-α對頸動脈損傷小鼠外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）動員的影響；同時酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）檢測TGF-α對外周血中VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）、表皮生長因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞因子（bFGF）分泌含量的影響；測定TGF-α處理頸動脈損傷小鼠不同時期外周血中內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）含量的變化；依文思藍(lán)染色檢測TGF-α對頸動脈損傷小鼠血管再內(nèi)皮化的作用；蘇木素伊紅（HE）染色檢測TGF-α對頸動脈損傷小鼠血管新生內(nèi)膜增生的影響。

結(jié)果：流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)TGF-α和VEGF可以顯著促進(jìn)頸動脈損傷小鼠外周血中EPC的動員含量（P＜0.05），且TGF-α能與VEGF發(fā)生協(xié)同作用；ELISA檢測發(fā)現(xiàn)TGF-α能夠顯著刺激促血管修復(fù)因子VEGF、SDF-1、EGF、bFGF的分泌（P＜0.05）；隨著TGF-α處理時間的延長，頸動脈損傷小鼠外周血中ET-1含量逐漸下降（P＜0.05），而NO分泌量逐漸上升（P＜0.05）；依文思藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)TGF-α能夠顯著促進(jìn)頸動脈損傷小鼠血管再內(nèi)皮化（P＜0.05）；HE染色同樣發(fā)現(xiàn)TGF-α能夠顯著抑制頸動脈損傷小鼠血管新生內(nèi)膜的增生（P＜0.05）。

結(jié)論：TGF-α能夠通過促進(jìn)頸動脈損傷小鼠外周血EPC動員，刺激血管修復(fù)因子的分泌和血管的再內(nèi)皮化并抑制血管新生內(nèi)膜的增生，從而在血管損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

轉(zhuǎn)化生長因子-α；血管損傷；內(nèi)皮祖細(xì)胞動員；再內(nèi)皮化；內(nèi)膜增生

Methods: A total of 130 experimental C57BL/6 mice with carotid artery injury model was established and 120 animals were divided into 4 groups: Control group, the mice received normal saline injection, TGF-α group, the mice received TGF-α intervention, Vascular endothelial growth factor (VEGF) group and TGF-α + VEGF group. n=30 in each group. The endothelial progenitor cells (EPC) mobilization from bone marrow into peripheral circulation was detected by flow cytometry. The effect of TGF-α on vascular repairing factors of VEGF, stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), epidermal growth factor (EGF), basic fibroblast growth factor (bFGF) were detected by ELISA, TGF-α caused changes of endothelin-1 (ET-1) and NO at different times were also detected by ELISA. The vascular reendothelialization and intimal hyperplasia were examined by Evans blue staining and HE staining.

Results: In carotid artery injured mice, TGF-α and VEGF could promote the EPCs mobilization from bone marrow into peripheral circulation, P＜0.05, TGF-α and VEGF together had synergy effect. TGF-α could stimulate the secretion of VEGF, SDF-1, EGF and bFGF, P＜0.05, with longer TGF-α treatment, the content of ET-1 was decreased and NO was increased, P＜0.05. TGF-α could improve the vascular reendothelialization, P＜0.05 and inhibit the vascular intimal hyperplasia, P＜0.05.

Conclusion: TGF-α could promote EPCs mobilization and stimulate the secretion of vascular repair factors in experimental mice which is important for repairing the carotid artery injury.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:384.)

臨床上經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)治療心血管疾病時常會對血管內(nèi)皮造成損傷，使動脈血管發(fā)生增生性再狹窄[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，極容易受到各種物理或化學(xué)刺激造成細(xì)胞損傷脫落，脂質(zhì)侵蝕，內(nèi)膜通透性改變，從而構(gòu)成各種心血管疾病的病理基礎(chǔ)[2]。而內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）作為內(nèi)皮細(xì)胞的前體干細(xì)胞，能夠從骨髓動員到外周血中在血管損傷修復(fù)及抑制新生內(nèi)膜增生中發(fā)揮重要作用[3]。轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）是一種多功能性細(xì)胞因子，在胎兒和成人組織中廣泛表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化功能，在損傷組織中均會表達(dá)升高，但其具體作用及機(jī)制研究尚少[4]。為探索TGF-α在血管損傷修復(fù)中發(fā)揮的作用，本文利用立特艾比拉特洛波（C57BL/6）小鼠建立頸動脈損傷模型，通過檢測TGF-α對頸動脈損傷小鼠外周血EPC動員、促血管修復(fù)因子分泌、血管再內(nèi)皮化及增生情況以揭示其在血管損傷修復(fù)中發(fā)揮的作用，對于臨床治療血管損傷心血管疾病具有重要指導(dǎo)意義。

1 材料和方法

實驗動物：2月齡健康雄性C57BL/6小鼠130只，體重為20～30 g，購自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。在本實驗室采用常規(guī)飼料喂養(yǎng)，自由攝食喂水，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后應(yīng)用于實驗。

主要試劑：M199細(xì)胞培養(yǎng)基，D-Hank’s平衡液，Percol分離液購自美國Hyclone公司；TGF-α、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）購自美國Sigma公司；CD34-PE鼠抗人單克隆流式抗體、VEGFR-2-APC鼠抗人單克隆流式抗體購自美國B&D公司；VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）、表皮生長因子（EGF）和堿性成纖維因子（bFGF）的酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）檢測試劑盒購自武漢華美生物公司；內(nèi)皮素-1（ET-1）的ELISA檢測試劑盒購自廈門慧嘉生物科技公司；一氧化氮（NO）測定試劑盒購自南京建成生物工程研究所；依文思藍(lán)染液、蘇木素伊紅（HE）染色液購自北京鼎國生物技術(shù)公司。

C57BL/6小鼠頸動脈損傷模型的建立：利用導(dǎo)絲損傷法建立C57BL/6小鼠頸動脈損傷模型[5]。選取2月齡C57BL/6健康雄性小鼠130只，用0.3%的戊巴比妥腹腔注射麻醉。小鼠取仰臥位，固定四肢和前上切牙后，碘酒消毒，取頸正中作頸部皮膚切口，鈍性分離，打開右側(cè)頸動脈鞘，充分暴露頸總動脈、頸外和頸內(nèi)動脈；分別在頸總動脈近心端和頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)心端用絲線打活結(jié)結(jié)扎阻斷血流，結(jié)扎頸外動脈遠(yuǎn)心端，選用彈性導(dǎo)絲經(jīng)由頸外動脈插入頸總動脈，旋轉(zhuǎn)來回推送導(dǎo)絲三次，使頸總動脈內(nèi)皮剝落，達(dá)到頸總動脈損傷目的。退出導(dǎo)絲，結(jié)扎頸外動脈穿刺段，松開頸總和頸內(nèi)動脈活結(jié)，可見血流恢復(fù)，縫合小鼠頸部切口。術(shù)后30 min后隨機(jī)取5只小鼠損傷側(cè)頸總動脈近分叉處約5 mm處血管，沖洗固定處理后，電鏡掃描觀察損傷動脈內(nèi)皮剝落確保小鼠頸動脈損傷模型建立成功。

頸動脈損傷小鼠分組和干預(yù)方法：在頸動脈損傷小鼠中隨機(jī)選取120只分成4組，每組30只。第一組僅注射生理鹽水（0.2 ml/只）作為對照組；第二組注射TGF-α[每只10 nmol/（kg·ml），TGF-α組]；第三組注射VEGF[每只10 nmol/（kg·ml），VEGF組]；第四組同時注射TGF-α和VEGF[每只各10 nmol/（kg·ml），TGF-α+VEGF組]。

流式細(xì)胞術(shù)檢測EPC動員情況：小鼠接受干預(yù)3 d后，每組各取10只，腹腔注射0.3%戊巴比妥溶液麻醉小鼠，經(jīng)心臟取血約1 ml，用D-Hank’s平衡液等比例稀釋。加入1.5倍體積的Percol分離液，1 200 g，離心30 min，取中間細(xì)胞層，再用D-Hank’s平衡液洗滌一遍，用M199細(xì)胞培養(yǎng)基重懸細(xì)胞分別加入PE-CD34和APC-VEGFR-2流式抗體各5

μl，室溫避光孵育30 min后，PBS（0.01 M磷酸鹽緩沖液，pH=7.4）洗滌2遍后，經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測雙陽性細(xì)胞比例。

ELISA方法測定血清VEGF、SDF-1、EGF和bFGF含量：四組小鼠接受干預(yù)3 d后，每組各取5只（系重復(fù)利用流式細(xì)胞術(shù)檢測EPC動員情況的小鼠），按上述方法麻醉、經(jīng)心臟取血。不加肝素室溫靜置30 min后，3 000 g離心20 min，取上清血清備用。分別根據(jù)ELISA試劑盒說明，檢測各組外周血血清中血管損傷促修復(fù)因子VEGF、SDF-1、FGF、bFGF的含量變化。

血清ET-1和NO的檢測：四組小鼠（每組20只）每組分別在接受干預(yù)3 d、7 d和14 d三個時間點時，各取5只留血清備用。分別用ELISA方法和分光光度法[6]測定各組頸動脈損傷小鼠血清中的ET-1和NO的含量變化，每組剩余5只小鼠備用。

依文思藍(lán)染色檢測損傷血管再內(nèi)皮化情況：四組小鼠接受干預(yù)14 d時，每組各取5只（重復(fù)利用檢測血清ET-1和NO的小鼠），麻醉并經(jīng)尾靜脈注射Evans blue 染液（25 mg/kg）。10 min后取小鼠損傷側(cè)頸總動脈近頸動脈分叉處血管約5 mm?？v向切開小鼠頸總動脈，在顯微鏡下觀察損傷動脈的再內(nèi)皮化情況。在顯微鏡下拍照，采用Lucia軟件測量染色血管和總血管面積，頸動脈損傷小鼠損傷血管再內(nèi)皮化情況=內(nèi)皮化面積/損傷血管總面積。

新生內(nèi)膜增生情況檢測：四組小鼠接受干預(yù)14 d時，每組各取5只（重復(fù)利用檢測血清ET-1和NO的小鼠），按依文思藍(lán)染色檢測中的方法麻醉。手術(shù)取小鼠損傷側(cè)頸總動脈近頸動脈分叉損傷端血管5 mm。用4%甲醛溶液固定后，進(jìn)行石蠟包埋切片，HE染色，在顯微鏡下觀察小鼠損傷頸總動脈的新生內(nèi)膜增生情況，并獲取圖像。并用Lucia軟件測量中膜和新生內(nèi)膜面積，并計算新生內(nèi)膜與中膜面積的比值。

2 結(jié)果

TGF-α對頸動脈損傷小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞動員的影響：流式細(xì)胞分布圖顯示，干預(yù)3 d時，TGF-α能夠顯著促進(jìn)EPC動員（圖1A）。與對照組相比，TGF-α組小鼠外周血中CD34和VEGFR共同標(biāo)記的EPC動員量顯著增加（P＜0.05）；VEFG組小鼠外周血中EPC動員量則顯著高于TGF-α組（P＜0.05）；而TGF-α+VEGF組小鼠外周血中EPC動員量均顯著高于單獨TGF-α組或VEGF組（P均＜0.05）。圖1B

圖1 轉(zhuǎn)化生長因子-α對頸動脈損傷小鼠外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞動員影響

TGF-α對頸動脈損傷小鼠外周血中VEGF、SDF-1、EGF、bFGF的影響：各組小鼠在接受干預(yù)3 d后，與對照組相比，TGF-α組、VEGF組、TGF-α+VEGF組小鼠外周血血清中VEGF、SDF-1、EGF及bFGF含量均顯著上升（P均＜0.05）。與VEGF組相比，TGF-α+VEGF組小鼠外周血血清中VEGF、SDF-1、EGF及bFGF含量也顯著升高（P＜0.05）。表1

TGF-α對頸動脈損傷小鼠外周血中VEGF、SDF-1、EGF、bFGF的影響：各組小鼠在接受干預(yù)3 d后，與對照組相比，TGF-α組、VEGF組、TGF-α+VEGF組小鼠外周血血清中VEGF、SDF-1、EGF及bFGF含量均顯著上升（P均＜0.05）。與VEGF組相比，TGF-α+VEGF組小鼠外周血血清中VEGF、SDF-1、EGF及及bFGF含量也顯著上升（P＜0.05）。

TGF-α對頸動脈損傷小鼠外周血中ET-1和NO含量的影響：頸動脈損傷小鼠在接受干預(yù)3 d、7 d、14 d后，與對照組相比，TGF-α組、VEGF組及TGF-α+VEGF組中小鼠血清中ET-1含量均顯著下降（P均＜0.05），而NO分泌含量均顯著上升（P均＜0.05）。隨著注射時間的延長，各組小鼠的ET-1含量逐漸下降（P均＜0.05），NO含量則逐漸上升（P均＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表2

表1 四組頸動脈損傷小鼠外周血中促血管修復(fù)因子含量測定

表1 四組頸動脈損傷小鼠外周血中促血管修復(fù)因子含量測定

注：與對照組相比*P＜0.05；與VEGF組相比△P＜0.05。SDF-1：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 bFGF：堿性成纖維因子EGF：表皮生長因子。余注見圖1

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表2 轉(zhuǎn)化生長因子-α對四組頸動脈損傷小鼠血清內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平的影響

表2 轉(zhuǎn)化生長因子-α對四組頸動脈損傷小鼠血清內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平的影響

注：與對照組相比*P＜0.05；與3 d時相比△P＜0.05；與7 d時相比▲P＜0.05。余注見圖1

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TGF-α對頸動脈損傷小鼠損傷血管再內(nèi)皮化的影響：頸動脈損傷小鼠在接受干預(yù)14 d時，與對照組相比，TGF-α組和VEGF組中血管再內(nèi)皮化面積均明顯增加（P均＜0.05）；TGF-α+VEGF組中血管再內(nèi)皮化面積最多，顯著高于對照組、TGF-α組和VEGF組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。圖2

TGF-α對頸動脈損傷小鼠損傷血管新生內(nèi)膜增生的影響：頸動脈損傷小鼠在接受干預(yù)14 d后，顯微鏡（200×）下HE染色形態(tài)學(xué)觀察顯示，對照組中內(nèi)膜增生情況較為嚴(yán)重，堵塞血管，孔徑變?。▓D3a）；TGF-α組和VEGF組中內(nèi)膜增生情況變輕，血管孔徑較大（圖3b、3c）；而TGF-α+VEGF組中血管新生內(nèi)膜增生最少，血管通暢（圖3d）。利用軟件統(tǒng)計比較發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，TGF-α組、VEGF組、TGF-α+VEGF組中新生內(nèi)膜增生面積以及新生內(nèi)膜與中膜面積相對比值均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。圖4

圖2 轉(zhuǎn)化生長因子-α對頸動脈損傷小鼠損傷血管再內(nèi)皮化的影響

圖3 蘇木素伊紅染色檢測損傷血管新生內(nèi)膜增生情況

圖4 轉(zhuǎn)化生長因子-α對頸動脈損傷小鼠血管新生內(nèi)膜增生的影響

3 討論

血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是動脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄的主要病理原因之一，而針對血管內(nèi)皮的再生及修復(fù)是治療高血壓、冠心病等心血管疾病的關(guān)鍵[7]。EPC作為內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，當(dāng)血管損傷時可以從骨髓動員至外周血直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞[8]。研究表明[9]，機(jī)體外周血中EPC含量增加時可以直接修復(fù)損傷血管，其主要通過循環(huán)至血管損傷部位加快分化成內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制損傷血管的內(nèi)膜增生和血栓形成，降低血管再狹窄率。TGF-α作為多功能性的細(xì)胞生長因子，其生物學(xué)功能廣泛而復(fù)雜，能根據(jù)靶組織和細(xì)胞不同生理狀態(tài)而發(fā)揮不同作用。研究表明，TGF-α有利于多種干細(xì)胞的生長分化和細(xì)胞的修復(fù)，在促進(jìn)損傷愈合及組織修復(fù)中均能發(fā)揮積極作用[10]。但目前關(guān)于TGF-α在血管損傷修復(fù)中發(fā)揮的作用及其作用機(jī)制尚未見研究。本文利用C57BL/6小鼠建立頸動脈損傷模型，通過流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)，TGF-α與VEGF均能顯著促進(jìn)小鼠體內(nèi)EPC從骨髓動員至外周血中。VEGF已被證實可以通過動員EPC促進(jìn)血管損傷修復(fù)和新血管形成[11]，本研究中TGF-α的EPC動員作用相對弱于VEGF，但TGF-α+VEGF組中EPC動員作用均高于TGF-α組和VEGF組，說明TGF-α與VEGF在血管損傷EPC動員中能夠發(fā)揮協(xié)同作用。

已有研究[12,13]證明，VEGF、SDF-1、EGF、bFGF等細(xì)胞因子均參與血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)作用，可以誘導(dǎo)促進(jìn)血管的新生并能調(diào)節(jié)EPC的動員、遷移。本研究中利用ELISA方法檢測發(fā)現(xiàn)，TGF-α組中VEGF、SDF-1、EGF、bFGF細(xì)胞因子的濃度均顯著高于對照組，說明TGF-α可能通過促進(jìn)外周血中VEGF、SDF-1、EGF、bFGF等促血管修復(fù)因子分泌水平進(jìn)而刺激EPC動員。ET-1和NO是生物體內(nèi)與血管相關(guān)的十分重要的活性物質(zhì)，參與血管收縮、舒張和內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化等許多生理和病理反應(yīng)過程。有研究表明[6]，血管損傷時ET-1會顯著上升，而ET-1含量可以反映血管損傷程度；內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO含量可以反映其功能強(qiáng)弱，也可以間接反映血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)程度。血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)取決于ET-1和NO對血管舒縮功能的平

衡，各種機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的生成和NO的減少被認(rèn)為是血管內(nèi)皮功能損傷的機(jī)制之一[14]。本研究中TGF-α注射處理頸動脈損傷小鼠后，發(fā)現(xiàn)其外周血中ET-1含量會顯著下降而NO分泌含量則顯著上升，并隨著處理時間的延長效應(yīng)越明顯，說明TGF-α有利于血管損傷后的內(nèi)皮功能修復(fù)。

EPC從骨髓動員到外周血后，能夠及時遷移到血管損傷部位發(fā)生再內(nèi)皮化對血管損傷修復(fù)起著重要作用[15]。本研究中利用依文思藍(lán)染色檢測頸動脈損傷小鼠損傷血管段再內(nèi)皮化情況，發(fā)現(xiàn)TGF-α可以增加血管再內(nèi)皮化相對面積，顯著促進(jìn)損傷血管的再內(nèi)皮化，說明TGF-α對血管損傷修復(fù)再內(nèi)皮具有積極作用。另有研究證實[16]，損傷血管內(nèi)皮功能受損容易發(fā)生增生性再狹窄現(xiàn)象，而血管的再內(nèi)皮化可以有效抑制血管新生內(nèi)膜增生。本研究利用HE染色從形態(tài)學(xué)上觀察頸動脈損傷小鼠血管新生內(nèi)膜增生情況，同時檢測血管新生內(nèi)膜面積、新生內(nèi)膜與中膜相對面積比對內(nèi)膜增生進(jìn)行評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-α組和VEGF組中頸動脈損傷小鼠血管新生內(nèi)膜面積及內(nèi)中膜面積比都顯著降低，說明TGF-α和VEGF都能夠有效抑制損傷血管的內(nèi)膜增生，對血管進(jìn)行修復(fù)維持血管通暢。

綜上所述，通過研究發(fā)現(xiàn)，TGF-α能夠促進(jìn)頸動脈損傷小鼠外周血中EPC動員，刺激VEGF、SDF-1、EGF、bFGF等促血管修復(fù)因子分泌，增強(qiáng)損傷血管再內(nèi)皮化能力并抑制新生內(nèi)膜增生，從而對損傷血管修復(fù)發(fā)揮積極作用。本研究對于臨床治療心血管疾病中血管內(nèi)皮損傷修復(fù)具有重要參考價值。

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Effect of Transforming Growth Factor-α on Vascular Repair in Experimental Mice With Carotid Artery Injury

DAI Wen-Jing, ZHANG Jun, ZHOU Jing-Qun, XIANG Chang-Qing, WANG Gang.
Department of Cardiology, Renhe Hospital, Three Gorges University, Yichang (443000), Hubei, China

Objective: To study the effect of transforming growth factor-α (TGF-α) on vascular repair in experimental mice with carotid artery injury with its mechanism.

Transforming growth factor-α; Vascular injury; endothelial progenitor cell mobilization; Reendothelialization; Intimal hyperplasia

2014-07-22）

（編輯：朱柳媛）

湖北省教育廳自然科學(xué)研究計劃重點項目（D20091308）

443000 湖北省宜昌市，三峽大學(xué)仁和醫(yī)院 心血管內(nèi)科（代文靜、周敬群、向常清、王剛），重癥醫(yī)學(xué)科（張軍）

代文靜 主治醫(yī)師 碩士 研究方向為心血管疾病分子機(jī)制 Email: daiwenjing08@163.com 通訊作者：周敬群

Email: zhoujingqun-1@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）04-0384-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.020