曹倩倩 王俊杰

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京100191

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤之一，其在歐美國家人群中的發(fā)病率較高。2015年，美國約有220 800例新發(fā)前列腺癌[1]。隨著人口老齡化、生活環(huán)境及診斷水平等的變化，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年增高[2]。前列腺癌局限性病變首選根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP），約2/3的患者術(shù)后能夠獲得治愈，但高達(dá)1/3的患者于10年內(nèi)復(fù)發(fā)[3-7]。術(shù)后復(fù)發(fā)的原因包括：①手術(shù)部位殘留亞臨床病灶，隨后出現(xiàn)前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平升高；②局部復(fù)發(fā)；③前列腺切除時(shí)存在的隱匿性轉(zhuǎn)移灶；④伴有不利病理因素：如切緣陽性、精囊受侵（seminal vesicle invasion，SVI）、前列腺腺外受侵（extraprostatic extension，EPE）及較高Gleason評(píng)分的患者[8-17]。

本文系統(tǒng)回顧了術(shù)后伴或不伴復(fù)發(fā)因素的患者接受放射治療的臨床證據(jù)及療效，并參考美國放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)/美國泌尿協(xié)會(huì)（American Society of Therapeutic Radiology and Oncology/American Urological Association，ASTRO/AUA）指南[18]所推薦的內(nèi)容，報(bào)道如下。

1 輔助性放療

輔助性放療（adjuvant radiotherapy，ART）的定義為：對(duì)術(shù)后伴有高危復(fù)發(fā)因素的患者實(shí)施放療，即在疾病復(fù)發(fā)體征出現(xiàn)之前（如無法檢測(cè)到的PSA值）針對(duì)不利的病理學(xué)特征進(jìn)行放療。通常，放療在排尿控制恢復(fù)后開始。雖然性功能恢復(fù)可能需要1～2年的時(shí)間，但勃起功能恢復(fù)不是實(shí)施ART的必要條件。根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，術(shù)后首次PSA檢測(cè)可以在ART后4～6個(gè)月時(shí)實(shí)行[18]。

1.1 與單純RP相比

ASTRO/AUA指南中列舉了三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（其中兩項(xiàng)的隨訪時(shí)間超過10年）[19-21]，比較了具有不良病理學(xué)特征的患者實(shí)施ART與術(shù)后僅進(jìn)行觀察的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，前者的生化無復(fù)發(fā)生存期（biochemical recurrence-free survival，bRFS）明顯改善。在Wiegel等[21]的研究中，所有入組患者RP后均檢測(cè)不到PSA，但沒有被評(píng)估局部復(fù)發(fā)情況。其余兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[19-20]顯示：與單純RP相比，聯(lián)合ART降低了患者的局部復(fù)發(fā)率；患者的臨床無復(fù)發(fā)生存期（定義為至發(fā)現(xiàn)臨床或影像復(fù)發(fā)或死亡的證據(jù)，但不包括生化復(fù)發(fā)的時(shí)間）獲得明顯改善；中位隨訪10.6年時(shí)，兩組患者的bRFS和局部復(fù)發(fā)率間的差異均獲得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。其中，Bolla等[20]的研究顯示，中位隨訪10.6年時(shí)，聯(lián)合ART組患者的局部復(fù)發(fā)率為8.4%，而單純RP治療組患者的為17.3%。據(jù)推測(cè)，聯(lián)合ART治療組患者有效性較差的原因有兩個(gè)：一是聯(lián)合組患者的非前列腺癌死亡率高于單純RP組的（17.1%vs 12.3%）；二是單純RP組患者接受挽救性治療時(shí)的PSA水平較低。Thompson等報(bào)道，隨訪10.6年時(shí)，聯(lián)合ART組患者的局部復(fù)發(fā)率為8%，單純RP組為22%（p＜0.01）[19，22]；隨訪超過12年時(shí)，ART組的總生存率（74%vs 66%）及無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)生存率（71%vs 61%，定義為任何原因?qū)е碌霓D(zhuǎn)移或死亡）均明顯優(yōu)于單純RP組[22-23]。

對(duì)于激素治療，Thompson等[19]報(bào)道，相比RP組患者，聯(lián)合ART組患者經(jīng)激素治療后的無瘤生存情況獲得顯著改善，10年隨訪時(shí)的無瘤生存率為84%，而單純RP組僅為66%；Bolla等[20]報(bào)道，隨訪10年時(shí)，聯(lián)合ART組中21.8%的患者開始接受挽救性治療（包括挽救性放療或激素治療），而單純RP組為47.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 影響ART療效的因素

影響ART療效的因素包括：切緣是否陽性、SVI、EPE、Gleason評(píng)分及患者年齡。

前述三項(xiàng)研究得出，切緣陽性患者接受放療后的bRFS較未放療者有明顯的改善，放療患者的臨床無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）明顯改善[19-21]。對(duì)于切緣陰性的患者，Bolla等[20]指出放療并不能改善臨床RFS并且明顯降低總生存時(shí)間（overall survival，OS）；對(duì)于SVI患者，放療后bRFS明顯改善。然而，三項(xiàng)研究均未顯示放療能夠改善患者的臨床指標(biāo)[19-21]。無SVI患者放療后bRFS好轉(zhuǎn)，但臨床RFS或OS并沒有改善；與SVI患者的結(jié)果類似，EPE陽性患者放療后bRFS明顯改善，但臨床RFS及OS同樣沒有明顯改善[20-21]。放療對(duì)EPE陰性患者bRFS、RFS及OS的影響與對(duì)EPE陽性患者的一致；Gleason評(píng)分2～6分的患者接受放療后bRFS明顯改善[20-21]，7～10分的患者接受放療后bRFS、臨床RFS明顯改善[19，21]；低于65歲患者放療后bRFS及臨床RFS明顯改善[20]。對(duì)65～69歲患者，放療可以明顯改善bRFS但是對(duì)臨床RFS無效。年齡≥70歲的患者，放療不但不能改善bRFS和臨床RFS，反而可能使OS惡化。不過，高齡患者OS惡化與放療的關(guān)系目前尚未明確。

總之，輔助治療的適應(yīng)人群是高危患者，但要認(rèn)識(shí)到它可能導(dǎo)致部分患者的過度治療。術(shù)后ART可能對(duì)伴有高危病理學(xué)因素的患者有益，但對(duì)于特定患者是否采用ART，最好是由多學(xué)科治療組及患者在充分考慮了病史、經(jīng)濟(jì)情況及依從性等因素后共同做出最終的決定。

2 挽救性放療

挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）定義為：對(duì)前列腺瘤床、可能的周圍組織（包括淋巴結(jié)）、術(shù)后存在PSA復(fù)發(fā)但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者實(shí)施的放療。術(shù)后生化復(fù)發(fā)定義為：可測(cè)的PSA水平≥0.2μg/L（0.2 ng/ml）及再次確認(rèn)的水平仍≥0.2μg/L。

2.1 與單純RP相比

目前，僅有很少研究入組RP術(shù)后PSA升高或局部復(fù)發(fā)患者對(duì)比了實(shí)施SRT治療與未給予進(jìn)一步治療的臨床療效[24-25]。這些研究表明，相比RP治療，聯(lián)合SRT能夠改善患者的預(yù)后，但可能僅對(duì)伴有特定危險(xiǎn)因素的患者有效。上述的三項(xiàng)試驗(yàn)中有兩項(xiàng)顯示，對(duì)于PSA復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合SRT較RP單獨(dú)治療的療效更好[18-19]。Boorjian等[24]的研究顯示：術(shù)后SRT可以減緩疾病進(jìn)展，但對(duì)OS的改善無效；對(duì)于PSA倍增時(shí)間＜6個(gè)月的患者，SRT能明顯改善腫瘤特異生存率。

2.2 與ART相比

針對(duì)根治術(shù)后、復(fù)發(fā)證據(jù)出現(xiàn)之前的患者，是采取ART作為最佳治療措施，還是等到復(fù)發(fā)證據(jù)出現(xiàn)后給予SRT，這是臨床上目前最迫切需要解決的問題之一。據(jù)悉，ART或?qū)⒉糠植粫?huì)復(fù)發(fā)的惡性腫瘤患者引入放療中，從而不可避免地使其暴露于放療所致的危險(xiǎn)性、毒性及對(duì)生活質(zhì)量的影響中；但如果選擇觀察等待，將SRT的應(yīng)用限制在復(fù)發(fā)的患者治療中，將降低伴有高危因素患者的治療有效性且引起轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展。

既往文獻(xiàn)分析了大量觀察性研究的療效結(jié)果，試圖解決基于PSA水平選擇ART或SRT的問題[13，24，26]；即，將術(shù)后未達(dá)PSA閾值、無復(fù)發(fā)證據(jù)而接受放療的患者歸類為ART患者，將接受放療時(shí)具有PSA復(fù)發(fā)或局部復(fù)發(fā)證據(jù)的患者歸類為SRT患者。綜合結(jié)果顯示，ART患者的療效普遍高于SRT患者。例如，在相似的術(shù)后隨訪期間，通常報(bào)道的ART患者的生化復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低于SRT患者；關(guān)于癌癥特異生存率及OS的報(bào)道較少[13，24，26]。但是，在沒有隨機(jī)試驗(yàn)的情況下，ART療效更高的結(jié)論很難被得出，SRT方面的研究僅僅關(guān)注了復(fù)發(fā)患者，使其結(jié)果難與ART方面的結(jié)果進(jìn)行直接比較。ART與SRT在許多方面均不同，任何因素都能混淆結(jié)果。這些不同包括：患者特點(diǎn)（如ART患者通常具有更不利的病理學(xué)特征）、放療計(jì)劃（如SRT經(jīng)常采用較高的放療劑量）、定義不明、隨訪持續(xù)時(shí)間及其他主要因素。此外，大部分已發(fā)表的文獻(xiàn)結(jié)果均得自傳統(tǒng)的放療技術(shù)，新技術(shù)能否減小ART與SRT的差別尚不明確。因此，現(xiàn)存證據(jù)很難解決ART與SRT孰優(yōu)孰劣的問題。

3 R P術(shù)后患者放療技術(shù)與計(jì)劃設(shè)計(jì)

文獻(xiàn)表明，與接受傳統(tǒng)放療技術(shù)相比，接受三維適形放療（3 dimentional conformal radiation therapy，3D-CRT）及調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且bRFS率和局部控制率（local control rate，LCR）較高[27]。

在觀察性研究中，放療劑量為50～78 Gy，大部分集中于60～70 Gy，SRT的劑量（中位值為65 Gy）高于ART（中位值為61 Gy）。盡管大量隨機(jī)試驗(yàn)表明，局限性前列腺癌初始治療時(shí)采用局部推量能夠改善患者的bRFS；但術(shù)后最佳劑量尚不明確且也未見于前瞻性研究的報(bào)道。不過，臨床數(shù)據(jù)顯示劑量超過65 Gy仍能夠安全實(shí)施放療并能改善腫瘤控制率[1，28-30]。在前述的三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中[19-21]，大部分患者的放療劑量為60 Gy，低于大部分觀察性研究中的劑量。

在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，64～65 Gy是術(shù)后需要接受的最小劑量，但最終劑量是由實(shí)施治療的臨床醫(yī)生決定的，他們對(duì)特定患者的功能狀態(tài)、病史及毒性耐受情況具有充分的認(rèn)識(shí)[18]。目前，合適放療靶區(qū)及照射野的勾畫尚有爭(zhēng)議，觀察性研究的結(jié)果難以提供可靠證據(jù)明確ART及SRT的最佳劑量與計(jì)劃劑量，因此，現(xiàn)階段很難確定這些患者的最佳放療方案。

4 ARSTRO/AUAO指南[18]

2013年，美國泌尿協(xié)會(huì)教育與研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了前列腺癌術(shù)后ART及SRT治療指南，概述如下：①對(duì)于局限性前列腺癌RP術(shù)后的患者，應(yīng)該告知預(yù)示癌癥復(fù)發(fā)的高危因素、不良反應(yīng)及病理特征，它預(yù)示術(shù)后其他治療方式可能存在潛在價(jià)值，包括SVI、切緣陽性及伴有不利病理學(xué)因素的EPE患者；②與單純RP相比，聯(lián)合ART能夠降低PSA生化復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)及癌癥進(jìn)展的程度，但聯(lián)合ART對(duì)后期可能存在的轉(zhuǎn)移及OS的改善效果不太明確；③對(duì)于術(shù)后存在上述不利病理學(xué)證據(jù)的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)其實(shí)施ART；④術(shù)后PSA升高是前列腺癌轉(zhuǎn)移或患者死亡的高危因素。遵循上述原則，臨床醫(yī)生應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注下述情況：①在RP術(shù)后定期監(jiān)測(cè)患者的PSA水平，以便在適當(dāng)?shù)那闆r下早期給予SRT；②生化復(fù)發(fā)的定義為術(shù)后PSA可檢測(cè)或絕對(duì)值增高，即其水平≥0.2μg/L及再次確認(rèn)后仍≥0.2μg/L；③需要考慮對(duì)PSA復(fù)發(fā)患者重新分級(jí)；④對(duì)于術(shù)后無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，PSA升高或局部復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)給予SRT；⑤對(duì)于PSA復(fù)發(fā)的患者，PSA值較低者接受放療的療效更高；⑥必須告知患者放療后泌尿系統(tǒng)、腸道、性功能的短期和長期不良反應(yīng)及潛在的控制腫瘤復(fù)發(fā)的有效手段。

ARSTRO/AUA指南雖然為前列腺切除術(shù)后伴或不伴癌癥復(fù)發(fā)的患者及臨床醫(yī)生應(yīng)用放射治療指引了方向，但其制定的過程也存在局限性，如：缺乏大量隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)的支持；對(duì)自PSA篩查、診斷和早期治療中獲益患者的臨床特點(diǎn)變化的關(guān)注不足；缺乏隨訪時(shí)間超過5年的研究數(shù)據(jù)；僅重點(diǎn)關(guān)注了患者有無生化復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)，而針對(duì)轉(zhuǎn)移、癌癥特異生存率和總生存率方面的信息較少；納入患者重視的生活質(zhì)量研究較少（如排尿和勃起功能等）。指南中提及的策略及臨床路徑均來源于實(shí)證及共識(shí)推薦；對(duì)于特定患者，最有效的治療方案應(yīng)由臨床醫(yī)生、患者、家屬及多學(xué)科協(xié)商后共同制定。隨著前列腺切除術(shù)后放療的應(yīng)用及發(fā)展，為達(dá)到最佳臨床治療效果，指南推薦的治療策略應(yīng)被及時(shí)修正。

5 未來的發(fā)展方向

局限性、高危前列腺癌患者治療的主要問題是確定腫瘤的實(shí)際邊界。改良的成像技術(shù)有助于決定合適的治療方式或改善現(xiàn)存的治療方式。清晰的腫瘤邊界有助于術(shù)中更好地保護(hù)神經(jīng)組織或擴(kuò)大放療范圍（如延伸到淋巴組），有助于將隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病患者的全身治療改為局部治療（放療或手術(shù)）。對(duì)于ART或SRT，更好的影像技術(shù)能使病灶的部位更明確，如：對(duì)于傳統(tǒng)放療無法根除的較大復(fù)發(fā)灶，改進(jìn)的MR成像與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)或MR波譜將明確病灶的局部復(fù)發(fā)位置，改善SRT的靶區(qū)勾畫及確定需要增加的輔助性治療（如雄激素阻斷療法）。

預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)前列腺癌輔助性治療至關(guān)重要[22]。在理想情況下，ART或SRT僅被用于最終結(jié)局可能不良的患者（如轉(zhuǎn)移或死于癌癥）。患者接受RP后，醫(yī)生能夠全面分析前列腺的血清學(xué)生物標(biāo)志物及組織學(xué)生物標(biāo)志物，而大量被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的新標(biāo)志物可能與患者的預(yù)后有關(guān)。此外，這些生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果還能用于ART及SRT最佳受益人群的驗(yàn)證。

ART或SRT均不足以控制疾病。盡管Thompson等[22]在研究早期即應(yīng)用ART，結(jié)果顯示214例患者中僅20例發(fā)生轉(zhuǎn)移，但系統(tǒng)治療或聯(lián)合療法可以進(jìn)一步改善療效。另外，對(duì)于接受ART或SRT的高?；颊撸绾胃纳粕钯|(zhì)量及如何比較與權(quán)衡治療對(duì)生活質(zhì)量的影響仍不明確。因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的年齡較大，死于其他原因的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過疾病進(jìn)展或并發(fā)癥，所以合并癥影響治療決策的選擇是貫穿前列腺癌治療始終的一個(gè)重要問題。對(duì)疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展及生存期的預(yù)測(cè)增加了輔助性或挽救性治療的可選性。此外，針對(duì)更可能發(fā)生放療不良反應(yīng)的患者，相關(guān)預(yù)測(cè)更有助于放療患者的遴選。

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