陳衍智 鄭文獻(xiàn) 蔣姍彤 李萍萍

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

癌癥相關(guān)性疲乏的研究進(jìn)展

陳衍智 鄭文獻(xiàn) 蔣姍彤 李萍萍#

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

癌癥相關(guān)性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是癌癥患者的最常見癥狀，它可以是手術(shù)、放療及化療的不良反應(yīng)，也可以是一些無疾病狀態(tài)的癌癥患者的常見癥狀，還可以是腫瘤進(jìn)展患者的臨床表現(xiàn)。CRF的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚，國外許多學(xué)者認(rèn)為，CRF的發(fā)生與癌癥患者的炎性細(xì)胞因子增多有關(guān)。評(píng)估CRF最簡(jiǎn)單的方法是使用美國國家癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦的疲乏單項(xiàng)直觀模擬標(biāo)度尺來測(cè)量。關(guān)于CRF的臨床干預(yù)策略，NCCN將其分為三部分：積極治療患者的干預(yù)，長(zhǎng)期隨訪患者的干預(yù)和臨終關(guān)懷患者的干預(yù)。具體措施有：對(duì)患者及家庭成員進(jìn)行疲乏的教育和咨詢、采取一般應(yīng)對(duì)策略和進(jìn)行具體的干預(yù)（包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)）。

癌癥相關(guān)性疲乏；機(jī)制；評(píng)估；干預(yù)

疲乏是癌癥患者最常見的癥狀，據(jù)統(tǒng)計(jì)60%～96%的患者正在承受與治療相關(guān)的疲乏，其中包括60%～93%的接受放療的患者，以及80%～96%的接受化療的患者[1]。CRF是比癌性疼痛、惡心、嘔吐更令患者痛苦的癥狀，它不但是手術(shù)、放療及化療的不良反應(yīng)，而且是一些無疾病狀態(tài)的癌癥患者的常見癥狀，更是腫瘤進(jìn)展患者的臨床表現(xiàn)[2-3]。

1 概念

CRF作為一個(gè)獨(dú)立的診斷實(shí)體的提出，是始于國際疾病分類第十次修訂本（ICD-10）[4]。但是，CRF的定義在各種文獻(xiàn)中沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)。NCCN于2014年在“癌癥相關(guān)性疲乏實(shí)踐指南”[5]和ASCO指南修改版[6]中指出：CRF是一種令人痛苦的、持續(xù)的，與癌癥或癌癥治療有關(guān)的，軀體的、情感的和（或）認(rèn)知的，疲乏或筋疲力盡的主觀感受，并且患有此類疾病的患者與最近的活動(dòng)不成比例，日常生活及功能也受到了干預(yù)。與普通人的疲乏相比較，CRF是一種更嚴(yán)重的、更令人痛苦的，以及更不可能通過休息就可以緩解的疲乏。此定義一是強(qiáng)調(diào)了疲乏是由患者報(bào)告的主觀感覺，就像疼痛一樣，臨床醫(yī)生必須依靠患者對(duì)于疲乏的描述及伴隨的痛苦來確定；二是強(qiáng)調(diào)了疲乏妨礙了患者的正常功能活動(dòng)。

2 流行病學(xué)

在總體腫瘤患者中，CRF的發(fā)病率為50%～90%，在不同的研究中對(duì)CRF發(fā)病率的估計(jì)差異非常大，這反映了研究人群的不同和疲乏診斷的主觀特性，以及檢測(cè)方法存在的差異[7]。超過40%的患者在診斷為腫瘤的時(shí)候就已經(jīng)報(bào)告存在CRF，幾乎所有患者在腫瘤治療的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)體驗(yàn)過疲乏[8]。對(duì)于接受化療和放療的患者，Hofman等[9]報(bào)告的CRF發(fā)生率分別是80%和90%。

3 發(fā)病機(jī)制

CRF的發(fā)病機(jī)制仍然不是十分清楚。為了更好地了解CRF的產(chǎn)生機(jī)制，本研究將疲乏分為兩大類：軀體性疲乏和中樞性疲乏。但在臨床篩查或評(píng)估的時(shí)候并沒有進(jìn)行這樣的分類，那是因?yàn)檫@兩類疲乏給患者的主觀感受是很難區(qū)分的。

3.1 軀體性疲乏

軀體性疲乏相應(yīng)的機(jī)制包括迷走傳入神經(jīng)的激活和肌肉代謝的改變。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，迷走傳入神經(jīng)激活能引起骨骼肌活動(dòng)的放射抑制。這種減少的骨骼肌活動(dòng)可導(dǎo)致人體產(chǎn)生虛弱的感覺，這種感覺就被感知為疲乏。腫瘤和腫瘤治療可刺激外周神經(jīng)釋放神經(jīng)活性物質(zhì)，如血清素、多種細(xì)胞因子及前列腺素，而這些物質(zhì)又都能激活迷走傳入神經(jīng)[10]。

腫瘤細(xì)胞活動(dòng)、腫瘤治療和惡病質(zhì)能改變肌肉代謝，這導(dǎo)致肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能異常，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的增加和線粒體合成ATP的減少。同樣，貧血和營養(yǎng)缺乏可導(dǎo)致合成ATP的營養(yǎng)物質(zhì)減少，進(jìn)而減少了ATP的合成，這也許是貧血或營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致疲乏的機(jī)制。最初支持此種CRF發(fā)生機(jī)制解釋的證據(jù)來源于一個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)[11]，肺癌患者接受ATP注射后，出現(xiàn)肌肉力量的增加和疲乏的減少。但該結(jié)論在Beijer等[12]隨后的試驗(yàn)中并沒有得到證實(shí)，因此，肌肉ATP合成與CRF的關(guān)系應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.2 中樞性疲乏

Kisiel-Sajew icz等[13]最近研究了肌肉收縮特性在CRF患者和正常個(gè)體間的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)CRF患者在運(yùn)動(dòng)測(cè)試中的堅(jiān)持時(shí)間更短，但這跟肌肉收縮特性的改變無關(guān)。這提示了中樞疲乏激活的存在。

與中樞疲乏有關(guān)的兩個(gè)重要解剖部位是：基底核和視交叉上核。與中樞疲乏有關(guān)的重要因子包括：皮質(zhì)醇、血清素、細(xì)胞因子和其他激素等。

3.2.1基底核 基底核可影響運(yùn)動(dòng)，參與動(dòng)機(jī)等感受的形成。Capuron等[14]對(duì)接受干擾素（interferon，IFN）治療的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)疲乏分?jǐn)?shù)較高與基底核、小腦活動(dòng)水平的增加有關(guān)。且基底核的血流量可能與細(xì)胞因子的影響有關(guān)[15]，這在多發(fā)性硬化患者接受IFN治療的結(jié)果中均有提示?；缀艘苍S對(duì)CRF的產(chǎn)生有作用，因?yàn)樵S多CRF患者存在較高水平的細(xì)胞因子（如IFN），但迄今尚無人體試驗(yàn)以證實(shí)這個(gè)假說。

3.2.2視交叉上核 視交叉上核是下丘腦的一部分，可通過釋放褪黑激素調(diào)節(jié)24小時(shí)的生理節(jié)律及每日的皮質(zhì)醇變化。視交叉上核對(duì)人體每天接受的光線量很敏感，并且受多種因素的影響，包括腫瘤來源特異性多肽（如表皮生長(zhǎng)因子）、血清素和皮質(zhì)醇等[16]。若24小時(shí)生理節(jié)律出現(xiàn)紊亂，則睡眠模式和睡眠質(zhì)量也會(huì)受到影響。

3.2.3皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇在血中的濃度有一個(gè)規(guī)律的每日曲線，在清晨有一個(gè)高峰，在白天則出現(xiàn)下坡。Bowers等[17]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中，CRF患者在白天出現(xiàn)更平坦的皮質(zhì)醇下降坡度，而在深夜則出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)醇濃度上升，跟非CRF患者形成明顯對(duì)比。皮質(zhì)醇能影響視交叉上核的功能，這僅僅是有許多反饋環(huán)的復(fù)雜信號(hào)通路的一個(gè)部分。細(xì)胞因子，尤其是白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），幾乎影響這個(gè)信號(hào)通路的每一步。例如，皮質(zhì)醇可激活視交叉上核的糖皮質(zhì)激素細(xì)胞表面受體[18]，而糖皮質(zhì)激素受體受TNF-α的影響。糖皮質(zhì)激素受體的下游，NF-кB可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白介素-2（interleukin-2，IL-2）、IFN-α和TNF-α。因此，TNF-α對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的作用形成了一個(gè)正反饋環(huán)，從而導(dǎo)致各種細(xì)胞因子的持續(xù)產(chǎn)生[19]，這會(huì)引起24小時(shí)生理節(jié)律的失調(diào)。

3.2.4血清素 血清素，又名5-羥色胺（5-hydroxytryptophan，5-HT），在突觸前神經(jīng)元中由色氨酸合成。血清素的合成受吲哚胺2，3-二氧化酶的調(diào)節(jié)，后者能將色氨酸分解成犬尿氨酸。而吲哚胺2，3-二氧化酶的活性又受IL-2、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的影響。

關(guān)于血清素如何引起CRF的機(jī)制存在著三種假說。這三種假說都是基于血清素和其受體能影響下丘腦-丘腦-腎上腺軸（HPA軸）的功能而產(chǎn)生的。最直接簡(jiǎn)單的一種假說是，低血清素水平導(dǎo)致下丘腦的5-HT1A受體刺激減少，從而導(dǎo)致低皮質(zhì)醇水平[20]。第二種假說是，持續(xù)高水平的血清素或下丘腦的5-HT1A受體的活性增加，導(dǎo)致HPA軸代謝的改變，從而導(dǎo)致低皮質(zhì)醇水平。這種5-HT1A受體活性的增加能夠由高水平的IL-1β和TNF-α引起。第三種假說是由Jager等[21]提出的，認(rèn)為血清素和疲乏之間的關(guān)系呈“U形”，也就是說，過低或過高的血清素水平都會(huì)導(dǎo)致低水平的皮質(zhì)醇和疲乏。

3.2.5細(xì)胞因子 細(xì)胞因子來源于多處。腫瘤及其治療與血清中細(xì)胞因子水平上升有關(guān)系。在腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子的存在，如IL-1β、IL-6和TNF-α。Wieseler-Frank等[22]發(fā)現(xiàn)，除了腫瘤細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)也能產(chǎn)生細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子能直接作用于HPA軸并影響其功能，從而產(chǎn)生CRF；也可以通過誘生貧血、惡病質(zhì)、厭食癥、抑郁介導(dǎo)CRF的產(chǎn)生[23]。

3.2.6其他激素 雄激素可影響HPA軸活動(dòng)。Shafqat等[24]的研究顯示，CRF患者存在低水平的睪酮和脫氫表雄酮。一項(xiàng)關(guān)于接受IFN治療CRF患者的研究結(jié)果顯示，70%接受研究的患者出現(xiàn)疲乏，患者出現(xiàn)HPA軸慢性抑制的同時(shí)，又可導(dǎo)致低水平的雌激素、孕酮、睪酮和生長(zhǎng)激素的發(fā)生。在正常人中，這些激素的缺乏與疲乏有關(guān)系，這意味著這些激素可能同樣導(dǎo)致CRF[25]。

4 疲乏的評(píng)估

NCCN認(rèn)為CRF的處理包括篩查、初次評(píng)估、干預(yù)和再評(píng)估四個(gè)階段。

4.1 篩查

NCCN建議所有的癌癥患者在最初確診的時(shí)候，就應(yīng)該對(duì)CRF進(jìn)行篩查。篩查的頻率對(duì)不同對(duì)象有不同的要求，住院的患者應(yīng)當(dāng)每天都篩查；門診患者在進(jìn)行規(guī)律的隨訪時(shí)，都應(yīng)得到篩查。必須強(qiáng)調(diào)的是，完成了治療的患者，應(yīng)該繼續(xù)對(duì)CRF進(jìn)行監(jiān)測(cè)，原因是CRF可能會(huì)出現(xiàn)在癌癥治療之后。

數(shù)值評(píng)定量表被NCCN提倡作為CRF的篩查工具，包括0～10個(gè)分點(diǎn)，其中0分代表沒有疲乏，1～3分代表輕度疲乏，4～6分代表中度疲乏，7～10分代表重度疲乏，10分代表為最嚴(yán)重的疲乏。在臨床實(shí)踐中會(huì)發(fā)現(xiàn)，某些患者無法用數(shù)值評(píng)價(jià)自己的疲乏水平，因此，這部分患者可能需要對(duì)疲乏水平進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)定：輕度、中度和重度。

Mendoza等[26]在腫瘤患者的疲乏研究中已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)評(píng)定的分?jǐn)?shù)在7分以上時(shí)，患者的軀體功能就會(huì)出現(xiàn)大大地下降。在另一個(gè)使用數(shù)值評(píng)定量表的關(guān)于乳腺癌和前列腺癌疲乏的國際性研究中，研究者對(duì)比了疲乏的強(qiáng)度和MOS-SF-36軀體功能亞量表（MOS-SF-36 physical functioning subscale）的得分，結(jié)果表明當(dāng)疲乏的強(qiáng)度達(dá)到7分的時(shí)候，患者的軀體功能則出現(xiàn)明顯下降[27]。基于這些數(shù)值評(píng)定量表的有效性，NCCN指南的修改小組認(rèn)為，數(shù)值評(píng)定量表可以在臨床實(shí)踐和抉擇中作為指引。

當(dāng)然，關(guān)于測(cè)量CRF的量表還有很多，但并沒有成為NCCN指南認(rèn)可的可以作為篩查疲乏的工具。Agasi-Idenburg等[28]對(duì)18個(gè)成人的CRF自評(píng)問卷（包括7個(gè)單向問卷和11個(gè)多維問卷）的質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)分，評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)包括心理測(cè)量尺度和用戶友好尺度。評(píng)分的結(jié)果是，單向問卷中的慢性疾病治療相關(guān)疲勞功能性評(píng)估量表（functionalassessmentof chronic illness therapy-fatigue scale，F(xiàn)ACIT-F）和多維問卷中的疲勞癥狀量表（fatigue symptom inventory，F(xiàn)SI）綜合得分最高。文中還提到量表的選擇問題，除了考慮量表的測(cè)量特性和使用特性外，還需要考慮測(cè)量的目的（是診斷性的、預(yù)后性的還是評(píng)估性的）和頻率。Dilara Seyidova-Khoshknabi等[29]對(duì)40個(gè)CRF量表進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為大部分量表對(duì)疲乏在不同腫瘤階段中的變化并不敏感，大部分量表對(duì)于晚期腫瘤患者是一種負(fù)擔(dān)，而BFI（brief fatigue inventory）和3個(gè)疲乏項(xiàng)目的EORTC QLQ-C30（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire）是最適合晚期腫瘤患者的測(cè)量工具。

4.2 初次評(píng)估

經(jīng)過專業(yè)醫(yī)療人員的篩查，如果患者的疲乏強(qiáng)度是輕度，建議患者及其家庭成員接受有關(guān)疲乏的教育咨詢和一般應(yīng)對(duì)策略（包括自我監(jiān)測(cè)、節(jié)省能量、分散注意力和發(fā)現(xiàn)現(xiàn)狀價(jià)值）；如果疲乏強(qiáng)度是中重度，專業(yè)人員應(yīng)該對(duì)患者做的事情包括兩大方面：深入病史（包括疾病和治療狀態(tài)、疲乏病史、社會(huì)支持狀況，以及系統(tǒng)回顧）和評(píng)估可治療因素。

關(guān)注中重度CRF患者目前疾病和治療狀態(tài)，應(yīng)明確疾病處于復(fù)發(fā)狀態(tài)還是進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，腫瘤的治療和反應(yīng)，以及關(guān)注患者是否有使用其他非處方藥或補(bǔ)充劑。有關(guān)疲乏的病史，應(yīng)當(dāng)了解疲乏的開始情況、變化模式、持續(xù)時(shí)間、隨時(shí)間的變化情況、自我緩解的影響因素、妨礙軀體功能的情況、自我評(píng)價(jià)的疲乏原因和伴隨的癥狀等。社會(huì)支持狀況的了解，包括來自家人、朋友、社會(huì)對(duì)患者的物質(zhì)上和精神上的關(guān)心和幫助，還包括Wagner-Johnston等[30]提到的來自網(wǎng)絡(luò)的社會(huì)支持。系統(tǒng)回顧能夠幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疲乏的軀體因素，而且可以指導(dǎo)進(jìn)一步的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，確定是否存在其他疾病并需要其他科醫(yī)療人員的介入。

評(píng)估CRF可治療因素雖然跟深入病史有部分重復(fù)內(nèi)容，但還應(yīng)單列出來考慮，原因是這跟CRF的干預(yù)辦法有密切相關(guān)。這些可治療因素包括疼痛、情感障礙、貧血、睡眠紊亂、活動(dòng)減少、藥物作用，以及合并疾?。ň凭蛩幬餅E用，心、肺、肝、腎、胃腸及神經(jīng)-內(nèi)分泌等系統(tǒng)的功能障礙，感染等）。

在初次評(píng)估之后，還應(yīng)對(duì)中重度CRF患者的臨床狀態(tài)（積極治療、長(zhǎng)期隨訪和臨終關(guān)懷）進(jìn)行判斷，以便根據(jù)不同的患者選擇不同的干預(yù)手段，且干預(yù)后應(yīng)該對(duì)患者定期地進(jìn)行再評(píng)估和再干預(yù)。

4.3 疲乏的干預(yù)

對(duì)于CRF的臨床干預(yù)，NCCN將其分為三部分：積極治療患者、長(zhǎng)期隨訪患者和臨終關(guān)懷患者。對(duì)這三類不同臨床階段的CRF患者的干預(yù)，主要有三大手段：教育咨詢、一般策略和具體干預(yù)（包括非藥物干預(yù)、藥物干預(yù)）[6]。對(duì)于積極治療患者和長(zhǎng)期隨訪患者，NCCN指南中對(duì)這兩類患者的處理并沒有多大區(qū)別，主要是以干預(yù)可治療因素（包括藥物和非藥物干預(yù)）為主。對(duì)于臨終關(guān)懷患者，考慮到同時(shí)存在多種癥狀和可治療因素的難以糾正性，一切干預(yù)措施應(yīng)以提高生活質(zhì)量為導(dǎo)向。

4.3.1教育咨詢 理想的做法是在患者未出現(xiàn)疲乏前，對(duì)患者及家屬進(jìn)行有關(guān)疲乏信息的教育，例如，疲乏產(chǎn)生的原因、持續(xù)時(shí)間及形式。應(yīng)告知患者，當(dāng)接受放療、化療、生物治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)中重度疲乏；出現(xiàn)中重度疲乏可以是治療的后果，但它不是疾病進(jìn)展或者治療沒有效果的指征。也應(yīng)告知患者，在這些治療措施完成之后，還是有可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的疲乏。

4.3.2一般策略 一般策略包括監(jiān)測(cè)疲乏水平、節(jié)省能量、分散注意力和發(fā)現(xiàn)現(xiàn)狀價(jià)值等。每天自我評(píng)價(jià)疲乏強(qiáng)度的變化將有助于疲乏的處理。節(jié)省能量[31]包括減少不必要的活動(dòng)，合理安排自己的活動(dòng)，在能量高峰期進(jìn)行活動(dòng)，使用省力的工具，適當(dāng)進(jìn)行小憩。

4.3.3非藥物干預(yù) 非藥物干預(yù)包括運(yùn)動(dòng)干預(yù)、心理干預(yù)、物理治療、營養(yǎng)咨詢、睡眠治療和其他療法等[6]。具體介紹如下。

4.3.3.1運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)作為CRF的非藥物干預(yù)措施，有著充分的證據(jù)。在近5～10年，許多臨床試驗(yàn)和薈萃分析評(píng)價(jià)了加強(qiáng)活動(dòng)對(duì)CRF的作用。迄今為止最大的一項(xiàng)薈萃分析[32]涵蓋了70個(gè)研究和4881位正在接受治療或治療之后的腫瘤患者。通過運(yùn)動(dòng)減少CRF的平均效應(yīng)在正在接受治療和治療后的患者中分別是0.32（95%CI：0.21～0.43）和0.38（95%CI：0.21～0.54）。

所有正在接受腫瘤治療或治療后的患者應(yīng)該參加中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)計(jì)劃應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、性別、腫瘤類型、接受治療的情況及患者的身體狀況來定，應(yīng)該從較低的強(qiáng)度和較短的持續(xù)時(shí)間開始，循序漸進(jìn)，根據(jù)患者情況的改變來作調(diào)整。現(xiàn)在并沒有足夠的證據(jù)推薦某一腫瘤患者的特殊運(yùn)動(dòng)量。聯(lián)合國外科署推薦，所有的腫瘤患者應(yīng)保持每周4天以上每天30分鐘的中等強(qiáng)度活動(dòng)[33]。

存在以下特殊情況的患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)治療前應(yīng)咨詢有關(guān)專家：并發(fā)癥（如心血管疾病、慢性阻塞性肺疾?。⒆罱M(jìn)行大手術(shù)、特殊的運(yùn)動(dòng)功能受限或解剖缺陷（如頭頸部腫瘤頸部分切除后導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)受限）及嚴(yán)重不適應(yīng)等。存在以下情況的患者，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)應(yīng)該慎重：骨轉(zhuǎn)移、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱或急性感染及由于腫瘤轉(zhuǎn)移或其他疾病導(dǎo)致的限制。尤其對(duì)于中性粒細(xì)胞減少的患者，其活動(dòng)應(yīng)該被限制在無感染危險(xiǎn)的環(huán)境中進(jìn)行。

4.3.3.2心理干預(yù) 在CRF中有關(guān)心理干預(yù)的研究可以大致分為三大類：認(rèn)知行為療法或行為療法、心理教育療法或教育療法及支持性表達(dá)療法。

若干個(gè)薈萃分析評(píng)價(jià)了心理干預(yù)對(duì)CRF的作用。Kangas等[34]在分析了涉及3620位腫瘤患者的41個(gè)研究后，報(bào)道了心理社會(huì)干預(yù)對(duì)疲乏的加權(quán)混合平均作用（weighted pooledmean effect）為0.31。

4.3.3.3物理治療 物理治療包括按摩治療和針灸治療。有小樣本量的臨床試驗(yàn)中報(bào)道了針灸對(duì)CRF是具有減輕作用的，這些試驗(yàn)的對(duì)象是正在接受非姑息放療和化療后的患者[35-37]。考慮到證據(jù)的級(jí)別，這還需要設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的、樣本量更大的臨床試驗(yàn)去證明其作用。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=230）[38]和一個(gè)回顧性綜述（n=1290）[39]均報(bào)道了按摩治療在積極治療患者中具有減輕CRF的作用。

4.3.3.4營養(yǎng)咨詢 許多癌癥患者在營養(yǎng)狀態(tài)上有所改變，因?yàn)榘┌Y本身及抗癌治療都會(huì)使患者的進(jìn)食量下降。營養(yǎng)咨詢對(duì)于厭食、腹瀉、惡心及嘔吐所造成的營養(yǎng)缺乏會(huì)有所幫助[40]。而電解質(zhì)的平衡對(duì)于預(yù)防和治療疲乏也是非常必要的。

4.3.3.5睡眠治療 睡眠紊亂屬于CRF的一個(gè)可治療因素，而睡眠治療應(yīng)該包括非藥物性干預(yù)和藥物性干預(yù)，本節(jié)只討論非藥物性干預(yù)。睡眠治療的非藥物性干預(yù)包括認(rèn)知行為療法、替代療法、心理教育或信息療法和運(yùn)動(dòng)療法[41]等。其中，認(rèn)知行為療法有許多種形式，最常用的包括刺激控制、睡眠限制和睡眠衛(wèi)生。刺激控制包括當(dāng)有睡意時(shí)立刻就寢，每晚在幾乎同一時(shí)間睡覺，以及每天保持規(guī)律的起床時(shí)間；還包括若20分鐘內(nèi)無法入睡就起床，不管是剛開始就寢還是在半夜醒來。睡眠限制包括避免長(zhǎng)時(shí)間的午睡和限制在床上的總時(shí)間[42]。睡眠衛(wèi)生包括一些促進(jìn)夜晚良好睡眠和白天最佳功能狀態(tài)的技巧，例如，在午后避免攝入咖啡因和創(chuàng)造一個(gè)利于入睡的環(huán)境（如黑暗、安靜、舒適的環(huán)境）等。

用于改善腫瘤患者睡眠質(zhì)量的認(rèn)知行為療法能夠減輕疲乏，這個(gè)結(jié)論得到了許多已發(fā)表的研究[43-45]的支持。有兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[46]報(bào)道了對(duì)于腫瘤治療后存在慢性失眠的生存期患者，在經(jīng)過4～5個(gè)行為療法的7日療程后，出現(xiàn)了睡眠和疲乏的改善。

行為療法往往和一些具有放松作用的替代療法相結(jié)合，如呼吸控制、進(jìn)行性肌肉放松和引導(dǎo)想象技術(shù)。替代療法，如按摩、瑜伽[47]、肌肉放松和基于注意的減壓技術(shù)[48]，已經(jīng)在一些研究中得到評(píng)估，研究數(shù)據(jù)提示這些替代療法可能在減輕CRF中有效。Cohen等[49]對(duì)比了認(rèn)知行為療法、放松技術(shù)和引導(dǎo)想象技術(shù)，他們認(rèn)為這些干預(yù)都能改善疲乏和睡眠，但只有接受放松技術(shù)和引導(dǎo)想象技術(shù)的干預(yù)組出現(xiàn)了明顯改善。

4.3.3.6其他治療 其他治療包括氣功、順勢(shì)療法[50]、注意力恢復(fù)治療等。注意力恢復(fù)治療是另一種非藥物干預(yù)的方法。Cimprich等[51]對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行了注意力恢復(fù)的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過干預(yù)的患者注意力集中，解決問題能力提高，疲乏也得以減輕。

4.3.4藥物干預(yù) CRF的可治療因素包括疼痛、情感障礙、貧血、睡眠紊亂及并發(fā)癥（器官的功能障礙或衰竭、感染等），對(duì)于這些可治療因素需要根據(jù)實(shí)際情況選用非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)相結(jié)合的方式。關(guān)于這些可治療因素的干預(yù)，相應(yīng)的藥物使用可以參考相關(guān)的臨床指南，如對(duì)腫瘤患者的疼痛使用非甾體類抗炎藥、嗎啡等；對(duì)情感障礙使用5-HT再攝取抑制劑；對(duì)腫瘤化療引起的貧血使用促紅細(xì)胞生成素；對(duì)睡眠紊亂的患者使用安眠藥等。這些可治療因素與CRF的發(fā)生究竟是通過什么機(jī)制，每個(gè)因素在不同的個(gè)體中的重要性如何，到現(xiàn)在還沒有完全研究清楚，因此，這些治療是否有效因人而異，但確實(shí)不失為一種干預(yù)CRF的手段。關(guān)于這些可治療因素的藥物干預(yù)的研究，在促紅細(xì)胞生成素和抗抑郁藥方面研究得比較多。Bohlius等[52]報(bào)道，促紅細(xì)胞生成素可以改善貧血患者（血紅蛋白＜12 g/dl）的疲乏。最近，一項(xiàng)涵蓋10個(gè)研究的薈萃分析證明了促紅細(xì)胞生成素能夠減輕正在接受化療導(dǎo)致貧血的患者的疲乏[53]。

對(duì)于無其他可治療因素的藥物干預(yù)，研究最多的有兩大類藥物：精神興奮藥和激素（包括皮質(zhì)醇和孕酮）。

4.3.4.1哌甲酯 Moraska等報(bào)告了一個(gè)Ⅲ期雙盲試驗(yàn)[54]的結(jié)果，148例患者（大部分正在接受化療）被隨機(jī)分到哌甲酯組（54mg/d）和安慰劑組，并接受為期4周的治療，結(jié)果顯示兩組患者的疲乏得分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，對(duì)其中的一個(gè)亞群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重疲乏的患者或晚期腫瘤的患者能夠從精神興奮藥中獲益（P=0.02）。值得提醒的是，少部分接受哌甲酯治療的患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、惡心等不良反應(yīng)。

4.3.4.2莫達(dá)非尼 莫達(dá)非尼為另一種精神興奮藥，是作為促清醒的非苯丙胺類藥物，并在嗜睡癥的治療中得到認(rèn)可。Jean-Pierre等[55]進(jìn)行了一項(xiàng)涉及867位正在接受化療的患者的隨機(jī)對(duì)照研究，每天給予莫達(dá)非尼200mg，研究結(jié)果顯示在嚴(yán)重疲乏的患者中出現(xiàn)了疲乏的改善，而在輕中度疲乏的患者中未出現(xiàn)改善。

4.3.4.3右苯丙胺 右苯丙胺是一種苯丙胺類精神興奮藥。在晚期腫瘤患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，患者對(duì)藥物的耐受性較好，且在第二天就出現(xiàn)了短期的疲乏改善，但在第八天改善效果消失[56]。有關(guān)這個(gè)藥物在CRF中的研究不多，而且在CRF中的使用也不如哌甲酯和莫達(dá)非尼常見。

4.3.4.4皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇包括潑尼松及其衍生物、地塞米松等。這類激素包括的孕激素，一般用于姑息治療的CRF患者。皮質(zhì)醇類藥物有短期減輕疲乏的作用，可提高終末期患者的生存質(zhì)量，有研究[57]為其提供了證據(jù)。在一項(xiàng)關(guān)于晚期腫瘤患者的隨機(jī)研究中，實(shí)驗(yàn)組患者在被給予地塞米松后的第14天疲乏得到了明顯的改善，與對(duì)照組相比，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[58]。考慮到長(zhǎng)期使用皮質(zhì)醇導(dǎo)致的不良反應(yīng)，該類藥物的使用應(yīng)被限制在終末期患者中，且患者存在疲乏的同時(shí)易出現(xiàn)厭食癥，可能存在腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛。

4.3.4.5孕激素 孕激素包括醋酸甲地孕酮等。近年來，關(guān)于醋酸甲地孕酮是否能改善CRF引起了科研工作者的研究興趣。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析證明了醋酸甲地孕酮在治療腫瘤惡病質(zhì)的過程中是具有安全性和有效性的[59]。

4.3.4.6其他藥物 肉毒堿是細(xì)胞的能量產(chǎn)物，在許多慢性疾病中均表現(xiàn)為缺乏。左旋肉毒堿補(bǔ)充劑在一項(xiàng)開放性研究中的結(jié)果顯示，其可以改善疲乏，并顯示出良好的應(yīng)用前景[60]。關(guān)于中草藥是否有改善疲乏的作用引起了Su等[61]的注意，他們進(jìn)行了一項(xiàng)納入了10個(gè)臨床試驗(yàn)，總共涉及了751例患者的薈萃分析。文章中提到的中草藥有補(bǔ)中益氣湯、健脾益氣化痰方、復(fù)方阿膠漿、康艾注射液、靈芝孢子粉、西洋參、印度人參，還有西洋參水溶性多糖提取物。Su等[61]納入的一些研究表明，中草藥單獨(dú)使用能明顯改善CRF，中草藥聯(lián)合化療或支持治療比單純應(yīng)用化療或支持治療能更明顯地減輕CRF，納入的大部分研究?jī)H報(bào)道了輕微的不良反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這提示中草藥有減輕CRF的作用，能同時(shí)聯(lián)合其他抗腫瘤措施使用，而且耐受性較好，對(duì)于老年的腫瘤患者似乎更為適合。然而由于這些臨床研究方法學(xué)上存在有問題，暫時(shí)還難以得出明確的結(jié)論，這就更需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)來證明中草藥的作用。

5 總結(jié)

CRF是惡性腫瘤患者最常見的癥狀之一，對(duì)于CRF的規(guī)范性治療，首先應(yīng)該對(duì)腫瘤患者進(jìn)行疲乏的篩查，確定存在中重度疲乏的患者，隨后應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，包括目前的疾病和治療狀態(tài)，評(píng)價(jià)是否存在與疲乏有關(guān)的疼痛、情感障礙、貧血、營養(yǎng)狀況、睡眠紊亂、活動(dòng)減少及其他并發(fā)癥等因素。若存在上述因素，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的處理；若不存在上述因素，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)。教育咨詢、非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)是干預(yù)CRF的三大手段，可根據(jù)患者的具體情況，個(gè)體化地進(jìn)行選用。未來，還需要對(duì)CRF發(fā)病的分子機(jī)制進(jìn)行深入研究，這有利于針對(duì)性藥物的設(shè)計(jì)和個(gè)體化治療的開展。關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)，還有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)，也同樣有必要限制入組條件，以研究小范圍的特殊腫瘤人群對(duì)治療的反應(yīng)。關(guān)于中醫(yī)中藥或其他治療手段，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)和從分子機(jī)制闡明其作用機(jī)制很有必要。

［1］Stasi R,Abriani L,Beccaglia P,et al.Cancer-related fatigue:evolving concepts in evaluation and treatment[J]. Cancer,2003,98(9):1786-1801.

［2］Servaes P,Gielissen MF,Verhagen S,et al.The course of severe fatigue in disease-free breast cancer patients:a longitudinal study[J].Psychooncology,2007,16(9):787-795.

［3］Coackley A,Hutchinson T,Saltmarsh P,et al.Assessment and management of fatigue in patients w ith advanced cancer:developing guidelines[J].Int J Palliat Nurs,2002,8(8):381-388.

［4］Portenoy RK,ItriLM.Cancer-related fatigue:guidelines for evaluationandmanagement.Oncologist,1999,4(1):1-10.

［5］National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Cancer-Related Fatigue,2014,version 1.Fort Washington PA:National Comprehensive Cancer Network,2014.http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/fatigue.pdf.

［6］Bower JE,Bak K,Berger A,et al.Screening,assessment,and management of fatigue in adult survivors of cancer:an American Society of Clinical oncology clinical practice guideline adaptation[J].JClin Oncol,2014, 32(17):1840-1850.

［7］Campos MP,Hassan BJ,Riechelmann R,et al.Cancerrelated fatigue:a practical review[J].Ann Oncol,2011, 22(6):1273-1279.

［8］Koornstra RH,Peters M,Donofrio S,et al.Management of fatigue in patients w ith cancer-a practical overview [J].Cancer Treat Rev,2014,40(6):791-799.

［9］Hofman M,Ryan JL,Figueroa-Moseley CD,et al.Cancer-related fatigue:the scale of the problem[J].Oncologist,2007,12(1 Suppl):4-10.

［10］Barsevick A,FrostM,Zw inderman A,et al.I’m so tired:biological and geneticmechanisms of cancer-related fatigue[J].Qual Life Res,2010,19(10):1419-1427.

［11］Agteresch HJ,Dagnelie PC,van der Gaast A,et al. Randomized clinical trial of adenosine 5’-triphosphate in patients w ith advanced non-small-cell lung cancer[J]. JNatl Cancer Inst,2000,92(4):321-328.

［12］Beijer S,Hupperets PS,van den Borne BE,et al.Random ized clinical trial on the effects of adenosine 5’-triphosphate infusions on quality of life,functional status, and fatigue in preterminal cancer patients[J].J Pain Symptom Manage,2010,40(4):520-530.

［13］Kisiel-Sajew icz K,Davis MP,Siem ionow V,et al.Lack of muscle contractile property changes at the time of perceived physical exhaustion suggests central mechanisms contributing to early motor task failure in patients w ith cancer-related fatigue[J].J Pain Symptom Manage,2012,44(3):351-361.

［14］Capuron L,Pagnoni G,Demetrashvili MF,et al.Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy[J].Neuropsychopharmacol, 2007,32(1):2384-2392.

［15］Tanaka H,Maeshima S,Shigekawa Y,et al.Neuropsychological impairment and decreased regional cerebral blood flow by interferon treatment in patients w ith chronic hepatitis:a prelim inary study[J].Clin Exp Med,2006,6(3):124-128.

［16］Mormont MC,Lévi F.Circadian-system alterations during cancer processes:a review[J].Int J Cancer,1997, 70(2):241-247.

［17］Bower JE,Ganz PA,Aziz N.A ltered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivorsw ith persistent fatigue[J].Psychosom Med,2005,67(2):277-280.

［18］Bower JE,Ganz PA,Irw in MR,et al.Fatigue and gene expression in human leukocytes:increased NF-кB and decreased glucocorticoid signalling in breast cancer survivors w ith persistent fatigue[J].Brain Behav Immun, 2011,25(1):147-150.

［19］M iller AH,Ancoli-Israel S,Bower JE,etal.Neuroendocrine-immunemechanismsof behavioral comorbidities in patientsw ith cancer[J].JClinOncol,2008,26(6):971-982.

［20］Bower JE,Ganz PA,Aziz N,et al.Fatigue and proinflammatory cytokine activity in breast cancer survivors [J].Psychosom Med,2002,64(4):604-611.

［21］Jager A,Sleijfer S,van der Rijt CC.The pathogenesis of cancer related fatigue:could increased activity of pro-inflammatory cytokines be the common denominator?[J].Eur JCancer,2008,44(2):175-181.

［22］Wieseler-Frank J,Maier SF,Watkins LR.Central proinflammatory cytokines and pain enhancement[J].Neurosignals,2005,14(4):166-174.

［23］Kurzrock R.The role of cytokines in cancer-related fatigue[J].Cancer,2001,92(6 suppl):1684-1688.

［24］Shafqat A,Einhorn LH,Hanna N,etal.Screening studies for fatigue and laboratory correlates in cancer patientsundergoing treatment[J].AnnOncol,2005,16(9):1545-1550.

［25］Gutstein HB.The biologic basis of fatigue[J].Cancer, 2001,92(6 suppl):1678-1683.

［26］Mendoza TR,Wang XS,Cleeland CS,et al.The rapid assessment of fatigue severity in cancer patient:use of the Brief Fatigue Inventory[J].Cancer,1999,85(5): 1186-1196.

［27］Piper BF,Dodd M J,Ream E.Improving the clinical measurement of cancer treatment-related fatigue.Better health through nursing research:state of the science. Washington DC:American Nurses Association,Washington D.C.Metro Area,1999.

［28］Agasi-Idenburg C,Velthuis M,Wittink H.Quality criteria and user-friendliness in self-reported questionnaires on cancer-related fatigue:a review[J].JClin Epidemiol,2010,63(7):705-711.

［29］Seyidova-KhoshknabiD,DavisMP,Walsh D.Review article:a systematic review of cancer-related fatiguemeasurement questionnaires[J].Am J Hosp Palliat Care, 2011,28(2):119-129.

［30］Wagner-Johnston N.Computer/Online-mediated social support for cancer-related fatigue[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(10):1211-1217

［31］Barsevick AM,WhitmerK,Sweeney C,etal.A pilotstudy exam ining energy conservation for cancer treatment-related fatigue[J].CancerNurs,2002,25(5):333-341.

［32］Puetz TW,Herring MP.Differential effects of exercise on cancer-related fatigue during and follow ing treatment:a meta-analysis[J].Am JPrev Med,2012,43(2):e1-24.

［33］President's Council on Fitness,Sports and Nutrition. Physical Activity Guidelines for Americans[DB/OL]. President's Council on Fitness,Sports and Nutrition, 2008.http://www.fitness.gov/be-active/physical-activityguidelines-for-americans/.

［34］Kangas M,Bovbjerg DH,Montgomery GH.Cancer-related fatigue:a systematic and meta-analytic review of non-pharmacological therapies for cancer patients[J]. Psychol Bull,2008,134(5):700-741.

［35］Sood A,Barton DL,Bauer BA,et al.A critical review of complementary therapies for cancer-related fatigue [J].Integr Cancer Ther,2007,6(1):8-13.

［36］Balk J,Day R,Rosenzweig M,et al.Pilot,random ized, modified,double-blind,placebo-controlled trial of acupuncture for cancer-related fatigue[J].JSoc Integr Oncol,2009,7(1):4-11.

［37］Molassiotis A,Sylt P,Diggins H.The management of cancer-related fatigue after chemotherapy w ith acupuncture and acupressure:a random ized controlled trial[J]. Complement Ther Med,2007,15(4):228-237.

［38］Post-White J,Kinney ME,Savik K,et al.Therapeutic massage and healing touch improve symptoms in cancer[J].Integr Cancer Ther,2003,2(4):332-344.

［39］Cassileth BR,Vickers AJ.Massage therapy for symptom control:outcome study at amajor cancer center[J]. JPain Symptom Manage,2004,28:244-249.

［40］Brown JK.A systematic review of the evidence on symptom management of cancer-related anorexia and cachexia[J].Oncol Nurs Forum,2002,29(3):517-532.

［41］Page MS,Berger AM,Johnson LB.Putting evidence into practice:evidence-based interventions for sleepwake disturbances[J].Clin J Oncol Nurs,2006,10(6): 753-767.

［42］Morin C,Espie C.Insomnia:a clinical guide to assessment and treatment[M].New York:K luwer Academ ic, 2003:64-66.

［43］Davidson JR,Waisberg JL,Brundage MD,et al.Nonpharmacologic group treatment of insomnia:a preliminary study w ith cancer survivors[J].Psychooncology, 2001,10(5):389-397.

［44］Quesnel C,Savard J,Simard S,et al.Efficacy of cognitive-behavioral therapy for insomnia in women treated for nonmetastatic breast cancer[J].J Consult Clin Psychol,2003,71(1):189-200.

［45］Savard J,Simard S,Ivers H,et al.Randomized study on the efficacy of cognitive-behavioral therapy for insomnia secondary to breast cancer,partⅠ:sleep and psychological effects[J].J Clin Oncol,2005,23(25): 6083-6096.

［46］Espie CA,Flem ing L,Cassidy J,et al.Random ized controlled clinical effectiveness trial of cognitive behavior therapy compared w ith treatment as usual for persistent insomnia in patients w ith cancer[J].J Clin Oncol, 2008,26(28):4651-4658.

［47］Kim SD,Kim HS.Effects of a relaxation breathing exercise on fatigue in haemopoietic stem cell transplantation patients[J].JClin Nurs,2005,14(1):51-55.

［48］Carlson LE,Speca M,Patel KD,et al.M indfulnessbased stress reduction in relation to quality of life, mood,symptoms of stress and levels of cortisol,dehydroepiandrosterone sulfate(DHEAS)and melatonin in breast and prostate cancer outpatients[J].Psychoneuroendocrinology,2004,29(4):448-474.

［49］Cohen M,Fried G.Comparing relaxation training and cognitive-behavioral group therapy for women w ith breast cancer[J].Res Soc Work Pract,2007,17(3):313-323.

［50］Weatherley-Jones E,Nicholl JP,Thomas KJ,et al.A random ised,controlled,triple-blind trial of the efficacy of homeopathic treatment for chronic fatigue syndrome [J].JPsychosom Res,2004,56(2):189-197.

［51］Cimprich B,Ronis DL.An environmental intervention to restore attention in women w ith new ly diagnosed breast cancer[J].Cancer Nurs,2003,26(4):293-294.

［52］Bohlius J,Wilson J,Seidenfeld J,et al.Erythropoietin or darbepoetin for patients w ith cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,19(3):CD003407.

［53］M inton O,Richardson A,Sharpe M,et al.A systematic review and meta-analysis of the pharmacological treatment of cancer-related fatigue[J].J Natl Cancer Inst, 2008,100(16):1155-1166.

［54］Moraska AR,Sood A,Dakhil SR,et al.PhaseⅢ,random ized,double-blind,placebo-controlled study of long-acting methylphenidate for cancer-related fatigue: North Central Cancer Treatment Group NCCTGN05C7 trial[J].JClin Oncol,2010,28(23):3673-3679.

［55］Jean-Pierre P,Morrow GR,Roscoe JA,et al.A phase 3 randomized,placebo-controlled,double-blind,clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy:a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study[J].Cancer, 2010,116(14):3513-3520.

［56］Auret KA,Schug SA,Bremner AP,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial assessing the impact of dexamphetam ine on fatigue in patients w ith advanced cancer[J].J Pain Symptom Manage, 2009,37(4):613-621.

［57］Matsuo N,Morita T,Iwase S.Physician-reported corticosteroid therapy practices in certified palliative care units in Japan:a nationw ide survey[J].J Palliat Med, 2012,15(9):1011-1016.

［58］Yennurajalingam S,Frisbee-Hume S,Palmer JL,et al. Reduction of cancer-related fatigue w ith dexamethasone:a double-blind,random ized,placebo-controlled trial in patients w ith advanced cancer[J].JClin Oncol, 2013,31(25):3076-3082.

［59］Pascual López A,Roquéi Figuls M,Urrútia Cuchi G, et al.Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome[J].J Pain Symptom Manage,2004,27(4):360-369.

［60］Cruciani RA,Dvorkin E,Homel P,et al.Safety,tolerability and symptom outcomes associated w ith L-carnitine supplementation in patients w ith cancer,fatigue, and carnitine deficiency:a phaseⅠ/Ⅱ study[J].J Pain Symptom Manage,2006,32(6):551-559.

［61］Su CX,Wang LQ,Grant SJ,et al.Chinese herbalmedicine for cancer-related fatigue:A systematic review of random ized clinical trials[J].Complement Ther Med, 2014,22(3):567-579.

R730.6

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.02.08

#通信作者（corresponding author），e-mail：lppma123@sina.com

2014-09-23）