楊萬福，魏 青

(青海省婦幼保健院麻醉科，青海西寧 810007)

妊娠高血壓綜合征(妊高癥)是婦女妊娠期間的并發(fā)癥之一，嚴重威脅著母嬰的健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。輕度妊高癥臨床主要表現(xiàn)為血壓輕度升高(140/90 mmHg≤血壓≤160/110 mmHg;血壓較孕前或孕早期升高≥25/15 mmHg至少2次，間隔6 h)，可能伴有輕度水腫和微量蛋白尿。分娩期間的疼痛可使產(chǎn)婦產(chǎn)生各種繼發(fā)性的生理生化改變，導致產(chǎn)婦緊張、焦慮，應激反應增加，使激素水平失調(diào)，過多的分泌兒茶酚胺，同時血壓升高，心率加快，產(chǎn)婦耗能耗氧增加;通氣量增加，由于長時間過度換氣容易導致呼吸性堿中毒，宮縮時胎盤供血減少可導致胎兒宮內(nèi)缺氧［1-2］。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，無痛分娩在臨床中的應用逐漸增多，越來越多的產(chǎn)婦首先采用無痛分娩的生產(chǎn)方式，降低臨床分娩的痛苦，尤其適用于不宜采用自然分娩的妊高癥及輕度妊高癥的患者。而分娩鎮(zhèn)痛的實施使無痛分娩在臨床上成為了可能，從而為降低了輕度妊高癥患者的痛苦和危險的發(fā)生率。目前，分娩鎮(zhèn)痛中常用的藥物有阿片類藥物和長效酰胺類局麻藥物，其各自的代表藥物為舒芬太尼和鹽酸羅哌卡因。兩類藥物單獨使用均可達到有效鎮(zhèn)痛的作用。臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，局麻藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的混合應用，既能發(fā)揮協(xié)同作用、縮短起效時間、增加鎮(zhèn)痛效果，同時又能降低各自的藥量，從而又能降低不良反應的發(fā)生［3］。本文對兩種藥物的藥理作用特點及相互作用機制作進一步的探討，并總結(jié)小劑量的舒芬太尼復合羅哌卡因在輕度妊娠高血壓綜合征產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中的臨床應用。

1 舒芬太尼的藥理作用特點

舒芬太尼是1974年人工合成的強效的μ受體激動藥，是目前臨床應用的鎮(zhèn)痛作用最強的阿片類受體激動劑［4］。舒芬太尼是芬太尼衍生物，其脂溶性高，易透過血腦屏障?？裳杆僭谀X內(nèi)達到有效濃度。但由于舒芬太尼與血漿蛋白結(jié)合率高且結(jié)合緊密，易在血漿中滯留，導致分布在組織的藥量減少，所以其分布容積較小［5-7］。此外據(jù)有關(guān)報道顯示，舒芬太尼的血漿分布分數(shù)與血漿α1-酸性糖蛋白呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系，并且舒芬太尼的血藥濃度在新生兒中最高，其次是嬰兒，最后是兒童和成年人，但是在成人和兒童的血藥濃度并無明顯的差別。舒芬太尼的半衰期和清除率較高，在脂肪和肌肉組織中易被清除［8］，所以患者在使用舒芬太尼后，相比別的阻斷藥，作用的時間和康復的時間相對都有一定的縮短，并且在多次使用該藥后不會產(chǎn)生蓄積作用。藥物動力學方面，因為對μ受體具有較高的選擇性，且比嗎啡、哌替啶、芬太尼等藥物具有更高的選擇性，屬于受體激動劑的一種。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)［9］，舒芬太尼靜脈注射的鎮(zhèn)痛ED50為2.8μg·kg-1，其鎮(zhèn)痛活性為芬太尼的9.3倍，是嗎啡的2 304倍。治療指數(shù)為6 679，為芬太尼的14.7倍，嗎啡的191.4倍，以上的研究數(shù)據(jù)顯示舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用較芬太尼和嗎啡強，且毒性作用更低，安全范圍廣，作用持續(xù)時間與嗎啡相當，比芬太尼的作用強2～6倍。在大鼠作為研究對象的甩尾法證實，舒芬太尼的治療指數(shù)(LD50/ED50)為25 000左右［10-11］，是所有阿片類藥物中最安全的一個。通過有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，使用舒芬太尼時，對循環(huán)系統(tǒng)的影響較小且更加平緩，能很好的降低體循環(huán)壓力，減少心機耗氧量，主要不良反應是升高左室末的舒張壓。但應用大劑量時沒有發(fā)現(xiàn)顯著的心肌抑制及外周血管緊張等副作用［12］。舒芬太尼通過降低β-內(nèi)啡肽及ADH的水平，抑制傳入神經(jīng)的傳輸，進而影響下丘腦中樞及交感神經(jīng)的興奮性，達到抑制應激反應的作用。此外，由于舒芬太尼在抑制呼吸方面時間短，且再發(fā)生嗎啡化可能性少，提高了使用的安全性。對中樞系統(tǒng)的影響方面，在使用舒芬太尼靜注后，能夠明顯的延長正中神經(jīng)的誘發(fā)電位，降低振幅，且對腦組織代謝和顱內(nèi)壓無明顯的影響，進一步論證了其在臨床的安全性。

2 羅哌卡因的藥理作用特點

羅哌卡因是一種新型的長效酰胺類局部麻醉藥，是右旋異構(gòu)體，相對消旋體具有毒性低，作用時間長的特點。其血漿濃度與劑量、用藥途徑和注射部位有關(guān)，呈現(xiàn)正相關(guān)性。血漿濃度、曲線下降面積隨著注射劑的增加呈現(xiàn)出上升趨勢，羅哌卡因符合線性藥代學。在藥物的代謝方面，羅哌卡因在體內(nèi)的清除率為(42.1 ±5.2)mL·min-1，主要在肝臟清除，少量是通過腸道和腎臟清除，可在體內(nèi)充分的代謝。在血漿中主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，其結(jié)合率為94%［13］。低濃度時即可產(chǎn)生高度的感覺運動阻滯分離，對神經(jīng)纖維的廣泛阻滯是產(chǎn)生感覺運動阻滯的藥理學基礎(chǔ)，其作用機制是阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細胞膜內(nèi)對沿神經(jīng)纖維的沖動傳導產(chǎn)生可逆性的阻滯［14］。羅哌卡因和布比卡因的解離常數(shù)p K a均為8.2，但羅哌卡因與血漿蛋白的結(jié)合率略低，脂溶性較布比卡因低，所以對運動神經(jīng)鞘膜，神經(jīng)膜和血腦屏障的穿透能力及蓄積能力較差［15］。羅哌卡因的最大耐受量大、麻醉消除時間短、出現(xiàn)CNS毒性的濃度大，因此具有較好的臨床使用價值。羅哌卡因由于隔斷鈉離子通道產(chǎn)生阻滯作用，所以對心臟也有一定的阻滯作用，但是通過研究發(fā)現(xiàn)對羅哌卡因和鈉通道的解離迅速，對心肌的阻滯作用較弱，另外羅哌卡因可能干擾線粒體能量代謝，產(chǎn)生一定的心臟毒性。羅哌卡因的小分子結(jié)構(gòu)需要高濃度的血藥濃度方可達到阻滯的目的，安全性更好。鑒于羅哌卡因的藥物使用特點，在分娩鎮(zhèn)痛中應用羅哌卡因可以達到在不影響產(chǎn)婦運動能力及宮縮感覺時，有效地控制疼痛，另外對產(chǎn)婦的心臟毒性較低，不易通過胎盤屏障對胎兒無影響。通過硬膜外阻滯麻醉的方式，降低生產(chǎn)疼痛，是臨床上值得推薦使用的藥物［16］。

3 小劑量舒芬太尼復合鹽酸羅哌卡因的臨床應用

舒芬太尼與羅哌卡因的混合應用既能發(fā)揮協(xié)同作用，縮短藥物起效時間增加鎮(zhèn)痛效果，同時又能降低各自的藥量，減少不良反應的發(fā)生。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量的舒芬太尼復合鹽酸羅哌卡因行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，可以產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效應，而且不影響產(chǎn)程及增加剖宮產(chǎn)率，也無明顯的副作用［17］。黃科等［18］的研究表明采用0.15%的羅哌卡因復合0.5 mg·L-1的舒芬太尼，用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于單獨使用羅哌卡因，且兩組的結(jié)果與對照組比較，其鎮(zhèn)痛效果確切，活躍期縮短，同時剖宮產(chǎn)率降低。王大偉等［6］通過隨機、雙盲的抽樣方式，分別選取3組不同羅哌卡因和舒芬太尼的復合和1組對照，通過檢測產(chǎn)婦及胎兒的生命體征，綜合評定，得到的結(jié)論為:使用3 mg的羅哌卡因復合舒芬太尼4～5μg蛛網(wǎng)膜下腔阻滯均可安全有效的用于分娩鎮(zhèn)痛，其中3 mg的羅哌卡因復合舒芬太尼4μg蛛網(wǎng)膜下腔阻滯分娩鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛起效最快，維持時間長，同時并發(fā)癥的發(fā)生率低。趙正蘭等［19］篩選出0.4 mg·L-1舒芬太尼復合0.1%的鹽酸羅哌卡因腰硬聯(lián)合麻醉應用于分娩鎮(zhèn)痛最安全有效，其感覺阻滯起效時間明顯短于0.2 mg·L-1舒芬太尼復合0.1%的鹽酸羅哌卡因一組，感覺阻滯時間明顯比0.6 mg·L-1舒芬太尼復合0.1%的鹽酸羅哌卡因一組時間延長;在使用0.6 mg·L-1舒芬太尼復合0.1%的鹽酸羅哌卡因時，由于舒芬太尼的半衰期較短的原因，并未出現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果延續(xù)的情況，在最大程度保證產(chǎn)程中對神經(jīng)的阻滯效果的同時，為了避免麻醉藥物對產(chǎn)婦及胎兒的不良反應，選擇較低濃度的舒芬太尼即可，此項研究中通過視覺模擬評分對產(chǎn)婦產(chǎn)前疼痛的記錄結(jié)果顯示:使用0.4 mg·L-1舒芬太尼復合0.1%的鹽酸羅哌卡因腰硬聯(lián)合麻醉可明顯緩解術(shù)后早期疼痛。戴興繼［20］探討了低濃度的羅哌卡因復合舒芬太尼在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的應用效果，產(chǎn)婦在心電監(jiān)護生命體征的前提下，通過靜脈通道，監(jiān)測產(chǎn)婦及胎兒的心率、宮縮等情況，采取間隙硬膜外穿刺，注入0.1%鹽酸羅哌卡因和0.5 mg·L-1舒芬太尼溶液，并根據(jù)產(chǎn)程的實際情況給予一定濃度和比列的混合溶液，通過觀察組產(chǎn)婦分娩過程中的VAS評分發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果高于對照組。彭德亮等［21］分別研究不同劑量的舒芬太尼，分別為2、4、6μg復合羅哌卡因2.5 mg腰硬聯(lián)合麻醉在分娩鎮(zhèn)痛中的應用發(fā)現(xiàn)，4μg舒芬太尼聯(lián)合2.5 mg羅哌卡因腰硬聯(lián)合鎮(zhèn)痛在鎮(zhèn)痛分娩中的劑量最理想。能明顯的降低產(chǎn)婦在分娩時疼痛，術(shù)后亦無明顯的呼吸異常、尿潴留、胎心異常的情況。翟利平等［22］通過對比3、5、7μg舒芬太尼聯(lián)合2 mg羅哌卡因鞘內(nèi)注射對分娩鎮(zhèn)痛的療效觀察研究發(fā)現(xiàn)，5μg組鎮(zhèn)痛起效快，維持時間長，并且局麻藥羅哌卡因的用量明顯的減少且呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。此文研究還發(fā)現(xiàn)在增大至7μg舒芬太尼時，首劑維持時間未見延長和羅哌卡因的使用劑量未見較少。李海冰等［23］比較了0.5 mg·L-1舒芬太尼與2 mg·L-1芬太尼混合0.1%羅哌卡因患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛對產(chǎn)婦和新生兒的影響發(fā)現(xiàn)，兩組在分娩鎮(zhèn)痛中都是安全有效且無明顯不良影響，但是0.5 mg·L-1舒芬太尼混合0.1%羅哌卡因組的分娩鎮(zhèn)痛作用效果更確切，持續(xù)時間長，用藥量更少，不影響產(chǎn)程及宮縮程度，對新生兒也無不良影響，且副作用小。另外楊家道等［24］通過對于80例足月妊娠初產(chǎn)婦分別使用0.5 mg·L-1舒芬太尼復合100 mL 0.09%羅哌卡因和 2.5 mg·L-1芬太尼復合100 mL 0.09%羅哌卡因，研究結(jié)果顯示使用舒芬太尼復合羅哌卡因不良反應方面低于芬太尼復合羅哌卡因組，雖然兩組在分娩鎮(zhèn)痛中均有良好的臨床效應，鑒于在呼吸抑制、心動過緩方面，推薦使用舒芬太尼復合羅哌卡因。

4 舒芬太尼與羅哌卡因的相互作用機制

聯(lián)合用藥是目前臨床麻醉的基本原則。利用藥物之間的相互作用，采用聯(lián)合用藥的麻醉方法進行分娩鎮(zhèn)痛已在臨床普遍使用。在分娩鎮(zhèn)痛中常使用局麻藥聯(lián)合阿片受體類鎮(zhèn)痛藥物進行麻醉誘導、維持，雖然兩者的作用機制不同，但在聯(lián)合應用時，可通過改變藥物作用部位的效應，與受體發(fā)生競爭性結(jié)合，或影響受體對其他藥物的敏感性，從而干擾了受體與其他藥物之間的作用，產(chǎn)生相加、拮抗或協(xié)同的作用。

舒芬太尼作為μ阿片受體高選擇性激動劑，由于其高脂溶性特點，與脊髓等神經(jīng)組織的親和力高，經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射后由脊髓后角直接作用于阿片受體，又因其易向頭端擴散產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，與局麻藥聯(lián)合使用后，可產(chǎn)生協(xié)同組織效應，從而增強其鎮(zhèn)痛作用，明顯減少產(chǎn)婦因牽拉反應產(chǎn)生的不適感，緩解緊張?zhí)岣呗樽碣|(zhì)量。在分娩鎮(zhèn)痛中混合應用舒芬太尼和羅哌卡因，兩者相互作用，縮短了羅哌卡因的起效時間，同時也使提高了舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，而且使血流動力學更加穩(wěn)定，這與兩者的作用機理有關(guān)。有學者［25］認為舒芬太尼可以促進鉀離子通道的開放，抑制A纖維和C纖維動作電位的傳導，具有類似局麻藥的作用。細胞電生理學表明阿片類藥物可以抑制腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)腺酸腺苷的產(chǎn)生減少，關(guān)閉細胞膜的鈣離子通道，從而阻斷鈣離子的內(nèi)流并開啟鉀離子通道;局麻藥抑制鈉離子通道，開啟鉀離子通道，阻斷高頻率的神經(jīng)性刺激。

此外，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)的阿片受體與P物質(zhì)共存，P物質(zhì)是傳遞痛覺的主要物質(zhì)之一，并且在痛覺的傳遞過程中起著重要的作用。Mcleod等［26］研究認為阿片鎮(zhèn)痛機制部分通過P物質(zhì)相關(guān)機制調(diào)節(jié)。μ受體激動劑可以抑制鈣離子內(nèi)流，抑制了神經(jīng)末梢的興奮偶聯(lián)機制，減少了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;此外，由于鈣通道的關(guān)閉，阻止了P物質(zhì)和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進一步阻滯了痛覺信號的傳導。而酰胺類的局麻藥可以抑制P物質(zhì)與其受體的結(jié)合，抑制P物質(zhì)引起的細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，同時阿片類藥物促進鉀離子通道的開放，導致細胞超級化和細胞興奮性的降低。

以上可能是舒芬太尼和局麻藥羅哌卡因產(chǎn)生協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。Hirota等［27］研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物和局麻藥產(chǎn)生協(xié)同作用的靶點可能是在脊髓水平的阿片受體，而并不是傳統(tǒng)模式認為的該藥作用途徑。局麻藥可以改變脊髓阿片受體的構(gòu)象，從而使阿片類藥物更易與阿片受體結(jié)合，并進一步增強了阿片類藥物的抑制作用。

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