去勢抵抗型前列腺癌的研究進展

鄭路 安恒慶 張立東

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊830054

去勢抵抗型前列腺癌的研究進展

鄭路 安恒慶 張立東#

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊830054

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發(fā)病率在我國呈明顯升高的趨勢。前列腺癌發(fā)生、發(fā)展與糖皮質激素的水平有著顯著的關系，其中內分泌及抗雄激素治療是PCa治療的重點，在治療1～2年后導致的去勢抵抗型前列腺癌（castrate resistant prostate cancer，CRPC）一直是臨床研究的熱點。本文總結了應用新一代的抗雄激素藥物阿比特龍、恩雜魯胺等，以為臨床治療選擇提供依據。

前列腺癌；內分泌治療；激素依賴；激素抵抗

據統(tǒng)計，2013年以后美國PCa的發(fā)病率已經超過肺癌，成為男性因腫瘤死亡的第一大原因[1]。最近十年，PCa已成為我國發(fā)病率增長最快的腫瘤之一[2]。早期PCa多采用手術或根治性放療的方法[3]，晚期PCa主要靠手術或者藥物去勢治療[4]。在去勢治療的初期，大多數腫瘤體積縮小，前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平明顯下降，泌尿系統(tǒng)梗阻癥狀等均有所改善。但是在治療1～2年以后，部分患者開始轉為“CRPC”[5]，平均生存期不超過5年[6]。目前，隨著醫(yī)學的發(fā)展，關于CRPC的治療也在不斷地進步與創(chuàng)新，但治療仍十分困難和棘手。

1 CRPC的發(fā)病機制與診斷

1.1 CRPC發(fā)病機制

CRPC的發(fā)病機制尚未完全明確，目前研究認為主要涉及以下幾種觀點：第一，雄激素受體（androgen receptor，AR）的高度甲基化[7]和AR的乙?；揎?。其中的Tip60（60 kD）是一種組蛋白乙?；D移酶。通過乙?；疉R而增強AR的轉錄活性，促進AR的核轉移，進而導致CRPC細胞的增殖[8]。第二，多項研究[9-11]發(fā)現，m iRNA和長鏈非編碼RNA亦參與調控PCa的發(fā)生與進展，其中Let-7、miRNA-185、m iRNA-31等分別通過調節(jié)Myc的表達、結合AR的3′非翻譯區(qū)（3′untranslated regions，3′UTR）的第173～179位核苷酸，以及與AR的DNA特定結合區(qū)域的直接相互作用，來抑制AR的表達和活化，進而抑制PCa的進展。Hagman等[12]研究還發(fā)現，m iRNA-205與腫瘤的轉移和患者的低生存率呈負相關，其在CRPC中呈低表達。第三，在關于腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSC）的研究中還發(fā)現，CRPC與一種數量極少但有無限增殖和分化能力并可自我更新的前列腺癌腫瘤干細胞（prostate cancer stem cells，PCSC）有著密切關系[13-14]，其主要機制為PCSC既不表達雄激素受體，也不依賴于雄激素生長，最終因內分泌治療失敗而致腫瘤復發(fā)[15]。

1.2 CRPC的診斷

我國診斷CRPC的標準是在參考歐美國家診斷標準的同時并結合我國實際情況而制定的[16]，內容主要包括：①初次持續(xù)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病進展。②血清睪酮達到去勢水平50 ng/m l或1.7 nmol/L以下。③連續(xù)3次（間歇1周）血清總PSA大于最低值50%以上和總PSA＞2 ng/m l。④ECT全身骨掃描考慮2處以上骨轉移或軟組織病變進展。

2 CRPC的治療

2.1 多西他賽

多西他賽（TXT）是治療CRPC的一線藥物，主要作用于前列腺腫瘤細胞的α、β微管蛋白二聚體，通過擾亂紡錘體的功能而阻礙細胞的有絲分

裂，從而引起細胞凋亡并發(fā)揮抑制雄激素受體的作用[17]。根據美國臨床腫瘤學會TAT327[18]和SWOG9916[19]的兩項研究顯示，多西他賽聯合潑尼松能明顯改善CRPC患者的臨床癥狀并使患者的總生存時間延長20%～24%，以多西他賽加潑尼松為主再聯合貝伐珠單抗能明顯提高患者的客觀緩解率和延長無進展生存時間（progression-free survival，PFS）達2.4個月[20]。但隨著治療周期、遺傳性或獲得性耐藥、患者自身病情變化等，部分CRPC患者開始出現對多西他賽的耐藥或治療效果不佳的表現。主要機制涉及Ⅰ型β-微管蛋白編碼基因F2701的突變[21]、趨化因子CCL2表達上調[22]、NF-kB的激活、m iRNA-21的過度表達等。針對這部分患者，新的化療策略應運而生。

2.2 新化療策略的治療

2.2.1 新型的埃坡霉素類似物 作為一類非紫杉烷類促微管蛋白聚合劑，其作用機制與紫杉醇相似，但結構完全不同。目前的臨床研究結果顯示，埃坡霉素類似物細胞毒活性較紫杉醇強，且對紫杉類耐藥的細胞株和小鼠腫瘤移植模型有較強的抗腫瘤活性[23]。其中以伊沙匹?。╥xabepilone）為基礎的Ⅱ期臨床試驗表明[24]，采用伊沙匹隆35 mg/m2聯合米托蒽醌12mg/m2與潑尼松10mg的方案共納入56例CRPC患者，結果顯示45%的患者PSA下降超過50%，22%的患者影像學檢查有明顯好轉。另一項隨機試驗[25]納入92例CRPC患者，結果顯示使用伊沙匹隆的患者中有48%血清PSA下降，還發(fā)現這92例患者中再次使用多西他賽化療時51%的患者血清PSA水平再次下降。而在以埃坡霉素B（patupilone）為基礎的臨床試驗中，研究者們以埃坡霉素B 10mg/m2為治療方案，用藥3周，共納入83例CRPC患者，其中47%的患者血清PSA下降大于50%。最常見的不良反應有食欲減退、體力下降等[26]?；谝陨辖Y果，Tewari等[25]認為，埃坡霉素類似物可以作為治療CRPC的一線化療或多西他賽化療失敗后的二線藥物，但用藥時間還需進一步討論。

2.2.2 卡巴他賽 卡巴他賽（cabazitaxel）是一種全新的半合成紫杉醇藥物，其通過與微管蛋白結合來增加微管的穩(wěn)定性，將細胞阻滯于G2期和M期，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂；同時由于二甲氧基的作用，消除了對耐藥基因MDRI編碼的P-糖蛋白的親和力，還可以作用于對TXT耐藥的患

者。研究發(fā)現[27]，卡巴他賽能通過血腦屏障，因此，對腦轉移及脊髓轉移的患者會有潛在影響。在TROPIC[28]的Ⅲ期臨床實驗中，使用卡巴他賽聯合潑尼松與米托蒽醌聯合潑尼松方案治療755例轉移性CRPC患者3周，在使用卡巴他賽后都有PSA改變或臨床進展，中位生存時間比使用米托蒽醌者高50%左右（2.8個月vs 1.4個月），使用卡巴他賽者PSA緩解率較使用米托蒽醌者高21.4%（39.2%vs 17.8%）。卡巴他賽常見的不良反應包括中性粒細胞減少、體力下降等，據Daniel等[29]的研究表明，在153例接受卡巴他賽的CRPC患者中，出現的3級以上不良反應主要包括中性粒細胞減少、體力下降和腹瀉，預防性使用粒細胞集落刺激因子后，不良反應總體上可得到控制。

2.3 樹突狀細胞疫苗治療

疫苗是治療CRPC的一種新方案，被美國批準上市的sipuleucel-T是臨床應用較多的一種，其作用機制為用含有前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）和人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）重新組合的蛋白刺激自體樹突狀細胞（dendritic cell，DC）而誘發(fā)細胞免疫。該方案需首先從患者的外周血中分離出外周血單核細胞（peripheral blood monocytes，PBM），然后利用細胞因子、腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA）刺激和致敏DC，使DC分化成熟后回輸入患者體內，特異性識別PAP而刺激T細胞在體內產生抗腫瘤作用[30]。Shore等[31]對Pubmed數據庫中收錄的相關文獻進行了Meta分析，結果發(fā)現實驗組和安慰劑對照組的平均生存時間分別為25.8個月和21.7個月，接受sipuleucel-T治療的患者可以明顯延長平均生存時間達4.1個月。但目前大多數細胞免疫藥物還處于基礎與臨床研究階段，其療效需要進一步評估。

2.4 抗雄激素治療

近年來，新一代的抗雄激素藥物開始成為多西他賽化療失敗后CRPC治療的替代方案，代表藥物為阿比特龍（abiraterone acetate）和恩雜魯胺（enzalutam ide）。

2.4.1 阿比特龍 阿比特龍是一種睪酮合成途徑中關鍵酶CYP17的不可逆抑制劑，能抑制睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤組織中雄激素的合成，明顯減少CRPC患者外周組織中雄激素的合成，并降低患者的PSA水平[32-33]。2011年在美國進行的一項隨機、對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗（COU-AA-301/302）對阿比特龍的療效和安全性進行了評價，納入的1195例CRPC患者以2∶1的比例分別服用阿比特龍和安慰劑及同等劑量的潑尼松，結果顯示實驗組患者的中位總生存時間較安慰劑組延長4.6個月，生存分析顯示阿比特龍組死亡率為42%，較安慰劑組的55%降低了13%，阿比特龍組的PSA進展時間（10.2個月）較安慰劑組（6.6個月）延長了3.6個月。這些研究推動了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Adm inistration，FDA）將阿比特龍投入臨床使用。Ryan等[34]在2013年進行的隨機雙盲試驗（COU-AA-302）中選取1088例未接受化療的CRPC患者，給予阿比特龍及安慰劑聯合潑尼松治療，結果顯示接受阿比特龍治療者較使用安慰劑聯合潑尼松治療者PFS延長約8.2個月，并提高中位生存時間約27.2個月，對改善患者的疼痛及恢復體力都有較大的意義。Zhu等[35]和Loriot等[36]通過各自的研究均認為阿比特龍可以作為多西他賽化療失敗后CRPC進一步治療的一線藥物。Aggarwal等[37]進行的一項回顧性研究認為，在多西他賽化療失敗后，使用阿比特龍能明顯緩解疾病進展，且兩者之間暫不存在交叉耐藥的現象。

2.4.2 恩雜魯胺（MDV3100） 作為一種新一代小分子雄激素受體拮抗劑，恩雜魯胺的主要作用為抑制細胞核的轉移、阻斷AR與活化區(qū)域DNA結合，從而導致細胞凋亡和抑制癌細胞的生長[38]，其抗雄激素受體的效應要優(yōu)于比卡魯胺[39]。Scher等[40]進行的一項隨機、雙盲、對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗（AFFIRM）發(fā)現，接受恩雜魯胺患者的中位生存時間為18.4個月，比使用安慰劑組患者的13.6個月延長4.8個月，恩雜魯胺組患者的FPS為8.3個月，較使用安慰劑組患者的2.9個月延長5.4個月，恩雜魯胺組中PSA水平降低超過50%的患者明顯多于安慰劑組（54%vs 2%），可見恩雜魯胺可以明顯延長CRPC患者的生存周期，但是目前這些藥物的有效期僅能維持12～18個月[41]。

2.5 腫瘤干細胞的治療

關于PCSC的起源目前學者們仍有爭議，但更傾向于其來源于正常前列腺組織干細胞的觀點[42]，即人類PCa組織及PCSC中Shh信號家族成員的高度活化[43]及Wnt[44]信號通路的抑制，導致腫瘤細胞有絲分裂的瓦解和腫瘤干細胞的自我更新能力降低?；谝陨涎芯垦邪l(fā)的環(huán)巴胺（cyclopamine）可抑制Shh和Wnt信號通路，通過降低PCSC的活性而抑制PCa的發(fā)生和發(fā)展[45]。Lyv等[46]使用不同濃度環(huán)巴胺對PCa中LNCaP細胞進行干預，結果顯示環(huán)巴胺濃度在10μmol/L、15μmol/L時能夠明顯抑制LNCaP細胞增殖及誘導細胞凋亡，并顯著下調LNCaP細胞PCA3基因的表達。

2.6 晚期主要并發(fā)癥的治療

晚期PCa多發(fā)生骨轉移，常導致患者出現病理性骨折、骨骼疼痛而嚴重影響其生活質量。目前針對骨轉移CRPC患者的主要藥物唑來膦酸的成分為雙磷酸鹽化合物，其主要作用是通過抑制破骨細胞的作用而緩解骨痛、降低骨相關事件（skeletal-related events，SRE）的發(fā)生概率。但目前研究顯示[47]雙磷酸鹽類藥物活性差別較大，臨床療效差異較明顯。

2.6.1 地諾單抗 由于破骨細胞在骨溶解方面有重要作用，故抑制核因子-кB受體活化因子配基（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）被認為是干預PCa骨轉移損傷的一種新途徑。地諾單抗（denosumb）作為一抗RANKL人源單克隆抗體可抑制破骨細胞成熟和活化過稱中RANK/ RANK/OPG的信號轉移，從而阻止破骨細胞的溶骨作用。目前部分Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗發(fā)現，地諾單抗可明顯抑制患者的骨吸收，減少對伴隨骨轉移的PCa患者病理性骨折的發(fā)生率[48]。另外，據一項關于地諾單抗與唑來膦酸治療CRPC骨轉移的Ⅲ期臨床試驗[49]顯示，地諾單抗發(fā)生首次SRE的時間比使用唑來膦酸者延長3.6個月，地諾單抗被證明是目前唯一優(yōu)于唑來膦酸的藥物[50]。其能夠增加沒有骨轉移PCa患者的生存時間，同時由于地諾單抗抑制破骨細胞的作用，故其對骨質疏松及因ADT導致的骨丟失也有明顯作用[51]。

2.6.2 鐳-223 鐳-223是由拜耳公司研發(fā)的一種治療有癥狀性晚期骨轉移但無內臟轉移的CRPC患者的藥物，其商品名稱為Xofigo，主要作用機制為活性部位的α粒子發(fā)射同位素鐳-223，并在衰變?yōu)?07后釋放4個α粒子，模擬骨鈣的作用與羥基磷灰石復合，發(fā)射高線性能量轉移，使鄰近癌細胞中DNA雙鏈裂解變性而發(fā)揮骨轉移的抗腫瘤作用。ALSYMPCA[52]是一項雙盲、隨機、對照的試驗，其發(fā)現CPRC伴骨轉移的患者使用Xofigo治療后總生存時間為14.0個月，較使用安慰劑者的11.2個月延長2.8個月，血清PSA升高延遲12周以上，堿性磷酸酶下降時間較使用安慰劑者縮短9周左右，死亡風險降低30%（HR：0.7；P＜0.001），并且由于氯化鐳-223耐受性好，同時也延遲了有癥狀SRE的發(fā)生時間。

3 小結

以多西他賽為代表的紫杉醇類藥物是CRPC患者化療的一線藥物，但隨著CRPC發(fā)病機制的逐漸明確，卡巴他賽、sipuleucel-T、鐳-223，以及新一代的抗雄激素藥物阿比特龍、恩雜魯胺等被進一步應用于臨床，但這些藥物的使用時機目前還存在較大爭議，同時耐藥人群的出現使CRPC患者的治療再度陷入困境。因此，進一步地明確CRPC的發(fā)病機制和治療時機等刻不容緩。

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R737.2

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.04

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2014-09-30）