陳 曦 羅 程 陳 琳 許 昊 蔣宇超 段明君 楊 宓 劉東博 賴永秀 堯德中

精神分裂癥患者發(fā)病年齡與靜息態(tài)腦功能局部一致性的關(guān)系

陳 曦 羅 程 陳 琳 許 昊 蔣宇超 段明君 楊 宓 劉東博 賴永秀 堯德中

目的探討精神分裂癥患者發(fā)病年齡與靜息態(tài)腦功能局部一致性(ReHo)之間的關(guān)系。方法選取19名45～59歲符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(DSM－Ⅳ)精神分裂癥診斷標準的精神分裂癥患者為被試。以發(fā)病年齡25歲為分界線，將患者分為25歲之前發(fā)病的早期發(fā)病患者組9名和25歲之后發(fā)病的晚期發(fā)病患者組10名，采集靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)，對比兩組ReHo值。結(jié)果相對于早期發(fā)病的精神分裂癥患者，晚期發(fā)病組大腦右側(cè)額上回處的ReHo值顯著降低(P＜0.01，簇大小＞486mm3)。同時，右側(cè)額上回處的ReHo均值與精神分裂癥病程呈正相關(guān)，即個體病程越短，該腦區(qū)的ReHo值越低。結(jié)論患者發(fā)病年齡越早、病程越長，對右側(cè)額上回功能同步性越明顯。

精神分裂癥;局部一致性(ReHo);額上回;靜息態(tài)功能磁共振

精神分裂癥是一種復(fù)雜的腦疾病，常常起病于青少年和成年早期，以陽性癥狀(如幻覺、妄想和思維紊亂)和陰性癥狀(如情感淡漠和意志缺乏)為主，常常給患者帶來極大的痛苦，給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔［1］。磁共振成像技術(shù)和分析方法的發(fā)展為精神分裂癥的研究提供了有效的手段。它將對臨床表現(xiàn)的觀察推進到檢測患者的腦結(jié)構(gòu)和功能。目前較為一致的發(fā)現(xiàn)是精神分裂癥患者表現(xiàn)出腦室擴大和皮層灰質(zhì)體積下降，尤其是前額葉、顳葉和丘腦等區(qū)域［2－3］。此外，功能磁共振(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的皮層和皮層下腦區(qū)之間的功能連接異常，主要涉及的環(huán)路為前額葉及其與之相連的皮層及皮層下環(huán)路異常［4］。

一些研究認為，精神分裂癥的病理機制可能源于早期腦發(fā)育異常［5］。一些證據(jù)表明，發(fā)病年齡的不同可能代表了精神分裂癥的不同亞型。早期發(fā)病患者的抗精神病藥物療效較差，且預(yù)后不理想［6］。另外，雙胞胎研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡越早，其家庭成員患病的風(fēng)險更大［7］，這意味著早期發(fā)病的精神分裂癥患者可能有更高水平的基因基礎(chǔ)。對于發(fā)病年齡早晚的劃分，尚無統(tǒng)一的標準。以往研究發(fā)現(xiàn)，20、21、22、25和28歲都可以作為分界點［8－9］。本研究選擇25歲為分界點，將患者劃分為早期發(fā)病和晚期發(fā)病兩組。

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法是一種基于靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析方法［10］。它關(guān)注大腦皮層體素間的腦自發(fā)低頻振蕩信號的局部同步性。該方法可以反映腦區(qū)局部時間序列的同步性，從而間接反映腦區(qū)局部神經(jīng)元自發(fā)活動的同步性。若某腦區(qū)的ReHo值高，則表明該腦區(qū)的神經(jīng)元活動趨向于時間上的同步性;反之，則說明其活動趨向于時間上的無序性。這是一種基于肯德爾和諧系數(shù)的數(shù)據(jù)驅(qū)動的全腦分析方法，不須有特定的前提假設(shè)，從而避免了主觀因素的混淆。本研究采用ReHo方法比較早期發(fā)病和晚期發(fā)病的精神分裂癥患者腦功能活動情況，以期發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與腦部自發(fā)功能活動的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象根據(jù)世界衛(wèi)生組織對人類年齡段的劃分標準，選擇45～59歲的中年精神分裂癥患者為被試。選取2013年5月－2014年5月在成都市精神衛(wèi)生中心精神科門診和住院部就診的精神分裂癥患者，均符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disoders，F(xiàn)ourth edition，DSM－Ⅳ)精神分裂癥診斷標準。所有患者均為慢性精神分裂癥患者，均接受第二代抗精神病藥物治療并進行陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定。排除標準:有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腦外傷或物質(zhì)濫用史。其中25歲之前發(fā)病(早期發(fā)病)的患者9人，25歲之后發(fā)病(晚期發(fā)病)的患者10人。兩組年齡、性別、受教育年限和癥狀嚴重程度在最大程度上進行了匹配。研究對象均簽署知情同意書。本研究通過成都市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查。

1.2 數(shù)據(jù)采集和圖像預(yù)處理功能磁共振數(shù)據(jù)采集在電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心磁共振實驗室完成，采集儀器為GE DISCOVERY MR 750 3－T磁共振成像系統(tǒng)。掃描過程中要求被試閉眼放松，不要睡著，并佩戴降噪耳塞以泡沫墊固定頭部。靜息態(tài)功能圖像采集使用標準回波平面成像(Echo planar imaging，EPI)序列，軸面掃描，使用前聯(lián)合－后聯(lián)合連線定位。具體掃描參數(shù)如下:重復(fù)時間2000ms，回波時間30ms，翻轉(zhuǎn)角度90°，分辨率64× 64，視野24cm×24cm，掃描層數(shù)35層，層厚4mm，無間隔。整個實驗總共采集255次全腦圖像，共計8925幅圖像。

數(shù)據(jù)預(yù)處理使用SPM8軟件(http://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8)。考慮到磁場達到穩(wěn)態(tài)所需要的時間以及被試對環(huán)境的適應(yīng)，前5個時間點的圖像被刪除。之后，所有數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)預(yù)處理，主要包括三個步驟:時間校正、頭動校正和空間標準化(3×3×3mm)。經(jīng)過頭動檢測后，在三個方向的平動＜1.5mm或轉(zhuǎn)動角度＜1.5°的被試納入進一步分析。之后，所有數(shù)據(jù)進行了去線性漂移處理，并回歸了6個頭動參數(shù)、個體的白質(zhì)和腦脊液信號。

1.3 ReHo計算采用REST軟件進行ReHo計算。ReHo方法假設(shè)在一定條件下，大腦局部區(qū)域的活動水平具有一定的時間相關(guān)性。其計算基于體素水平。具體來講，對于某個特定體素，使用肯德爾和諧系數(shù)為指標，計算該體素與其點相連的26個體素之間的時間序列變化相關(guān)性，得到的肯德爾相關(guān)系數(shù)的值就為該體素的ReHo值，其取值范圍0～1。對全腦所有體素都進行該項計算并除以全腦均值，就得到單個被試的ReHo圖像。本研究計算了所有被試的全腦ReHo圖像。

1.4 統(tǒng)計方法正態(tài)性檢驗結(jié)果顯示，兩組被試的全腦ReHo圖像值呈正態(tài)分布。使用REST軟件對兩組被試的標準ReHo圖像進行兩獨立樣本t檢驗，使用晚期發(fā)病患者的圖像減去早期發(fā)病患者的圖像。協(xié)變量為性別、年齡、受教育年限和藥物當量。設(shè)P＜0.01和體素范圍＞18個體素的團塊為有顯著差異的腦區(qū)。提取有顯著差異腦區(qū)的ReHo均值，計算其與病程、PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理分量表評分及總評分之間的斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)，控制變量為年齡、性別、受教育年限和藥物當量(P＜0.05)。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較兩組被試的頭動參數(shù)均符合納入標準。最終，有9例早期發(fā)病(發(fā)病年齡16～20歲)和10例晚期發(fā)病(發(fā)病年齡27～40歲)的患者納入分析。除病程外，兩組其他資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組ReHo值差異分布對兩組患者的ReHo圖像進行兩獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，相對于早期發(fā)病的患者，晚期發(fā)病的患者在右側(cè)額上回處的ReHo值低(P＜0.01，簇大?。?86mm3)。見圖1。

圖1 兩組患者ReHo值差異

2.3 相關(guān)分析偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，患者右側(cè)額上回處的ReHo均值與病程呈正相關(guān)(r=0．81，P＜0.01)，即該腦區(qū)的ReHo越低，病程越短。與PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理癥狀分量表及總評分相關(guān)均不顯著(r=－0．32～－0．21，P＞0.05)。見圖2。

圖2 右側(cè)額上回ReHo均值與病程的相關(guān)關(guān)系

橫軸為病程變量去除了年齡、性別、受教育年限和藥物當量因素影響之后的病程殘差，縱軸為右側(cè)額上回Reho均值去除了年齡、性別、受教育年限和藥物當量因素影響之后的殘差。

3 討論

本研究選取45～59歲的中年精神分裂癥患者為研究對象，并以25歲為分界點，將被試劃分為早期發(fā)病組(9人)和晚期發(fā)病組(10人)。使用ReHo方法對比兩組患者的腦功能活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晚期發(fā)病的患者在右側(cè)額上回處的ReHo值更低，同時，該腦區(qū)的ReHo均值與精神分裂癥病程呈正相關(guān)。表明大腦右側(cè)額上回區(qū)域的功能可能在精神分裂癥的病理生理機制中扮演重要作用。

以往有研究對比了不同發(fā)病年齡對精神分裂癥患者癥狀的影響，發(fā)現(xiàn)晚期發(fā)病的患者相比早期發(fā)病的患者，其陽性癥狀更常見，而陰性癥狀則較少［11］。此外，早期發(fā)病患者有更高的自殺可能性，并可能在疾病發(fā)作之前的兒童期表現(xiàn)出反社會行為和暴力傾向，并有更高的風(fēng)險形成穩(wěn)定的暴力特質(zhì);相反，晚期發(fā)病的患者則在18歲之后才表現(xiàn)出更高的暴力傾向，且更多是源于急性癥狀的惡化［9］。而陽性癥狀如妄想、沖動行為等，已被證明與右側(cè)背外側(cè)前額葉的功能失常相關(guān)［12］。這些結(jié)果與本研究的發(fā)現(xiàn)一致，即晚期發(fā)病患者的右側(cè)前額葉的ReHo值降低。

另外，從發(fā)育的角度來看，腦灰質(zhì)體積在整個發(fā)育過程中呈倒U形的發(fā)展軌跡［13］。兒童期，個體的灰質(zhì)體積持續(xù)增加，在青春期開始時達到峰值，之后，額葉和頂葉的灰質(zhì)體積開始下降［13］。初級感覺運動皮層是最早達到成熟的腦區(qū)，而與執(zhí)行功能和感覺整合等功能相關(guān)的高級加工腦區(qū)，如前額葉、顳上回和下頂葉等則成熟相對較晚［14］。精神分裂癥發(fā)病率最高的年齡段為18～25歲，此時，前額葉皮層仍在發(fā)育［15］。動物實驗證明，在此過程中，前額葉的興奮性突觸被修剪，抑制性環(huán)路得到發(fā)展［16－17］。精神分裂癥的過度修剪理論認為，精神分裂癥可能就源于青春期對突觸連接的過度修剪［18］。一些精神分裂癥的可能致病基因，如NRG1和DISC1，常常在腦發(fā)育過程中引起較大差異，尤其是在前額葉區(qū)域［19－20］。在對兒童期發(fā)病患者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，他們的腦室持續(xù)增大，皮層灰質(zhì)體積持續(xù)下降。與成年后發(fā)病的患者相比，他們在青春期時，其灰質(zhì)體積下降更為明顯，并且下降的區(qū)域更加集中于前額葉和顳葉區(qū)域［21］。由此可見，前額葉皮層更容易受到精神分裂癥發(fā)病年齡和病程的影響。早期發(fā)病可能干擾了前額葉區(qū)域的正常突觸修剪過程，而疾病的持續(xù)存在加重了該區(qū)域的功能和結(jié)構(gòu)異常，從而使疾病更加難以控制，預(yù)后更差。

本研究也存在一些缺陷。首先是樣本量較少，所得結(jié)果的穩(wěn)定性有待驗證;其次，本研究使用的ReHo方法只能獲得局部腦區(qū)的功能活動情況，無法展示遠距離腦區(qū)之間的功能耦合性。這在后面的研究中需要完善。

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Regional homogeneity changes in schizophrenia patients with different age of onset

CHEN Xi1，LUO Cheng1，CHEN Lin2，JIANG Yu－chao2，XU Hao1，DUAN Ming－jun1，3，YANG Mi1，4，LIU Dong－bo1，LAI Yong－xiu2，YAO De－zhong1，21Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China
2Center for Information in Medicine，International Joint Research Center for neuroInformation(Ministry of Science and Technology of China)，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China
3Department of Psychiatry，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China
4Department of stomatology，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China
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ObjectiveTo explore the relationship between the age of onset and the regional homogeneity(ReHo)in schizophrenia patients.MethodsNighteen schizophrenia patients who were diagnosed using the structured clinical interview for DSM－IV were included in this study.They were divided into early onset patients and late onset patients which defined by an onset of schizophrenia before or after 25 years old.The resting－state fMRI data was collected from all subjects.The ReHo results were compared between groups.ResultsCompared with the early onset patients，the late onset patients showed significant reduced ReHo value in right superior frontal gyrus.In addition，the ReHo value in the right superior frontal gyrus exhibited significant possitive correlationship with the duration of disease.ConclusionThe right superior frontal gyrus is related with the age of onset of schizophrenia.We suggested that the superior frontal gyrus may be an important target for antipsychotic treatmen.

Schizophrneia;Regional homogeneity;Superior frontal gyrus;Resting state fMRI

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.004

2015－12－07)

國家自然科學(xué)基金(81471638，81571759)

610054成都，電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，神經(jīng)信息教育部重點實驗室(陳曦，羅程，許昊，段明君，楊宓，劉東博，堯德中);610054成都，電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息國際聯(lián)合研究中心(科技部)(陳琳，蔣宇超，賴永秀，堯德中);610036成都市第四人民醫(yī)院精神科(段明君); 610036成都市第四人民醫(yī)院口腔科(楊宓)

羅程，E－mail:chengluo@uestc.edu.cn