何悅 劉忠龍 代天國 王中和 張志愿

·臨床研究與應(yīng)用·

放射性下頜骨壞死的BS臨床分類及治療策略*

何悅①劉忠龍①代天國①王中和②張志愿①

目的：本研究旨在通過對下頜骨放射性骨壞死（osteoradionecrosis of mandible，ORNM）病例的回顧性分析，提出一種用于指導(dǎo)放射性骨壞死治療的新的分類及分期系統(tǒng)。方法：總結(jié)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院2000年1月至2013年12月99例ORNM病例資料，并以此為基礎(chǔ)將病損中骨組織（bone tissue）及軟組織（soft tissue）病損分別進(jìn)行分類。再將骨、軟組織病損的分類“合并”，同時(shí)結(jié)合國外關(guān)于ORNM的分期研究，提出了最新的“BS”分類及分期系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上提出ORNM標(biāo)準(zhǔn)化治療的構(gòu)思。結(jié)果：根據(jù)骨壞死的不同嚴(yán)重程度將其分為4期：0期（8例），Ⅰ期（14例），Ⅱ期（65例），Ⅲ期（12例）。0期患者給予保守性治療；Ⅰ期患者實(shí)施死骨摘除術(shù)；Ⅱ期患者行下頜骨邊緣性切除或是節(jié)段性切除，血管化骨肌瓣或單純軟組織瓣修復(fù)；Ⅲ期患者則行下頜骨方塊切除，血管化骨肌瓣或單純軟組織瓣修復(fù)。4個(gè)不同分期患者接受相對應(yīng)治療后均獲得較好效果。結(jié)論：“BS”分類及分期系統(tǒng)能夠更容易且更為恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用于ORNM的臨床治療指導(dǎo)。

放射性下頜骨壞死 放射治療 臨床分類及分期 “BS”分類 治療策略

放射治療是頭頸部惡性腫瘤綜合序列治療中不可或缺的一部分，其既可以作為主要的治療方式，也可以是輔助治療。雖然放射治療能夠強(qiáng)有力地殺傷局部腫瘤組織并且提高患者的遠(yuǎn)期生存率，但其晚期并發(fā)癥，如放射性頜骨壞死也是臨床上難以攻克的問題，使得患者遭受身體上及心理上的巨大創(chuàng)傷。Regaud等［1］早在1922年提出了ORNJ（osteoradio?necrosis of the jaw）這一概念，此后受到越來越多的學(xué)者關(guān)注。1983年Marx等［2］將ORNJ定義為“在受輻照區(qū)域暴露的直徑＞1 cm的骨質(zhì)，至少持續(xù)6個(gè)月以上且沒有任何愈合的傾向”。自此以后，許多關(guān)于ORNJ不同的理論及定義相繼被提出［3-4］。盡管缺乏標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的定義，ORNJ的本質(zhì)是輻照后不同程度的骨質(zhì)破壞伴隨著軟組織的缺損。正是由于骨質(zhì)破壞程度的不同，臨床上有必要提出一個(gè)分類及分期系統(tǒng)用于ORNJ的治療指導(dǎo)。Marx等［5］于1983年提出了ORNJ的病因?qū)W說理論，即“低細(xì)胞、低氧、低血運(yùn)”三低學(xué)說，基于這一學(xué)說其創(chuàng)建了高壓氧治療。在他們機(jī)構(gòu)中，根據(jù)患者對高壓氧治療的有效性將ORNJ分成3個(gè)分期并獲得較好印證，其他機(jī)構(gòu)也爭相采用這一分類分期系統(tǒng)。然而此分期系統(tǒng)有其自身的局限性，包括：1）不適用于未接受高壓氧治療患者；2）缺乏對ORNJ臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度的基本描述；3）目前高壓氧的治療效果受到越來越多的質(zhì)疑［6-9］。Tsai等［10］將需要接受高壓氧治療的ORNJ患者定義為StageⅢ，而其他3個(gè)分期則需要不同的處理方式。這一分期方法同樣不適合用于ORNJ的臨床評估。目前，ORNJ的發(fā)病機(jī)制尚不明確［11-12］。Delanian等［13］提出了放射誘導(dǎo)纖維萎縮機(jī)制，其認(rèn)為放射線能夠誘導(dǎo)組織氧自由基形成，微血管栓塞，觸發(fā)組織纖維化反應(yīng)，最終誘發(fā)頜骨骨壞死的發(fā)生。根據(jù)這一理論，Lyons等［14］在2014年基于抗纖維化藥物乙酮可可堿的作用效果提出了下頜骨ORN的新的分類分期系統(tǒng)，同樣地，這一分期方法不適用于未接受抗纖維化藥物治療的患者。Epstein等［4］則根據(jù)病損的進(jìn)展情況將ORNJ分為3個(gè)分期，這是一個(gè)比較獨(dú)特的方法且能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)生何時(shí)進(jìn)行疾病的干預(yù)治療。但在臨床上很難界定ORNJ的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)且其忽略了疾病的本身特點(diǎn)，限制了這一分期方法的使用。有些學(xué)者根據(jù)頜骨垂直方向的破壞程度對ORNJ進(jìn)行分期，如下牙槽神經(jīng)管是否涉及，局部或者是彌散性病變等［15-17］。這些方法對骨質(zhì)破壞提供了一定的定量分析，但其不適用于從頜骨中央起源的骨壞死［18］。從上述回顧可知，以往的分類分期系統(tǒng)均存在其自身的局限性，不能夠非常恰當(dāng)?shù)伢w現(xiàn)出ORNJ的嚴(yán)重程度，這也限制了其普遍適用性。本研究旨在提出一種新的下頜骨放射性骨壞死分類分期，使其能夠更為合理地運(yùn)用于臨床的治療指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科2000年1月至2013年12月下頜骨放射性骨壞死的病例資料進(jìn)行回顧性分析。本研究將下頜骨放射性骨壞死（ORNM）定義為在受輻照區(qū)域中影像學(xué)上明顯的骨質(zhì)壞死，且排除原發(fā)及復(fù)發(fā)性頜骨腫瘤，這一定義與Store等［19］提出的關(guān)于ORNJ的概念基本相似。納入分類分期病例的標(biāo)準(zhǔn)包括：1）被診斷為ORNM且排除原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)；2）發(fā)病前在本院接受單次放療；3）無嚴(yán)重的并發(fā)癥（冠心病、腦梗死、精神疾病等不能夠耐受手術(shù)）；4）在本院接受后續(xù)治療（排除不同機(jī)構(gòu)間的誤差）；5）有完整的治療及隨訪資料。

1.2 方法

頭頸部惡性腫瘤患者術(shù)后或未接受手術(shù)在本院給予一定劑量的放射治療?；颊叻暖熀竺?個(gè)月至本院復(fù)診（攝全景片及CT），直至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期。對于發(fā)展成ORNM的患者，記錄原發(fā)腫瘤的類型及部位、ORNM的臨床表現(xiàn)，包括自發(fā)性疼痛（輕度：能夠忍受的間歇性疼痛；中度：能夠承受的持續(xù)性疼痛；重度：無法忍受的疼痛），骨質(zhì)暴露，皮膚瘺管，張口受限情況，皮膚麻木及病理性骨折。本研究利用CT檢測骨壞死的最大直徑及病理性骨折情況，且最大直徑由CT中測得的3個(gè)方向（頰舌徑、前后徑、上下徑）中的最大長度決定（圖1）。

圖1 骨壞死區(qū)域最大直徑測量Figure 1 Measurement of maximal diameter for the osteonecrosis zone

治療記錄包括保守性治療（抗生素、口腔衛(wèi)生控制、增強(qiáng)免疫力），死骨摘除及下頜骨邊緣性切除伴或不伴血管化組織修復(fù)。治療效果包括“消退”、“改善”、“穩(wěn)定”、“進(jìn)展”?！跋恕笔侵富颊邿o明顯主觀癥狀且疾病無明顯進(jìn)展的狀態(tài)；“改善”是指患者癥狀減輕且骨壞死區(qū)域減小；“穩(wěn)定”是指疾病既無改善也無進(jìn)展；“進(jìn)展”是指疾病惡化。

基于本院ORNM的臨床特征及對以往不同分類分期系統(tǒng)的回顧分析，本研究建立了新的分類分期系統(tǒng)并將患者根據(jù)不同的嚴(yán)重程度歸納于不同的分期中。

2 結(jié)果

2.1 ORNM的臨床特征

2.1.1 一般臨床特征 自2000年1月至2013年12月本院資料庫中共搜集ORNJ資料120例，其中上頜骨11例，下頜骨109例。在下頜骨ORN中，10例患者因不符合研究標(biāo)準(zhǔn)被排除，最后納入研究99例，其中女性27例，男性72例；年齡26～78歲，平均年齡54.5歲，中位年齡55歲?；颊咴l(fā)腫瘤部位見表1。放療劑量60～74 Gy，平均劑量65.5 Gy，中位劑量68 Gy。其中25例（25.3%）患者接受60Co輻照，74例患者（74.7%）接受直線加速器輻照。放射治療后，55例（55.6%）患者在12個(gè)月內(nèi)發(fā)生ORNM，27例（27.3%）患者在12～60個(gè)月內(nèi)發(fā)生ORNM。17例患者（17.2%）ORNM發(fā)生時(shí)間較晚（放療后60個(gè)月以上）。55例ORNM（55.6%）患者單純累及下頜骨體部，37例（37.4%）患者同時(shí)累及下頜骨體部及升支部，7例（7.1%）患者單純累及下頜骨升支部。

2.1.2 ORNM影像學(xué)特征 影像學(xué)檢查在評估下頜骨骨質(zhì)礦化改變、骨質(zhì)壞死乃至病理性骨折中起到極為關(guān)鍵的作用。99例ORNM中，8例患者無明顯的影像學(xué)表現(xiàn)，但有明顯的骨疼痛表現(xiàn)（輕度3例；中度5例）；91例患者（91.9%）有明顯的影像學(xué)改變，其中最大直徑＜2 cm：14例（14.1%）；最大直徑＞2 cm：65例（65.7%）；病理性骨折：12例（12.1%）（表2）。骨質(zhì)暴露（65例，65.7%）及病理性骨折（12例，12.1%）是ORNM典型的臨床表現(xiàn)，在本研究中，骨質(zhì)暴露不包含病理性骨折。ORNM影像學(xué)改變與口腔內(nèi)骨質(zhì)暴露不存在必然的聯(lián)系。本組病例中，2例無明顯影像學(xué)變化的患者口腔內(nèi)有暴露的骨質(zhì)，這一暴露骨質(zhì)的活性及密度有待于后期前瞻性實(shí)驗(yàn)評估。相反地，16例在影像學(xué)上有明顯死骨存在的患者在口腔內(nèi)并無死骨的暴露，其上黏膜及皮膚均完整。更令人驚訝的是有1例病理性骨折患者，其口腔內(nèi)黏膜及口外皮膚均完整未破壞。這就表明骨組織的壞死與軟組織的缺損可以分離，并不存在正相關(guān)關(guān)系。

2.1.3 ORNM臨床表現(xiàn) 55例（55.6%）患者存在皮膚瘺管，提示這些患者口內(nèi)及口外存在相通的管道，這為感染提供了天然的擴(kuò)散渠道。同樣地，皮膚瘺管與口內(nèi)骨質(zhì)暴露也不存在必然聯(lián)系，6例死骨形成患者在口內(nèi)無骨質(zhì)暴露而在口外可見明顯的皮膚瘺管形成。疼痛同樣是ORNM典型的臨床表現(xiàn)，本研究77例患者（77.8%）有不同程度的自發(fā)性疼痛，其中輕度26例，中度31例，重度20例。由于放療后咬合肌群的損失伴發(fā)局部炎癥，59例患者（59.6%）存在不同程度的張口受限表現(xiàn)（表2）。

2.2 ORNM新的臨床分類及分期系統(tǒng)—“BS”分類分期系統(tǒng)

根據(jù)99例ORNM患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合以往國外的分類分期方法，本研究提出了新的ORNM臨床分類及分期系統(tǒng)（表3，圖2～6）。

表1 口腔頜面部原發(fā)腫瘤部位Table 1 Primary site of tumor in the oral and maxillofacial regions

表2 不同分期ORNM病例的臨床及影像學(xué)特征Table 2 Clinical and radiographic characteristics of ORNM cases at different stages

表2 不同分期ORNM病例的臨床及影像學(xué)特征（續(xù)表2）Table 2 Clinical and radiographic characteristics of ORNM cases at different stages

表3 ORNM新的臨床分類Table 3 New clinical classification of ORNM

圖2 Ⅰ期患者（B1S2）Figure 2 Stage I patients（B1S2）

圖3 Ⅱ期患者（B2S0）Figure 3 Stage II patients（B2S0）

圖5 Ⅲ期患者（B3S0）Figure 5 Stage III patients（B3S0）

圖4 Ⅱ期患者（B2S2）Figure 4 Stage II patients（B2S2）

圖6 Ⅲ期患者（B3S2）Figure 6 Stage III patients（B3S2）

2.3 ORNM患者在各期中的分布及治療效果評價(jià)

各期ORNM臨床及影像學(xué)特點(diǎn)見表2，相應(yīng)治療方式見表4。0期8例（8.1%）患者，均接受保守型治療（消退5例，穩(wěn)定1例，進(jìn)展2例）。Ⅰ期14例（14.1%）患者，治療方式為死骨摘除術(shù)（消退9例，改善1例，穩(wěn)定2例，進(jìn)展2例）。Ⅱ期的患者最多，共65例（65.6%），給予的處理方案為手術(shù)切除（方塊切除9例，節(jié)段切除56例）。47例（72.3%）患者接受術(shù)后重建（腓骨15例，髂骨2例，胸大肌20例，股前外側(cè)皮瓣4例，背闊肌皮瓣3例，前臂皮瓣3例）。18例患者（9例骨壞死方塊切除的患者以及節(jié)段切除中9例不適宜血管化重建的患者）未接受術(shù)后皮瓣重建。Ⅱ期整體治療效果較好，消退率72.3%（47例）。Ⅲ期（12例，12.1%）為病理性骨折期，代表了放射性頜骨壞死的最嚴(yán)重階段。下頜骨節(jié)段切除為該期最好的治療方式，術(shù)后10例患者接受血管化皮瓣重建（4例骨皮瓣，6例軟組織皮瓣），2例患者行單純切除術(shù)。大部分患者（8例，66.7%）的治療效果較為理想（表5）。

表4 ORNM新的臨床分期及相對應(yīng)的治療方案Table 4 New ORNM staging system and the corresponding therapeutic regimens

表5 不同分期ORNM患者行相對應(yīng)治療后的預(yù)后情況Table 5 Therapeutic effects on ORNM patients at different stages after treatment

3 討論

放射性頜骨壞死是頭頸部惡性腫瘤放射治療后常見的并發(fā)癥。然而并非每位接受放療的患者均會發(fā)生ORNJ，這可能與不同個(gè)體及不同組織對放射線的敏感性差異有關(guān)。因此，目前鮮見放射劑量與ORNJ嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究報(bào)道［19］。在過去幾十年中，ORNJ的主流定義為受輻照區(qū)域的壞死骨質(zhì)暴露，且無法自行愈合［2，4-5，11，15-17］。然而，這種定義忽略了一種特殊的ORNJ臨床表現(xiàn)，即存在明顯的影像學(xué)改變甚至是病理性骨折，口內(nèi)黏膜及口外皮膚仍然完整。起源于頜骨中心的骨壞死病損可以很好地解釋這種特殊的臨床現(xiàn)象［20］。Store等［19］發(fā)現(xiàn)并非所有的ORNJ均有口腔內(nèi)骨質(zhì)暴露的表現(xiàn)，基于這點(diǎn)其提出了新的定義：ORNJ即為受輻照區(qū)域內(nèi)頜骨組織在影像學(xué)上可觀察到的骨質(zhì)破壞，同時(shí)排除原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)及放射線誘導(dǎo)的頜骨組織新生腫瘤。本組16例患者在影像學(xué)上可見明顯的骨質(zhì)壞死，但其黏膜及皮膚仍然完整。因此，本研究去除了用于診斷ORNJ的“骨質(zhì)暴露”這一前提條件。

上頜骨ORN的發(fā)生率遠(yuǎn)較下頜骨ORN低。目前鮮見上頜骨ORN分類分期的研究報(bào)道［21-22］。與下頜骨ORN相比，上頜骨ORN有較好的臨床轉(zhuǎn)歸，原因有以下幾點(diǎn)：1）不同的解剖結(jié)構(gòu)，上頜骨松質(zhì)骨較多，且上方為上頜竇，阻止ORN的進(jìn)一步擴(kuò)展；2）骨體積較小，主要部分被上頜竇占據(jù)；3）良好的血液供應(yīng)。基于這些原因，許多學(xué)者們認(rèn)為即使是很嚴(yán)重的上頜骨ORN，保守性治療也足以獲得較好地效果［21］。Nabil等［22］將上頜竇納入病損侵犯區(qū)域中，提出了同時(shí)適用于上、下頜骨ORN的分期系統(tǒng)。本研究認(rèn)為上、下頜骨在解剖結(jié)構(gòu)、骨密度及血供等方面均存在差異，同時(shí)上、下頜骨ORN的發(fā)病率及臨床表征也不同［23］，因此將上、下頜骨ORN的臨床及影像學(xué)特征進(jìn)行合并進(jìn)而提出一個(gè)總的頜骨ORN分類及分期系統(tǒng)是不合理的。本研究重點(diǎn)闡述下頜骨ORN的分類及分期。

關(guān)于ORNJ的發(fā)病機(jī)制存在若干種不同的病因?qū)W說機(jī)制，其中最為大眾所熟知并接受的是Marx等［2］提出的“低細(xì)胞、低氧、低血運(yùn)”三低學(xué)說以及De?lanian等［13］提出的放射誘導(dǎo)纖維萎縮機(jī)制，然而ORNJ真正的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。不同嚴(yán)重程度的ORNJ患者其臨床與影像學(xué)的表現(xiàn)也不盡相同［4，15］。在ORNJ的臨床治療及科學(xué)研究中，如何將這些不同的臨床及影像學(xué)特征進(jìn)行歸納合并進(jìn)而建立一個(gè)能夠評估ORNJ嚴(yán)重程度的體系對于外科醫(yī)師來說是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。因此，我們有必要對下頜骨ORN的資料進(jìn)行總結(jié)，提出一個(gè)能夠指導(dǎo)ORNJ臨床治療及科學(xué)研究的新的分類及分期系統(tǒng)。

國外曾有許多學(xué)者根據(jù)其醫(yī)療機(jī)構(gòu)中處理ORNM的經(jīng)驗(yàn)提出了不同的分期系統(tǒng)［3-5，10，14-17，19，24-26］。在是否應(yīng)該基于ORNM對于某種治療方式的反應(yīng)而建立分期系統(tǒng)這一方面始終存在爭議。Marx等［5］認(rèn)為手術(shù)加高壓氧處理是治療ORNM最有效且最常規(guī)的方式，所以其根據(jù)ORNM對高壓氧治療的效果反應(yīng)提出了分期系統(tǒng)。同樣地，Lyons等［14］將ORNM的分期與其對抗纖維化藥物的反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，若無反應(yīng)者，則較為嚴(yán)重，這一分期系統(tǒng)在他們機(jī)構(gòu)中得到了很好地預(yù)后效果支持。然而，上述兩種分期方法存在一定的局限性，即不適用于未接受高壓氧或抗纖維化藥物治療的患者。ORNM治療前的正確診斷及評估，恰當(dāng)?shù)伢w現(xiàn)出疾病的臨床特征是非常必要的，這也正是許多學(xué)者將其ORNM分期系統(tǒng)基于疾病的臨床及影像學(xué)特征的原因［3-4，15-17，24］。本研究也認(rèn)為這種方式更適用于治療前診斷及對疾病嚴(yán)重程度的評估，甚至是預(yù)后的預(yù)判。Hutchinson等［27］提出了分類及分期系統(tǒng)的基本原則：1）疾病的嚴(yán)重程度必須定性及定量；2）對治療效果具有預(yù)測性及指示性；3）能夠評估風(fēng)險(xiǎn)；4）可以更為準(zhǔn)確地評估危險(xiǎn)因素；5）提供不同處理方式間的比較；6）壞死的骨質(zhì)及隨后的相對應(yīng)治療需得到評估。

本研究中新的ORNM臨床分類及分期是基于疾病的真實(shí)臨床表征及影像學(xué)特征而提出的。評估骨壞死嚴(yán)重程度最好的方式是測量壞死骨質(zhì)的量和體積以及其占整體頜骨體積的百分比［12］。全景片運(yùn)用非常廣泛，但其二維結(jié)構(gòu)無法區(qū)分正常與病損骨質(zhì)的邊界，因而無法提供精確的骨病損長度或面積。CT能夠利用其三維成像技術(shù)精確地計(jì)算出病損骨質(zhì)的體積及其占整個(gè)下頜骨體積的百分比，這也是評估ORNM嚴(yán)重程度最佳的方式。但因其軟件及計(jì)算方式的復(fù)雜性，并未在臨床工作中得到廣泛的運(yùn)用，這也可能是Lyons等［14］選擇病損骨質(zhì)的最大長度（2.5 cm）作為衡量ORNM嚴(yán)重程度指標(biāo)的原因之一。在本研究的分期中選擇的最大直徑（選自3個(gè)不同的方向）比Lyons等［14］的最大長度能更準(zhǔn)確地體現(xiàn)出骨質(zhì)受損情況。以2 cm為骨質(zhì)受損截點(diǎn)的原因在于其能夠指導(dǎo)我們選擇不同的治療方式。如對于骨損最大直徑超過2 cm的ORNM，其真實(shí)的破壞范圍可能更廣，且由于頜骨切除直至流血（正常骨質(zhì)的標(biāo)志）這一外科標(biāo)準(zhǔn)的存在，其截骨后缺損常＞4 cm，這就要求我們選擇皮瓣來修復(fù)患者頜面部的缺損［28］。

在本研究新的“BS”分類分期中，除了0期，其余各期均涉及黏膜及皮膚的缺損情況。在ORNM中，骨質(zhì)暴露合并口內(nèi)黏膜缺損以及口外皮膚瘺管的情況很常見，也容易被理解。但在影像學(xué)上明顯的死骨形成乃至病理性骨折而口內(nèi)黏膜及口外皮膚仍然完整的情況相當(dāng)少見，很多國內(nèi)外的研究曾忽視了ORNM這種特殊的臨床表征。國外曾有研究表明放射線誘導(dǎo)的骨組織壞死可起源于頜骨中心區(qū)域，逐步進(jìn)展至骨皮質(zhì)［18］。這種骨侵蝕的方式較好地解釋了頜骨中明顯的死骨形成甚至是病理性骨折而其被覆黏膜及皮膚仍是完整的現(xiàn)象。這一罕見的亞型在Store等［19］的ORNM研究中也被證實(shí)。

本研究獨(dú)創(chuàng)性地將骨組織壞死（B分類）及軟組織缺損（S分類）分別進(jìn)行分類，然后再將各個(gè)亞分類合并得出新的分期系統(tǒng)。這種研究思維與UICC所創(chuàng)立的惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)存在一定的相似性。通過將B分類與S分類相結(jié)合，能夠非常準(zhǔn)確而簡便地描述出ORNM患者的臨床特征及嚴(yán)重程度，同時(shí)也為治療方案的制定提供了具有價(jià)值性的指導(dǎo)作用。

頜骨組織的脫礦作用是一個(gè)非常緩慢的生化過程?？稍谟跋駥W(xué)上觀察到頜骨組織的改變，其骨質(zhì)必須大量脫礦以及一定范圍的累及［29］。有報(bào)道骨質(zhì)脫礦至30%～50%時(shí)才能夠在影像學(xué)上顯示出其與正常骨質(zhì)的邊界，進(jìn)而能夠辨別出病損的骨質(zhì)［30］。放療后頜骨組織脫礦30%以下的病例很難從影像學(xué)上對其進(jìn)行診斷，患者可能也無明顯的主觀癥狀，所以骨壞死的前驅(qū)期，即本研究所認(rèn)為的0期在臨床上容易被忽視，也可能是國內(nèi)外ORNM分期中，0期患者比例明顯偏低的原因。在本研究分期系統(tǒng)中，8例0期患者的頜骨組織在影像學(xué)上并無明顯的骨質(zhì)改變，但其有ORNM相關(guān)的骨質(zhì)脹痛感（輕度5例，中度3例，其中2例有骨質(zhì)暴露）。在接受保守治療后，5例患者病情得到緩解，1例保持穩(wěn)定，2例病情惡化，發(fā)展成為Ⅰ期，證明了本研究分期系統(tǒng)中0期是Ⅰ期的前驅(qū)期，若不進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，有可能進(jìn)展成更為嚴(yán)重的狀態(tài)。由于回顧性分析的原因，本研究未能夠統(tǒng)計(jì)0期進(jìn)展成為Ⅰ期所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。Store等［19］認(rèn)為0期應(yīng)該是放療后短期內(nèi)頜骨組織的急性反應(yīng)，能夠自行恢復(fù)。其對0期進(jìn)行明確地定義：口腔內(nèi)骨質(zhì)暴露而影像學(xué)上無明顯的骨質(zhì)改變。這種分期及定義存在一定的局限性：1）若口腔內(nèi)暴露的骨質(zhì)是正常有活力的，如何定義？2）忽略了當(dāng)骨質(zhì)脫礦少于30%且口腔內(nèi)黏膜完整的情況。本研究對0期的定義比Store等［19］提出的概念更為合理，包含了上述兩種特殊且容易被忽視的情況，同時(shí)將ORNM相關(guān)的臨床癥狀納入0期診斷中。本研究組相信有很多的0期患者資料因?yàn)槟壳案拍畈幻鞔_及診斷技術(shù)不全面的原因而丟失。因此建議將骨密度及骨活力測試運(yùn)用于頭頸部惡性腫瘤放療后的隨訪中，早期發(fā)現(xiàn)ORNM，早期干預(yù)，阻止疾病向更嚴(yán)重的方向發(fā)展。

ORNM的治療包括保守性的方式及手術(shù)切除。保守治療包括抗生素、高壓氧、局部護(hù)理、口腔衛(wèi)生改善等。1980年至1990年間本院曾試行ORNM的高壓氧治療，但因其治療效果的不明顯性及昂貴的費(fèi)用未能得到進(jìn)一步的推廣。隨著功能性外科的提出，為了進(jìn)一步保存下頜骨的形狀與生理作用，手術(shù)的選擇應(yīng)由小及大，從簡單地死骨移除到死骨摘除術(shù)，節(jié)段切除術(shù)，部分切除術(shù)以及最后的半側(cè)切除術(shù)。然而，目前ORNM保守治療與手術(shù)治療的界限并不明確。

Santamaria等［31］曾在研究中對所有的受試對象行保守治療試圖阻止乃至逆轉(zhuǎn)ORNJ的進(jìn)展，然而效果不盡如人意，約70%～83%患者需要進(jìn)一步的手術(shù)治療。本研究認(rèn)為ORNM患者一旦有影像學(xué)死骨表現(xiàn)，對死骨進(jìn)行手術(shù)切除是最好的治療方式。有些學(xué)者也認(rèn)為保守性治療的作用只是暫時(shí)的，手術(shù)切除應(yīng)該成為ORNJ最主要的治療方式［32］。一方面，經(jīng)保守性治療后死骨并不能重新恢復(fù)活力；另一方面，死骨的蔓延可能循著栓塞血管的方向，所以死骨侵犯的范圍可能遠(yuǎn)比CT片觀察要廣得多。提示我們通過手術(shù)控制死骨的蔓延，減少其對正常骨質(zhì)的影響［26］。

本研究0期患者的治療方案為保守性治療。對于Ⅰ期患者，死骨摘除術(shù)是首選的治療方式，僅2例患者進(jìn)展成為Ⅱ期，表明對于大多數(shù)Ⅰ期患者而言，死骨摘除術(shù)足以很好地控制ORNM的進(jìn)展。這期的患者往往不需要術(shù)后重建。手術(shù)切除（方塊切除或節(jié)段切除）適用于Ⅲ期患者，即骨損最大直徑大于2 cm者。對于病損近牙槽窩且有足夠的健康組織支撐（避免病理性骨折）者，本研究選擇方塊切除，亦可稱為邊緣性切除。對于骨損更為廣泛的病例，節(jié)段切除術(shù)則為更好的選擇。手術(shù)的切緣由術(shù)前CT及MR評估和術(shù)中出現(xiàn)的流血骨質(zhì)而定。是否行修復(fù)重建及修復(fù)重建方式的選擇由術(shù)后缺損范圍的大小、個(gè)體全身情況及輻照區(qū)域的受區(qū)血管情況而決定［33-34］。

對下頜骨體部缺損行修復(fù)重建進(jìn)而恢復(fù)其功能及美觀是非常必要的。血管化骨皮瓣，如髂骨肌瓣、腓骨肌皮瓣以及肩胛骨瓣，是ORNM術(shù)后缺損的首選，因?yàn)槠淠軌蚧謴?fù)骨的外形結(jié)構(gòu)，同時(shí)可提供健康的血管化軟組織，使放療后局部組織的損失得到一定程度的緩解。骨移植的意義在于：1）恢復(fù)骨的連續(xù)性；2）重建牙槽骨的高度；3）防止面型塌陷；4）為后期的牙列修復(fù)提供足夠的骨量［35］。此外，骨肌瓣中的軟組織能夠提供健康的、未照射的組織以覆蓋移植骨，同時(shí)也為受區(qū)提供充足的血供［28］。對于更為復(fù)雜的口內(nèi)外瘺病例，修復(fù)重建的目的在于保持口內(nèi)黏膜及口外皮膚的連續(xù)性及完整性。骨肌瓣聯(lián)合運(yùn)用筋膜瓣修復(fù)骨組織及軟組織的共同缺損是較為理想的重建方式。骨肌瓣的皮島能夠重建口內(nèi)的襯里，而筋膜瓣能夠修復(fù)口外的皮膚缺損［36］。此外，股前外側(cè)及腓骨雙島皮瓣也是較為理想的重建修復(fù)選擇［37-38］。

對于病理性骨折病例而言，節(jié)段切除是唯一的選擇，重建的選擇與Ⅱ期患者相同。本研究提出的新的分類分期系統(tǒng)旨在評估ORNM的嚴(yán)重程度，認(rèn)為骨質(zhì)破壞的程度最能夠指導(dǎo)ORNM的分期。基于此本研究相對應(yīng)的治療方案主要從去除死骨組織獲得健康骨質(zhì)的角度出發(fā)，使得Ⅱ、Ⅲ期患者的治療方式存在同一性。然而，此分期系統(tǒng)的確能夠評定ORNM的嚴(yán)重程度，且軟組織缺損的分類為術(shù)后重建的選擇提供了非常重要的指導(dǎo)作用。對于不適宜行骨瓣修復(fù)的患者，單純軟組織修復(fù)也能夠取得較好地效果，特別是下頜角及升支部的缺損。對于不適宜行皮瓣修復(fù)的患者而言，單純手術(shù)切除也是一種可行的選擇。

本研究病例中骨組織壞死及軟組織缺損均得到很好的解決。然而，ORNM的進(jìn)展機(jī)制仍然是迷題，于外科醫(yī)師而言也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。曾有研究表明ORNM的進(jìn)展與死骨組織的充分切除并無直接的關(guān)系［39］。這些或許能夠解釋為何各不同期治療后的轉(zhuǎn)歸并無明顯的差異。

總體而言，ORNM的治療仍然是一個(gè)重大的臨床課題，特別是在早期ORNM的診斷與干預(yù)性治療方面。一個(gè)全面且簡便的臨床分類分期能夠較好地評估ORNM的嚴(yán)重程度，同時(shí)為治療方案的選擇提供一定的指導(dǎo)作用。此分類分期系統(tǒng)在本機(jī)構(gòu)對ORNM的臨床治療中體現(xiàn)出了很好的適用性，然而仍然需要后期的前瞻性試驗(yàn)研究對其進(jìn)行佐證。

[1] Regaud C.Sur la nécrose des os attente par un processus cancéreux et traits par les radiations[J].Compt Rend SocBiol, 1922,87:427

[2] Marx RE.Osteoradionecrosis:a new concept of its pathophysiolo?gy[J].J Oral Maxillofac Surg,1983,41(5):283-288.

[3] Morton ME.Osteoradionecrosis:a study of the incidence in the North West of England[J].Br J Oral Maxillofac Surg,1986,24(5): 323-331.

[4] Epstein JB,Wong FLW,Stevenson-Moore P.Osteoradionecro?sis:clinical experience and a proposal for classification[J].J Oral Maxillofac Surg,1987,45(2):104-110.

[5] Marx RE.A new concept in the treatment of osteoradionecrosis [J].J Oral Maxillofac Surg,1983,41(6):351-357.

[6] Annane D,Depondt J,Aubert P,et al.Hyperbaric oxygen thera? py for radionecrosis of the jaw:a randomized,placebo-con?trolled,double-blind trial from the ORN 96 study group[J].J Clin Oncol,2004,22(24):4893-4900.

[7] Bessereau J,Annane D.Treatment of osteoradionecrosis of the jaw:the case against the use of hyperbaric oxygen[J].J Oral Maxil?lofac Surg,2010,68(8):1907-1910.

[8] D'Souza J,Goru J,Goru S,et al.The influence of hyperbaric oxy?gen on the outcome of patients treated for osteoradionecrosis:8 year study[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2007,36(9):783-787.

[9] Maier A,Gaggl A,Klemen H,et al.Review of severe osteoradio?necrosis treated by surgery alone or surgery with postoperative hyperbaric oxygenation[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2000,38(3): 173-176.

[10]Tsai CJ,Hofstede TM,Sturgis EM,et al.Osteoradionecrosis and radiation dose to the mandible in patients with oropharyngeal can?cer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,85(2):415-420.

[11]Reuther T,Schuster T,Mende U,et al.Osteoradionecrosis of the jaws as a side effect of radiotherapy of head and neck tumor pa?tients-a report of a 30 year retrospective review[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2003,32(3):289-295.

[12]Chrcanovic BR,Reher P,Sousa AA,et al.Osteoradionecrosis of the jaws-a current overview-part 1:Physiopathology and risk and predisposing factors[J].Oral Maxillofac Surg,2010,14(1):3-16.

[13]Delanian S,Lefaix JL.The radiation-induced fibroatrophic pro?cess:therapeutic perspective via the antioxidant pathway[J].Ra?diother Oncol,2004,73(2):119-131.

[14]Lyons A,Osher J,Warner E,et al.Osteoradionecrosis-a review of current concepts in defining the extent of the disease and a new classification proposal[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2014,52(5): 392-395.

[15]Schwartz HC,Kagan R.Osteoradionecrosis of the mandible scien?tific basis for clinical staging[J].Am J Clin Oncol,2002,25(2): 168-171.

[16]Karagozoglu KH,Dekker HA,Rietveld D,et al.Proposal for a new staging system for osteoradionecrosis of the mandible[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2014,19(5):433-437.

[17]Notani K,Yamazaki Y,Kitada H,et al.Management of mandibu?lar osteoradionecrosis corresponding to the severity of osteoradio?necrosis and the method of radiotherapy[J].Head Neck,2003,25 (3):181-186.

[18]Store G,Larheim TA.Mandibular osteoradionecrosis:a compari?son of computed tomography with panoramic radiography[J]. Dentomaxillofac Radiol,1999,28(5):295-300.

[19]Store G,Boysen M.Mandibular osteoradionecrosis:clinical behav?iour and diagnostic aspects[J].Clin Otolaryngol Allied Sci,2000, 25(5):378-384.

[20]van Merkesteyn JP,Balm AJ,Bakker DJ,et al.Hyperbaric oxygen treatment of osteoradionecrosis of the mandible with repeated pathologic fracture.Report of a case[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol,1994,77(5):461-464.

[21]Cheng SJ,Lee JJ,Ting LL,et al.A clinical staging system and treatment guidelines for maxillary osteoradionecrosis in irradiated nasopharyngeal carcinoma patients[J].Int J Radiat Oncol BiolPhys,2006,64(1):90-97.

[22]Nabil S,Ramli R.The use of buccal fat pad flap in the treatment of osteoradionecrosis[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2012,41(11): 1422-1426.

[23]Armin BB,Hokugo A,Nishimura I,et al.Brachytherapy-mediat?ed bone damage in a rat model investigating maxillary osteoradio?necrosis[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2012,138(2):167-171.

[24]Clayman L.Clinical controversies in oral and maxillofacial sur?gery:part two.Management of dental extractions in irradiated jaws:a protocol without hyperbaric oxygen therapy[J].J Oral Maxillofac Surg,1997,55(3):275-281.

[25]Glanzmann C,Gr?tz KW.Radionecrosis of the mandibula:a ret?rospective analysis of the incidence and risk factors[J].Radiother Oncol,1995,36(2):94-100.

[26]Coffin F.The incidence and management of osteoradionecrosis of the jaws following head and neck radiotherapy[J].Br J Radiol, 1983,56(671):851-857.

[27]Hutchinson IL.Complication of radiotherapy in the head and neck:an orofacial surgeon's view.In:Tobias JS,Thomas PRM (eds),Current radiation oncology[M].London:Hodder Arnold, 1995:144-177.

[28]Buchbinder D,St Hilaire H.The use of free tissue transfer in ad?vanced osteoradionecrosis of the mandible[J].J Oral Maxillofac Surg,2006,64(6):961-964.

[29]Epstein JB,Rea G,Wone FLW,et al.Osteonecrosis:study of the relationship of dental extraction in patients receiving radiotherapy [J].Head Neck Surg,1987,10(1):48-54.

[30]Malska WI.Microdensiometric analysis of the influence of x-irra?diation on mature bone in humans[J].Acta Med Pol,1971,12(3): 357-358.

[31]Santamaria E,Wei FC,Chen HC.Fibula osteoseptocutaneous flap for reconstruction of osteoradionecrosis of the mandible[J]. Plast Reconstr Surg,1998,101(4):921-929.

[32]Coskunfirat OK,Wei FC,Huang WC,et al.Microvascular free tissue transfer for treatment of osteoradionecrosis of the maxilla [J].Plast Reconstr Surg,2005,115(1):54-60.

[33]Chrcanovic BR,Reher P,Sousa AA,et al.Osteoradionecrosis of the jaws-a current overview-Part 2:dental management and therapeutic options for treatment[J].Oral Maxillofac Surg,2010, 14(2):81-95.

[34]Hao SP,Chen HC,Wei FC,et al.Systematic management of os?teoradionecrosis in the head and neck[J].Laryngoscope,1999,109 (8):1324-1327.

[35]Marx RE,Ames JR.The use of hyperbaric oxygen therapy in bony reconstruction of the irradiated and tissue deficient patients [J].J Oral Maxillofac Surg,1982,40(7):412-420.

[36]Baumann DP,Yu P,Hanasono MM,et al.Free flap reconstruc?tion of osteoradionecrosis of themandible:a 10-year review and defect classification[J].Head Neck,2011,33(6):800-807.

[37]Jones NF,V?gelin E,Markowitz BL,et al.Reconstruction of com?posite through-and-through mandibular defects with a doubleskin paddle fibular osteocutaneous flap[J].Plast Reconstr Surg, 2003,112(3):758-765.

[38]Yu P.One-stage reconstruction of complex pharyngoesophageal, tracheal,and anterior neck defects[J].Plast Reconstr Surg,2005, 116(4):949-956.

[39]Zaghi S,Miller M,Blackwell K,et al.Analysis of surgical margins in cases of mandibular osteoradionecrosis that progress despite ex?tensive mandible resection and free tissue transfer[J].Am J Otolar?yngol,2012,33(55):576-580.

（2015-06-19收稿）

（2015-08-18修回）

（編輯：邢穎）

Proposed"BS"classification of osteoradionecrosis of the mandible and the corresponding therapeutic strategy

Yue HE1,Zhonglong LIU1,Tianguo DAI1,Zhonghe WANG2,Zhiyuan ZHANG1

1Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,2Department of Radiotherapy,Shanghai Ninth People's Hospital, College of Stomatology,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81271112),Development Foundation supported by the Shanghai Municipal Human Resources and Social Security Bureau(No.201312),and SMC Rising Star(A)Scholar Project supported by Shanghai Jiao Tong University

Objective:To introduce a novel clinical classification that can be applied to osteoradionecrosis treatment in an easy and considerably acceptable manner through a retrospective analysis of patients with osteoradionecrosis of the mandible(ORNM). Methods:The clinical data of 99 ORNM patients admitted to shanghai Ninth People's Hospital between 2000 and 2013 were summarized.A novel classification was established based on bone necrosis and soft tissue lesions.The new staging system was developed based on"B"and"S"classifications.Corresponding strategies and methods of ORNM treatment at different stages were also proposed. Results:A new staging system with four different stages(i.e.,stage 0:8 cases;stageⅠ:14 cases;stageⅡ:65 cases;and stageⅢ:12 cases)was proposed.Conservative treatment was applied to stage 0 patients,whereas sequestrectomy was performed in stageⅠcases. Marginal or segmental resection of the mandible was selected for stageⅡpatients;osteocutaneous flap or just soft tissue flap was also reconstructed.Conclusion:This new classification and staging system is easier to use and more acceptable for clinical evaluation than other systems.

osteoradionecrosis of the mandible,radiotherapy,clinical classification and staging systems,"BS"classification,therapeutic strategy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.862

①上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海市200011）；②口腔放療科

*本文課題受國家自然科學(xué)基金（編號：81271112）、上海人才發(fā)展資金項(xiàng)目（編號：201312）和上海交通大學(xué)晨星計(jì)劃“A”類計(jì)劃資助

張志愿 zhzhy0502@163.com

張志愿 專業(yè)方向?yàn)榭谇活M面部腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究。

E-mail：zhzhy0502@163.com