呂炯 綜述 郭偉 審校

·綜 述·

頭頸部黑色素瘤治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

呂炯 綜述 郭偉 審校

頭頸部是黑色素瘤好發(fā)的部位,約15%皮膚黑色素瘤和一半的黏膜黑色素瘤發(fā)生在頭頸部區(qū)域。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的頭頸部黑色素瘤對常規(guī)治療不敏感，預(yù)后很差，一直是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來，隨著對黑色素瘤分子機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，黑色素瘤的靶向治療和免疫治療取得了飛躍性的進(jìn)展。在BRAF突變的黑色素瘤患者中，應(yīng)用BRAF和MEK抑制劑可以取得很好的臨床效果，而針對抗腫瘤免疫的單克隆抗體，通過阻斷T細(xì)胞抑制受體發(fā)揮作用，也在臨床上顯現(xiàn)出抗黑色素瘤效果。

頭頸部黑色素瘤 進(jìn)展 靶向治療 免疫治療

黑色素瘤是發(fā)生于皮膚及其他器官黑素細(xì)胞的惡性腫瘤。近年來在世界范圍黑色素瘤發(fā)病率呈不斷上升趨勢。頭頸部是黑色素瘤好發(fā)的部位，20%～35%的黑色素瘤發(fā)生在頭頸部［1-2］，主要發(fā)病部位包括頭頸部皮膚、鼻腔鼻竇口腔黏膜等處。由于頭頸部存在特殊的解剖及組織學(xué)結(jié)構(gòu)，頭頸部黑色素瘤（head and neck melanoma，HNM）相比全身其他部位的黑色素瘤有其相應(yīng)的特點。頭頸部皮膚黑色素瘤（head and neck cutaneous melanoma，HNCM）主要臨床分型為淺表擴(kuò)散型，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但遠(yuǎn)期生存相比全身其他黑色素瘤明顯較差［3］。頭頸部黏膜黑色素瘤（head and neck mucosal melanoma，HNMM）較為罕見但惡性程度很高，極易出現(xiàn)淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期生存遠(yuǎn)較皮膚型為差［4-5］。對于能夠徹底切除的HNM，目前常規(guī)治療主要以手術(shù)根治為主，并對存在高危因素的HNM進(jìn)行輔助治療。而對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無法根治的HNM，由于其對常規(guī)治療不甚敏感，腫瘤進(jìn)展難以控制，因此一直是臨床治療的難點。近年來，隨著對黑色素瘤分子機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，黑色素瘤治療在分子靶向、免疫治療等領(lǐng)域獲得了巨大的突破，為晚期HNM患者帶來了新的希望。

1 頭頸部黑色素瘤治療現(xiàn)況

HNCM的治療原則基本等同于全身其他部位的皮膚黑色素瘤，主要根據(jù)原發(fā)病灶病理活檢及臨床檢查確定疾病的臨床分期（AJCC分期），并針對不同分期的腫瘤采取從單純手術(shù)切除到綜合治療等相對應(yīng)的治療策略［6］。而HNMM目前尚缺乏廣泛認(rèn)可的分期/治療辦法，根據(jù)NCCN頭頸癌指南（2013年版），HNMM一旦確診即為臨床Ⅲ～Ⅳ期，建議進(jìn)行綜合治療。

1.1 原發(fā)病灶的處理

HNCM原發(fā)病灶的主要治療手段是手術(shù)切除。根據(jù)腫瘤的組織學(xué)分期不同，應(yīng)保證有1～2 cm的手術(shù)切緣。對于惡性雀斑樣痣也可以采用放射治療。HNMM原發(fā)病灶的主要治療方法是首選局部冷凍手術(shù)治療。對于淺表的HNMM多年來采用冷凍手術(shù)的方法，在達(dá)到原發(fā)病灶根治的基礎(chǔ)上同時更好地保留組織和功能。對于晚期侵及頜骨者，冷凍術(shù)難以控制需手術(shù)切除加組織修復(fù)。2012年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院總結(jié)了1998年至2005年的61例口腔黏膜惡性黑色素瘤資料，結(jié)果顯示口腔黏膜惡性黑色素瘤經(jīng)過綜合治療后（即原發(fā)病灶冷凍→靶向化療→生物治療→外科手術(shù)→贗復(fù)）其5年生存率已達(dá)到30.3%［7］?？谇火つ盒院谏亓龅难芯康玫綒W美同仁的關(guān)注。

1.2 淋巴結(jié)的處理

對于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HNM，應(yīng)進(jìn)行徹底的頸淋巴結(jié)清掃。而對于臨床檢查未發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)的病例是進(jìn)行選擇性頸清還是觀察待出現(xiàn)轉(zhuǎn)移再進(jìn)行延期頸清尚有爭議。目前NCCN指南推薦，對于Ⅰb期及更高分期的患者可行前哨淋巴結(jié)活檢，已明確是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，但在HNM中由于淋巴結(jié)引流情況復(fù)雜，其實用價值受到影響。現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道并未發(fā)現(xiàn)選擇性頸清/前哨淋巴結(jié)活檢相比延期頸清有遠(yuǎn)期生存上的提高［7-8］。而回顧性研究提示在口腔HNMM中，斑塊型和結(jié)節(jié)型黑色素瘤需要采取不同的頸部淋巴清掃處理策略［9］。

1.3 輔助治療

HNM惡性程度高，HNMM以及高危的HNCM在手術(shù)根治后仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，而術(shù)后輔助治療有助于降低這種可能性，提高患者的遠(yuǎn)期生存。其中大劑量干擾素輔助治療已被證明可以提高高危黑色素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存。而術(shù)后輔助放療可以應(yīng)用于切緣不充分的患者，以提高HNM的局部控制率［10-11］。對于HNMM，術(shù)后輔助化療也可以明顯提升遠(yuǎn)期生存［12-14］。另外，有學(xué)者在術(shù)后采用抗血管生成藥物進(jìn)行輔助治療，也取得了一定的成效［14］。

1.4 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶治療

對于局限可切除的轉(zhuǎn)移病灶可采用手術(shù)切除，腦部轉(zhuǎn)移病灶若有癥狀可考慮放療或立體定位放射治療。對于存在彌散性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HNM患者，可采用達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、白介素-2、紫杉醇等為基礎(chǔ)的化療或生物治療。近年來，黑色素瘤治療在靶向治療和免疫治療兩個方面取得了重大突破。免疫藥物ipilimumab（IPI）及選擇性BRAF抑制劑在適應(yīng)患者群體中已成為首選的一線治療方案。

2 晚期頭頸部黑色素瘤治療進(jìn)展

自2011年以來FDA連續(xù)批準(zhǔn)了多個黑色素瘤治

療的新藥物，顯示黑色素瘤內(nèi)科治療的飛速進(jìn)展。其中vemurafenib（VEM）和dabrafenib（DAB）是特異靶向BRAF V600E突變（該突變存在于約一半包括HNCM在內(nèi)的皮膚黑色素瘤中）腫瘤的小分子抑制劑，有效率可達(dá)53%，其相比傳統(tǒng)化療能夠顯著提升患者的無進(jìn)展生存和總生存。而另一類免疫藥物細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原單抗IPI在皮膚和黏膜黑色素瘤中均能夠明顯延長患者的生存。此后，人們開始聯(lián)合應(yīng)用小分子靶向藥物并進(jìn)一步提高了臨床療效，而全新的PD-1/PD-L1單抗也于去年橫空出世，被美國FDA正式批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療，將免疫靶向治療推向新的高度［15］。

2.1 黑色素瘤分子靶向藥物進(jìn)展

2.1.1 分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用 BRAF激活突變可見于50%晚期皮膚黑色素瘤中，在這些患者中應(yīng)用選擇性BRAF抑制劑VEM或DAB療效顯著，相比化療可以顯著改善遠(yuǎn)期生存，但是臨床療效持續(xù)時間較短，易出現(xiàn)耐藥［16］?；A(chǔ)研究表明，BRAF抑制劑的耐藥可能和MEK通路的活化有關(guān)，聯(lián)合BRAF抑制劑和MEK抑制劑可以提高臨床療效。目前有多個臨床試驗正在研究BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤的效果。coBRIM是一個Ⅲ期臨床試驗，其研究VEM聯(lián)合cobimetinib（COBI）在晚期BRAF突變黑色素瘤患者中的效果，目前的結(jié)果表明聯(lián)合治療組相比VEM/安慰劑組在有效率以及無進(jìn)展生存上都有優(yōu)勢［17］。BRIM7也是一個VEM/COBI聯(lián)合治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，聯(lián)合治療相比單藥治療有顯著優(yōu)勢，初治患者接受聯(lián)合治療中位OS可達(dá)2年以上。而另一個哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究組正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究了BRAF抑制劑encorafenib（ENCO）和MEK抑制劑binimetinib（BINI）初治黑色素瘤患者的效果，初期結(jié)果表明聯(lián)合治療效果良好并且毒性可耐受，該課題組正在此基礎(chǔ)上開展一個Ⅲ期臨床試驗COLUMBUS。此外還有一些臨床試驗研究了BRAF抑制劑同化療藥/細(xì)胞周期抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，其結(jié)果也令人期待。

2.1.2 BRAF抑制劑耐藥機(jī)制研究 除了采用聯(lián)合用藥克服BRAF抑制劑的獲得性耐藥，許多學(xué)者也仍在不斷探索可能的BRAF抑制劑耐藥機(jī)制。目前的BRAF抑制劑耐藥機(jī)制研究主要集中在腫瘤遺傳改變方面。利用二代測序技術(shù)，人們重點關(guān)注BRAFMEK通路上分子變異情況，并研究其他一些原癌基因改變同BRAF抑制劑耐藥的關(guān)系。由于腫瘤基因組的復(fù)雜性，這些研究仍然需要進(jìn)行大量的工作，也許不久的將來人們能夠在這一方向邁出一大步［18］。

2.2 黑色素瘤免疫靶向藥物進(jìn)展

2.2.1 PD-1/PD-L1單抗 CTLA-4單抗IPI在黑色素瘤治療中的突破性成果使得人們把目光集中到免疫靶向治療中來。其中靶向介導(dǎo)免疫耐受的PD-1/ PD-L1成為目前最熱門的方向，在2014年底美國FDA批準(zhǔn)了兩種PD-1單抗用于治療黑色素瘤。百時美施貴寶公司開發(fā)的PD-1單克隆抗體nivolumab（NIVO）在無選擇的晚期黑色素瘤中有效率接近40%，并顯著改善患者遠(yuǎn)期生存［19］。而默克旗下的PD-1單抗pembrolizumab（PEM）也有平均34%有效率，其中在未接受IPI治療的患者中有效率可達(dá)38%（接受過IPI治療者為28%）［20-21］。這些PD-1抗體使黑色素瘤的免疫靶向治療再次向前邁進(jìn)一大步。除了以上兩種藥物，還有其他一些公司的抗PD-L1抗體也正處在臨床試驗中，其是否能在黑色素瘤的治療中發(fā)揮作用令人拭目以待。

2.2.2 免疫靶向藥物的聯(lián)合運(yùn)用 CTLA-4和PD-1/ PD-L1抗體分別從兩個方向阻斷免疫細(xì)胞的共刺激分子通路，一些臨床研究表明即使患者對其中一種藥物耐藥，應(yīng)用另外一種藥物仍能有理想的反應(yīng)率。此外，這兩種藥物同時應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，因而人們對免疫靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用寄予了厚望。CheckMate 069臨床試驗比較了IPI/NIVO聯(lián)合使用和IPI單藥對黑色素瘤的治療效果，結(jié)果聯(lián)合用藥方案相比單藥方案在毒性可接受的情況下顯示出良好的療效，有效率達(dá)到60%［22］。

2.2.3 免疫靶向藥物的療效預(yù)測 盡管以IPI為代表的免疫靶向藥物在晚期黑色素瘤治療中取得了驚人的效果，但仍有很多患者對免疫靶向治療不敏感。許多學(xué)者嘗試從各個角度探索可能影響免疫靶向藥物療效的預(yù)測標(biāo)志物。目前已發(fā)現(xiàn)PD-1/CTLA-4表達(dá)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞比例、PD-1+CD8 T細(xì)胞BIM表達(dá)水平、內(nèi)源性β-catenin信號通路、腫瘤MHC-Ⅱ表達(dá)、IPI對NK細(xì)胞作用、血嗜酸粒細(xì)胞改變等和免疫靶向藥物敏感性有關(guān)［23］。

3 小結(jié)

盡管現(xiàn)有的治療對于較早期的HNCM效果非常好，晚期的HNCM和HNMM目前仍是臨床醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。HNM一但出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將會變的十分棘手。近5年發(fā)展起來的分子靶向治療和免疫靶向治療使得臨床醫(yī)師面對晚期HNM不再手足無措。如何提高這些新療法的有效率并克服耐藥的產(chǎn)生是未來努力的方向。

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014,27:89-97.

（2015-06-19收稿）

（2015-08-13修回）

（編輯：楊紅欣）

郭偉 專業(yè)方向為口腔頜面部惡性腫瘤的防治。

E-mail：guoweicn@yahoo.com

《中國腫瘤臨床》繼續(xù)入選

2014版《中文核心期刊要目總覽》（第7版）

近期北京大學(xué)圖書館發(fā)布了《中文核心期刊要目總覽》第7版，依據(jù)文獻(xiàn)計量學(xué)原理，經(jīng)相關(guān)編委會定量評價和定性評審，《中國腫瘤臨床》繼續(xù)入選為“臨床醫(yī)學(xué)/特種醫(yī)學(xué)”類核心期刊。

定量評價指標(biāo)體系采用了被索量、被摘量、被引量、他引量、被摘率、影響因子、他引影響因子、被重要檢索系統(tǒng)收錄、基金論文比、Web下載量、論文被引指數(shù)、互引指數(shù)等12個評價指標(biāo)，涉及期刊14 728種，參加核心期刊評審工作的包括28家國家信息、情報中心，3 700余名學(xué)科專家，最終從我國在版的中文期刊中評選出1 983種核心期刊，《中文核心期刊要目總覽》為圖書情報部門對中文學(xué)術(shù)期刊的評估與訂購、科研單位評價學(xué)術(shù)成果的重要參考依據(jù)。

迄今為止，本刊被國內(nèi)外主要檢索系統(tǒng)收錄，亦入選中國科技信息研究所“中國科技論文統(tǒng)計源期刊（中國科技核心期刊）”。本刊臨床特色鮮明，是廣大腫瘤學(xué)專業(yè)技術(shù)人員學(xué)術(shù)交流的良好平臺。

——本刊編輯部

Current status and development of head and neck melanoma treatments

Jiong LV,Wei GUO

Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

Melanomas are commonly found in the head and neck region,where 15%of cutaneous melanomas and approximately 50%of mucosal melanomas may occur.Recurrent or metastasized head and neck melanoma is resistant to standard treatments and thus a great challenge in oncology.Advances in the molecular pathogenesis of melanoma and in cancer immunology have led to the rational design and clinical implementation of various novel therapies for metastatic melanoma.For instance,BRAF and MEK inhibitors target the MAPK pathway,and these inhibitors exhibit high clinical response rates to BRAF-mutant melanoma.Specific therapies,including monoclonal antibodies that interfere with the pathways inhibiting T-cell functions,also modulate immune responses to melanoma;as such,these therapies have been applied to effectively treat melanoma.

head and neck melanoma,development,targeted therapy,immunotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.860

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室（上海市200011）

郭偉 guoweicn@yahoo.com