α核素腫瘤靶向治療藥物研究的進展與挑戰(zhàn)

劉 寧，馬 歡，楊遠友，廖家莉

四川大學(xué) 原子核科學(xué)技術(shù)研究所，輻射物理及技術(shù)教育部重點實驗室，四川 成都 610064

α核素較β核素有更高的能量和較短的射程，理論上認(rèn)為α核素靶向治療（TAT）藥物針對微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌有良好的應(yīng)用前景。雖然α核素達百多種，但是能應(yīng)用到放射免疫藥物上的并不多，僅包括211At、213Bi、212Bi、225Ac、223Ra等少數(shù)α核素，其性質(zhì)列入表1［1］。適用于放射免疫藥物的核素理想半衰期應(yīng)在30min～10d，但大部分α核素的半衰期過長或過短，另外研究所需高核純的α核素生產(chǎn)困難，使這些核素的價格相對昂貴。α核素發(fā)出的α射線能量高，傳能線密度值（LET）為80～100keV／μm，與輻射治療的最佳LET值（100keV／μm）非常接近［2］；發(fā)出的α粒子射程短，在軟組織中的射程一般小于100μm，僅相當(dāng)于5～10個腫瘤細胞的直徑［3］，醫(yī)護人員的輻射防護措施實施較容易；相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）高，能引起DNA雙鏈不可修復(fù)的斷裂［4］；引起的細胞毒性作用幾乎和劑量率與含氧量無關(guān)，可以有效地殺死乏氧癌細胞。基于以上優(yōu)點，近年來有關(guān)α核素放射免疫藥物的研究取得了相當(dāng)進展，特別對微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌的靶向治療顯示出可喜的應(yīng)用前景［5］。如果將α核素與對腫瘤細胞具有特異性親和力的載體相結(jié)合，是治療腫瘤、特別是微小轉(zhuǎn)移癌和散在性癌的一條有效的途徑。不過，由于α粒子的這些特點，也給α核素放射免疫藥物的研究提出了更嚴(yán)格的要求，即必須采用對腫瘤細胞具有高親和性的載體，載體的生物半衰期要與標(biāo)記所用核素的半衰期相匹配，且制得的放射免疫藥物在體內(nèi)應(yīng)有足夠的穩(wěn)定性。否則，所制得的放射免疫藥物難以達到在最大程度地殺死腫瘤細胞的同時降低對正常細胞損傷的療效。本文介紹了目前國內(nèi)外一些研究比較活躍的α治療核素用于腫瘤靶向治療的新進展，對于面臨的問題、現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用前景也進行了探討。

表1 適用于靶向治療的α核素性質(zhì)［1］Table 1 Properties ofα-radioactive nuclide suitable for TAT［1］

1 α核素放射性藥物研究進展

從20世紀(jì)40—50年代開始［6］，就有學(xué)者開始研究α核素211At在鼠、猴及人體中的藥代動力學(xué)和細胞毒性［5］，為211At放射免疫藥物的研究奠定了基礎(chǔ)。進入70年代以后，211At、213Bi、212Bi、225Ac、223Ra等α核素用于腫瘤靶向治療的研究先后引起了國內(nèi)外學(xué)者的重視，取得了相當(dāng)?shù)倪M展，并已進入臨床研究階段。特別是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與歐盟藥品管理局（EMA）已將223Ra-dichloride批準(zhǔn)用于臨床治療（表2）。關(guān)于α核素放射性藥物的研究大多集中在通過偶聯(lián)劑將α核素與單克隆抗體及其片段或多肽連在一起，考察其體內(nèi)外穩(wěn)定性、生物分布及臨床與臨床前試驗。下面就幾種適用于靶向治療的α核素的研究進展簡要加以介紹。

表2 α核素靶向治療的進展Table 2 Progress in TAT

1．1 211At

At是重鹵族元素，化學(xué)性質(zhì)與I相似，但具有I所沒有的輕金屬性，可與芳環(huán)上的碳原子較穩(wěn)定地結(jié)合［7］。211At衰變綱圖示于圖1，其能釋放出近100%的α射線，射線平均能量為6．78MeV，其LET為98．84keV／μm；在軟組織中的射程約為6～8個細胞的范圍（55～88μm），就放射治療而言，它是除硼中子俘獲治療外僅有的高傳能線密度體系［6］。

圖1 211 At衰變綱圖Fig．1 Decay chain of 211 At

211At一般通過α粒子引起的核反應(yīng)209Bi（α，2n）211At來制備，但應(yīng)控制照射到Bi靶上的α射線能量，當(dāng)α射線能量高于28MeV時就會產(chǎn)生210At（T1／2＝8．3h），210At的 子 體210Po（T1／2＝133．38d）也為α輻射體，對骨髓具有極強的毒性［8］。為此，國內(nèi)外一般采用能量為22．0～28．5MeV的α粒子照射Bi靶來制備211At，在滿足高211At產(chǎn)量的同時盡量減小210At的含量。20世紀(jì)90年代，Larsen等［9］將外靶照射改為內(nèi)靶照射后，極大地提高了211At的產(chǎn)率，這讓211At標(biāo)記藥物向臨床應(yīng)用邁了一大步。此外IBA公司于2010年在法國南特大學(xué)投建了一個能量可達70MeV的加速器（ARRONAX）用于211At等醫(yī)用同位素的生產(chǎn)，以實現(xiàn)211At的商業(yè)供應(yīng)，這對211At放射免疫藥物的研究來說無疑是一個振奮人心的好消息。

從20世紀(jì)70年代211At放射免疫藥物的研究受到國內(nèi)外重視開始，除了利用211At標(biāo)記一些對腫瘤有親和力的小分子化合物外，更多的集中在211At標(biāo)記偶聯(lián)單克隆抗體及其片段的放射免疫藥物上［10-14］。在國內(nèi)，除20世紀(jì)80年代初劉伯里等［15］曾開展過211At標(biāo)記化合物的初步探討，以及最近合肥工業(yè)大學(xué)林輝等［16］進行了211At在細胞群模型的劑量分布模擬計算外，僅本課題組對此進行了長期且系統(tǒng)的研究工作［14，17-18］。

近年來，有關(guān)211At靶向藥物的研究更加細致與深入。關(guān)于211At靶向藥物涉及到偶聯(lián)劑、標(biāo)記方法、靶向藥物生物分布、肝／腎臟及血液學(xué)毒性、α射線造成的DNA損傷應(yīng)答和生物學(xué)后果及對基因轉(zhuǎn)錄的影響等，還有211At放射免疫藥物與化療藥物、外科手術(shù)、β核素標(biāo)記藥物聯(lián)用的研究日漸豐富［19-23］。

α核素有高的相對生物學(xué)效應(yīng)，對DNA雙鏈的破壞力較其他類型核素強。Lyckesv?rd等［4］比較了發(fā)射γ射線的60Co和發(fā)射α射線的211At對不同細胞周期狀態(tài)下的正常甲狀腺細胞的DNA損傷與修復(fù)情況。在24h內(nèi)各細胞的γ-H2AX水平均出現(xiàn)下降的趨勢，但之后除了經(jīng)211At照射的處于分裂周期中的細胞，其他細胞都完成了修復(fù)。細胞的pChk2值變化趨勢再次證明了α射線較γ射線能對細胞造成更強的不可逆?zhèn)Α?/p>

對放射免疫藥物的制備過程來說，放化產(chǎn)率和放化純度的分析必不可少。Lindegren等［24］將高效液相色譜（HPLC）和NaI（Tl）探測器聯(lián)合起來，以211At為分析對象，在線量化分析放化產(chǎn)率和放化純度。該裝置的主要優(yōu)點是操作簡單、速度快和精度高，特別是對短半衰期放射性核素來說，這種組合型分析系統(tǒng)的出現(xiàn)將十分有利于放射免疫藥物研究工作的開展。

在α核素放射免疫藥物的研究進程中，如何提高標(biāo)記率一直困擾著研究人員。美國華盛頓大學(xué)的Wilbur研究了各種用于211At標(biāo)記的偶聯(lián)劑來提高標(biāo)記率和靶向藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性［19-20］。本課題組嘗試用巢狀碳硼烷化合物TCP為雙功能偶聯(lián)劑通過B—At鍵實現(xiàn)了牛血清蛋白（BSA）的211At標(biāo)記（其標(biāo)記偶聯(lián)路線示于圖2），并與以偶聯(lián)劑N-琥珀酰亞胺-3-三正丁基錫-苯甲酸酯（ATE）、5-（三正丁基錫）-3-吡啶甲酸-N-琥珀酰亞胺酯（SPC）為中間體進行的211At標(biāo)記的BSA進行對比。結(jié)果表明，以TCP為雙功能偶聯(lián)劑的標(biāo)記時間短、標(biāo)記率有所提高，且所得的標(biāo)記物在小鼠甲狀腺的放射性攝取最低、體內(nèi)穩(wěn)定性最高，適合于小分子蛋白及多肽的標(biāo)記［25］。本課題組還以雙功能偶聯(lián)劑SPC為中間體將211At和二膦酸鹽類化合物相結(jié)合得到標(biāo)記物211At-SAPC-ABP，其在體內(nèi)外具有較高的穩(wěn)定性且標(biāo)記物對小鼠骨骼也具有明顯的親和性［18］。

圖2 TCP標(biāo)記偶聯(lián)路線圖［25］Fig．2 Radioastatination scheme of BSA using TCP as linker［25］

在高劑量下，標(biāo)記率一直難以提高，有學(xué)者認(rèn)為這是由于高劑量下211At發(fā)射的α粒子引起的中間體輻射分解而造成的結(jié)果。211At衰變放出α粒子時，母核會受到一個反沖的作用力，這個作用力大于211At與偶聯(lián)劑之間的鍵能。如果211At與質(zhì)量較大的物質(zhì)相連，那么這個反沖速度減小，反沖能量也就顯得微乎其微了。近期本課題組擬改變標(biāo)記與偶聯(lián)的順序，先偶聯(lián)再對偶聯(lián)物進行標(biāo)記，希望可以降低標(biāo)記過程中的輻解效應(yīng)提高標(biāo)記率。

放射免疫藥物的高效靶向性是研究人員所一直追求的，在殺死腫瘤細胞的過程中都希望能盡量少傷害正常細胞，對各器官的毒性要降到最低，但大多數(shù)實驗的生物分布數(shù)據(jù)都有待完善。Gothenburg大學(xué)有課題組致力于研究預(yù)定位靶向治療，希望能將放射性藥物更大程度的載帶到腫瘤部位。目前的實驗數(shù)據(jù)顯示預(yù)定位靶向治療與靶向治療有同樣的療效，同時預(yù)定位靶向治療可以降低肝／腎臟的毒性［26］。

211At放射免疫藥物的臨床前研究除了單獨考察該藥物的療效外，還聯(lián)合其他腫瘤治療方式對療效進行評價。有研究人員將曲妥珠單抗與211At標(biāo)記的曲妥珠單抗聯(lián)合使用在卵巢癌裸鼠模型上，先注射400kBq211At標(biāo)記的曲妥珠單抗，7d后再分別注射5、50、500μg的曲妥珠單抗。其中50μg組的腫瘤質(zhì)量比5μg組減少78%，500μg組的裸鼠腫瘤已被治愈［27］。華盛頓大學(xué)的Orozco等［28］在裸鼠急性髓性白血病模型中將造血干細胞移植與211At-anti-CD45靶向藥物聯(lián)合使用，有效地延長了裸鼠的存活時間。注射0、444、740、888kBq劑量的裸鼠存活期分別為37、61、101、123d。造血干細胞移植兩周后白細胞最低計數(shù)大于2 000／μL，使毒性降到了最低。

Zalutsky等［29］進行的臨床Ⅱ期試驗中，18個腦腫瘤復(fù)發(fā)患者在手術(shù)切除創(chuàng)建空腔內(nèi)注射211At-ch81C6，隨后接受補救性化療。對治療后的病人連續(xù)24h用γ相機觀察并做血液學(xué)檢查，96．7%±3．6%的211At標(biāo)記藥物在空腔內(nèi)發(fā)生衰變，6個病人在6周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，隨后5個病人痊愈，接受治療的病人中并未出現(xiàn)三級及以上的神經(jīng)毒性?；级嘈涡猿赡z質(zhì)細胞瘤、間變型星型細胞瘤及少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的平均存活時間分別為54、52與116周。Andersson等［30］將211At-MX35F（ab）′2用于婦女復(fù)發(fā)卵巢癌臨床Ⅰ期實驗中，考察其藥代動力學(xué)與劑量學(xué)指標(biāo)。9位患者在接受治療前先做腹腔鏡檢查，排除肉眼可見腫瘤存在及粘連的情況。通過腹膜透析管給病人灌輸含211At-MX35F（ab）′2的透析液，6h內(nèi)用γ相機與單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT）觀察，檢測病人48h內(nèi)的血液、尿液及腹水，并連續(xù)23個月跟進病人的血液學(xué)指標(biāo)、腎臟與甲狀腺功能。實驗數(shù)據(jù)顯示腹水中的放射性濃度在24h內(nèi)下降了50%，45h時血清中的放射性濃度上升6%，甲狀腺中的放射性濃度在20h上升127%±63%，而之前對甲狀腺有阻塞只上升了20%不到，其他器官無明顯攝取，患者也沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

目前，有關(guān)211At標(biāo)記藥物的研究正在如火如荼的進行中，有許多臨床前實驗有望向臨床試驗發(fā)展。

1．2 212Bi

212Bi可以從228Th天然衰變而得，半衰期較短為60．6min，一般通過224Ra發(fā)生器來制備，以彌補因其短半衰期帶來的不便。212Bi衰變綱圖示于圖3，衰變時放出2個α和2個β-粒子，平均衰變能量為7．8MeV，在軟組織中的射程為40～100μm。212Bi衰變還會放出2．6MeV的γ射線，因此，患者與醫(yī)護人員的輻射防護工作將給212Bi的臨床應(yīng)用帶來一定的困擾。

圖3 212Bi衰變綱圖Fig．3 Decay chain of 212Bi

有關(guān)212Bi靶向藥物的偶聯(lián)劑有SCN-Bz-DTPA、CHX-A″-DTPA和Mx-DTPA，實驗表明通過CHX-A″-DTPA偶聯(lián)的靶向藥物在體內(nèi)有最好的穩(wěn)定性［31］。

20世紀(jì)80年代后212Bi放射免疫藥物的研究開始受到重視，特別是在淋巴瘤、白血病等腫瘤模型中顯示了良好的療效。然而近年來關(guān)于212Bi的研究報道并不多，取而代之的是它的同位素213Bi。

1．3 213Bi

213Bi衰變綱圖示于圖4，在可用于放射治療的α核素中，其半衰期最短，只有46min，但213Bi可從225Ac／213Bi發(fā)生器制取，也有研究人員將之作為體內(nèi)發(fā)生器用在靶向藥物中。與212Bi類似，213Bi靶向藥物常用的偶聯(lián)劑是CHX-A″-DTPA。值得注意的是，由于213Bi衰變時還會放出440keV的γ射線，因此可在治療過程中進行顯像，這將有利于生物分布、藥代動力學(xué)和劑量學(xué)研究工作的開展。

圖4 213Bi和225Ac衰變綱圖Fig．4 Decay chain of 213Bi and 225Ac

作為α核素，213Bi發(fā)出的高能α射線有極強的細胞毒性作用。Wulbrand等［32］考察了213Bianti-EGFR-MAb對乏氧細胞和正常含氧細胞的殺傷力，結(jié)果表明α粒子可以殺死β和γ粒子不能殺死的乏氧細胞。Wild等［33］用人前列腺癌裸鼠模型比較了α核素213Bi和β核素177Lu標(biāo)記藥物的療效，特別是比較了177Lu-DOTA-PESIN、213Bi-DOTA-PESIN和213Bi-AMBA三 種 靶 向 藥物的最大耐受量、生物分布和劑量學(xué)。對照組不做處理或者用175Lu-DOTA-PESIN處理，實驗表明，213Bi-DOTA-PESIN和213Bi-AMBA的最大耐受量是25MBq而177Lu-DOTA-PESIN的最大耐受量是112MBq，213Bi-DOTA-PESIN組的裸鼠存活時間大于15周，比177Lu-DOTA-PESIN組的5倍還長。Chérel等［34］用小鼠多發(fā)性骨髓瘤模型研究了213Bi標(biāo)記抗mCD138的療效，3．7MBq和7．4MBq的劑量能明顯延長小鼠的存活時間。此外，213Bi靶向藥物還在膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌轉(zhuǎn)移等腫瘤中有臨床前研究。

Gouard等［35］用裸鼠多發(fā)性骨髓瘤模型比較了傳統(tǒng)的美法侖化療法和213Bi標(biāo)記藥物的放射免疫療法的療效?？瞻讓φ战M有一半裸鼠在接種骨髓瘤細胞63d后死亡，美法侖化療組并未見痊愈，只有使用200μg美法侖的裸鼠存活時間有延長。在骨髓癌細胞接種22d后用213Bi標(biāo)記抗CD138抗體的放射免疫治療組有60%的存活率，在腫瘤細胞接種25d后再進行放射免疫治療則沒有療效，可見α核素靶向治療適合于治療小體積的腫瘤。遺憾的是美法侖化療和213Bi標(biāo)記藥物靶向治療聯(lián)合起來也并沒有提高存活率。Milenic等［36］將213Bi-DTPA-F3與紫杉醇聯(lián)合起來用于裸鼠腹膜轉(zhuǎn)移癌模型中，聯(lián)合用藥對細胞的毒性作用增強，同時聯(lián)合用藥也比單獨用藥更有效地延長了裸鼠的存活時間。

213Bi靶向藥物治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床Ⅰ期實驗用213Bi-DOTA-substance P治療精確定位的Ⅱ—Ⅳ期的5位患者，再用系列的SPECT／電子計算機斷層掃描（CT）、核磁和血液學(xué)檢查來跟進治療情況，臨床數(shù)據(jù)顯示α核素213Bi靶向藥物跟β核素靶向藥物有相同的療效而且α核素對周圍正常組織的損傷小，初期臨床試驗證明了213Bi-DOTA-substance P治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤是很有希望的［37］。

213Bi靶向藥物在治療白血病上有可喜的進展。213Bi標(biāo)記林妥珠單抗的臨床Ⅰ期實驗證明該靶向藥物安全可行。在213Bi標(biāo)記林妥珠單抗的臨床Ⅰ／Ⅱ期實驗中，31個急性髓性白血病患者接受了治療。連續(xù)給藥阿糖胞苷5d后，使局部癌細胞數(shù)目減少，再給病人于1～2d內(nèi)分次注射從18．5～46．25MBq／kg213Bi標(biāo)記的林妥珠單抗，所有的劑量均能有效的降低骨髓萎縮，臨床數(shù)據(jù)顯示人體內(nèi)最大承受劑量可達37MBq／kg，在用213Bi靶向藥物治療前，通過化療藥物使癌細胞數(shù)目減少是必要的，也就是說α核素靶向治療對小體積腫瘤有效［38］。

1．4 225Ac

225Ac衰變綱圖示于圖4，在可用于放射治療的α核素中［6］，其半衰期僅次于223Ra，為10．0d，因此有希望制成藥盒用于邊遠地區(qū)。225Ac由長壽命的229Th（T1／2＝7 430a）衰變而來，7 430a的半衰期可使229Th成為225Ac永久的母體源。225Ac是用于靶向治療中非常有潛力的核素之一，尤其是將225Ac作為213Bi的母體核素吸附到脂質(zhì)體上制成225Ac-213Bi的體內(nèi)發(fā)生器［39］。由于225Ac衰變可產(chǎn)生6個子體核素，每次衰變可以放出4個α粒子，因而較其它α核素的細胞毒性更強［40］。但其α核素衰變子體能否也在腫瘤組織中很好地濃集，而不分散到腫瘤組織外對正常組織造成損傷，則成為225Ac研究中必須要考慮的重要問題之一。

225Ac沒有穩(wěn)定的同位素，生產(chǎn)成本高，很大程度上限制了對其化學(xué)性質(zhì)的研究。225Ac靶向藥物所用的偶聯(lián)劑不僅要穩(wěn)固的結(jié)合225Ac，還要將225Ac衰變的子體也牢牢的結(jié)合住。Chappell等［41］研究了一種大環(huán)螯合劑1，4，7，10，13，16-六氮雜環(huán)十六烷-1，4，7，10，13，16-六乙酸（HEHA）來偶聯(lián)α核素與單克隆抗體，其與225Ac的粒子半徑很匹配，然而，HEHA與225Ac衰變子體的結(jié)合能力并不理想，會使衰變子體分布到腫瘤組織外。Sofou等［42］用DOTA來做偶聯(lián)劑，將225Ac制成納米體內(nèi)發(fā)生器，以提高其衰變子體在腫瘤組織的保留率。起初研究人員用脂質(zhì)體封裝225Ac，讓它的子體保留在病灶，可因為225Ac大多結(jié)合在磷脂膜表面，實際上只有14%的子體是聚集在癌組織內(nèi)，之后又研究出一種多囊泡脂質(zhì)體（MUVEL），可以保留98%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的225Ac、31%225Ac的子體。

Bandekar等［43］用脂質(zhì)體裝載225Ac，評估其對前列腺特異膜抗原的殺傷力。聚乙二醇化的脂質(zhì)體裝載著225Ac，再分別連上J591抗體和A10適配體，考察其對表達PSMA的前列腺癌細胞單分子膜和誘導(dǎo)表達PSMA的HUVEC單分子膜靶向選擇性、內(nèi)在化程度和殺傷力。標(biāo)記的J591抗體比標(biāo)記的A10適配體顯示更高水平的結(jié)合能力，細胞毒性研究表明，標(biāo)記的J591抗體的細胞毒性與半致死劑量值最大。裝有225Ac的抗PSMA靶向脂質(zhì)體能選擇性結(jié)合，并殺死PSMA表達細胞，包括誘導(dǎo)表達PSMA內(nèi)皮細胞。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合脂質(zhì)體的獨特能力，可以容易地調(diào)整脂質(zhì)體的大小和表面性能，用于優(yōu)化生物分布，推進α核素靶向藥物的研究。

用225Ac標(biāo)記的E4G10在裸鼠前列腺癌和結(jié)腸癌模型中均能有效地抑制腫瘤的增長延長裸鼠的存活時間。Song等［44］用225Ac標(biāo)記的抗鼠HER-2抗體治療裸鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移，徹底根除肺轉(zhuǎn)移達67%，使裸鼠生存時間延長1a，比213Bi標(biāo)記的抗體61d的存活時間和90Y標(biāo)記的抗體50d的存活時間有明顯的優(yōu)勢。但生物分布分析結(jié)果顯示，接受225Ac治療后其子體核素聚集在腎臟，給腎臟造成了長期的毒性作用。Essler等［45］比較了225Ac與213Bi標(biāo)記多肽對小鼠腹膜轉(zhuǎn)移癌的療效，在接種腫瘤細胞后對照組的存活時間為60d，接受6×1．85kBq225Ac-DOTA-F3治療組和6×1．85MBq213Bi-DTPA-F3組小鼠的存活時間分別為95、97d。225Ac和213Bi標(biāo)記的靶向藥物均能有效的延長裸鼠的存活時間，且對腎臟的毒性在可以承受的范圍內(nèi)。225Ac-HuM195在食蟹猴實驗中顯示了良好的藥代動力學(xué)、劑量學(xué)和毒性作用。Jurcic等［46］進行了225Ac-HuM195的臨床Ⅰ期試驗，18位患者接受了18．5～148kBq／kg劑量的藥物，111kBq／kg和148kBq／kg劑量組分別有1名和2名患者出現(xiàn)劑量毒性，有10位患者的外周血癌細胞被清除，骨髓癌細胞減少33%甚至更多。

1．5 223 Ra

鐳在元素周期表中屬于堿土金屬，223Ra與鈣同族，具有良好的親骨性，可以模擬鈣與羥基磷灰石形成復(fù)合物，加快骨質(zhì)更新。223Ra可以通過227Ac／223Ra發(fā)生器制得，半衰期為11．43d，為生產(chǎn)和應(yīng)用之間提供了足夠的時間進行運輸，較長的半衰期也可以使223Ra在大量衰變前就從軟組織中清除，降低軟組織的吸收劑量。223Ra發(fā)出的α粒子平均能量為5．78MeV，其高的LET值可以打斷DNA雙鏈，殺死癌細胞。

223Ra的臨床前實驗表明，223Ra具有良好的親骨性，其衰變子體也沒有明顯的再分配，為223Ra的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。二氯化鐳（223RaCl2）初期的臨床Ⅰ期實驗單次注射46～250kBq／kg劑量的藥物，顯示了良好的生物學(xué)效應(yīng)，且沒有劑量限制性毒性，后期的臨床試驗主要選擇分次給藥，Parker等［47］進行的臨床Ⅲ期實驗，治療的病人達上千人，每4周給病人注射一次50kBq／kg劑量的藥物，共注射6次，接受223Ra治療的患者比接受安慰劑治療的患者存活時間延長了3．6個月，顯著的延遲了骨骼病變的發(fā)生，改善了患者的生存質(zhì)量。Lassmann等［48］還考察了氯化鐳在人體各正常器官的劑量學(xué)指標(biāo)，將有助于比較各種治療方式和評估器官的吸收劑量，并制定病人的用藥劑量，為該藥物在臨床上的應(yīng)用提供了有價值的參考?；谏鲜觫瘢颍笃谂R床試驗，223Ra是第一個經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)用于臨床治療的α核素，223RaCl2注射液用于治療伴有骨轉(zhuǎn)移癥狀但無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌，商品名為Xofigo。

1．6 其它α治療核素

255Fm也是具有醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力的α核素之一。20．1h的半衰期、63μm的射程和7．020MeV的α粒子能量對于放射免疫治療非常有利。149Tb衰變既放出3．97MeV的α粒子，還放出165keV能量的γ射線。因此可如213Bi一樣，在治療過程中同時進行顯像，但其半衰期較短（4h），對加速器有依賴性。227Th半衰期18．7h，有研究人員將其作為223Ra的體內(nèi)發(fā)生器［6］。

2 α治療核素面臨的問題和前景

α核素靶向藥物的研究在過去的幾十年中有了長足的發(fā)展。由最初的核素性質(zhì)、制備研究和藥物標(biāo)記方法的研究，到現(xiàn)在提高放化產(chǎn)量和標(biāo)記率，生物分布、藥代動力學(xué)、劑量學(xué)研究等，甚至有些核素已進入了臨床試驗，并取得了初步的成效，如223Ra和213Bi的治療藥物，特別是223RaCl2（Xofigo）獲得FDA的批文及在臨床上的應(yīng)用，為α核素放射免疫藥物的發(fā)展開辟了廣闊的空間。

但就目前的研究結(jié)果來看，大部分α治療核素還停留在臨床前實驗階段。其存在的問題主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

（1）α核素的來源。大部分能用于靶向治療的高核純α核素生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)方式有限，限制了大量系統(tǒng)實驗的開展。為此要對加速器生產(chǎn)核素的條件進行優(yōu)化，摸索出能大批量生產(chǎn)所需核素的條件。

（2）標(biāo)記方法的完善。標(biāo)記方法需要進一步完善來提高標(biāo)記率，合適偶聯(lián)劑與標(biāo)記路線的選擇有望將靶向藥物從小規(guī)模的實驗室生產(chǎn)發(fā)展成免疫試劑藥盒的形式給臨床應(yīng)用帶來便利。

（3）靶向性的提高。α核素的性質(zhì)使其標(biāo)記藥物在體內(nèi)外必須具有足夠的穩(wěn)定性并要快速的濃集在腫瘤部位，提高靶／非靶比，因此特異性載體的研究還有待完善。

（4）核素靶向藥物劑量學(xué)研究有待加強。α治療核素要用于臨床，對各器官必須制定一個合理的劑量指標(biāo)來指導(dǎo)合理用藥，減少毒副作用，正確評價藥物療效和安全性。

隨著研究工作的不斷深入，α治療核素的放射性藥物的研究和應(yīng)用前景定會更加光明。

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