王立強(qiáng)，高建國，劉思源*

( 1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科,河北 石家莊 050051；

2.河北省胸科醫(yī)院骨科，河北 石家莊 050041)

·論著·

酒精性股骨頭壞死與血凝因素的關(guān)系研究

王立強(qiáng)1，高建國2，劉思源1*

( 1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科,河北 石家莊 050051；

2.河北省胸科醫(yī)院骨科，河北 石家莊 050041)

[摘要]目的通過對酒精性股骨頭壞死患者血凝因素的分析，研究其血凝因素的變化，從而對疾病進(jìn)行早期干預(yù)，降低股骨頭壞死的發(fā)生率。方法選取有長期飲酒史的股骨頭壞死患者(試驗(yàn)組)及對照組。用凝固法定性檢測抗活性蛋白C，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測2組血漿中抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平。結(jié)果①試驗(yàn)組D-二聚體水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。②試驗(yàn)組抗凝血酶Ⅲ、抗活性蛋白C與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論①酒精性股骨頭壞死與血D-二聚體水平升高有關(guān)。②酒精性股骨頭壞死的發(fā)生和發(fā)展可能與抗凝血酶Ⅲ、抗活性蛋白C沒有相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]股骨頭壞死；抗凝血酶Ⅲ；治療結(jié)果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.030

股骨頭壞死是臨床上常見的一種疾病，多發(fā)生于青壯年，病變可累計整個髖關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞，股骨頭塌陷，最終引起髖關(guān)節(jié)功能障礙甚至喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和勞動能力，給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失和沉重負(fù)擔(dān)，大劑量長期應(yīng)用激素和酒精中毒是其常見的致病原因，其復(fù)雜發(fā)病機(jī)制尚不明確?；钚缘鞍證在蛋白C凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的作用下被激活而發(fā)揮作用，具有抗凝、抗炎、抗凋亡及保護(hù)內(nèi)皮屏障的生物學(xué)功能。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。本研究主要探討抗活性蛋白C、D-二聚體及抗凝血酶Ⅲ與酒精性股骨頭壞死的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料選自2013年4—10月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨病科住院的有長期飲酒史的股骨頭壞死患者。診斷參照ARCO分期標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ARCO分期患者；②年齡20~50歲男性；③漢族；④住院前均有長期飲酒史，并且戒酒時間在1個月以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者無長期應(yīng)用激素史，無糖尿病、高血壓、心臟病等內(nèi)科疾病史。最終納入的股骨頭壞死患者22例為試驗(yàn)組，全部為男性，年齡20~50歲，平均(36.85±8.07)歲；平均飲酒年限15.2年，日飲酒量250 g，酒精度數(shù)為42度左右。對照組為從河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨病科住院患者中隨機(jī)抽取的非股骨頭壞死患者10例，男性4例，女性6例，年齡20~50歲，平均(36.10±8.50)歲；排除近期使用激素及飲酒史的患者。

1.2方法2組均于清晨空腹抽取外周肘靜脈4 mL，其中抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體2項指標(biāo)均立即送檢驗(yàn)科測定結(jié)果，剩余血樣靜止2 h后，分離血漿置于-80 ℃冰箱保存待測，試驗(yàn)組和對照組分別編號保存。用凝固法定性檢測Ⅴ因子引起的抗活性蛋白C，試劑活化蛋白C抵抗性檢測試盒購自沃芬醫(yī)療設(shè)備國際貿(mào)易(上海)有限公司。應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血中抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體的水平。

1.3觀察指標(biāo)抗活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體。

2結(jié)果

2組血漿抗活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組D-二聚體水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組血漿抗活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較

3討論

股骨頭壞死過去稱之為股骨頭缺血性壞死，現(xiàn)在業(yè)界達(dá)成共識稱股骨頭壞死。其發(fā)病機(jī)制，目前的學(xué)說包括脂肪栓塞學(xué)說、骨內(nèi)高壓及靜脈瘀滯學(xué)說、骨細(xì)胞脂肪沉積學(xué)說、微血管損傷學(xué)說、骨質(zhì)疏松學(xué)說、血管內(nèi)凝血學(xué)說及激素的細(xì)胞毒性學(xué)說等。研究發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死是骨內(nèi)高壓引起的靜脈瘀滯導(dǎo)致的[2]。本研究結(jié)果顯示，除D-二聚體外，試驗(yàn)組抗凝血酶Ⅲ、抗活性蛋白C與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從側(cè)面證明不支持血管內(nèi)凝血學(xué)說。

臨床上股骨頭壞死以髖關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙為主要表現(xiàn)。發(fā)展到后期可累及整個髖關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞,股骨頭塌陷并繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎,使關(guān)節(jié)功能完全喪失,出現(xiàn)難以忍受的持續(xù)疼痛,嚴(yán)重影響患者的正常生活。李會杰等[3]認(rèn)為鉆孔減壓結(jié)合金葡液灌注治療早期股骨頭壞死是一種方法簡單、患者易于接受、療效好的治療方法。

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的病因與發(fā)病機(jī)制一直是學(xué)術(shù)界研究的焦點(diǎn)，已經(jīng)明確的病因包括酗酒、應(yīng)用大劑量激素，還有一部分沒有明確的病因，我們稱之為特發(fā)性股骨頭壞死。王江泳等[4]用液氮冷凍股骨頭負(fù)重區(qū)，可制備股骨頭壞死伴關(guān)節(jié)面塌陷的動物模型，但是其成功率有待提高。

酒精性股骨頭壞死的具體發(fā)病機(jī)制目前仍然是探索的熱點(diǎn)，楊玉寶等[5]發(fā)現(xiàn)，酒精缺血壞死性與正常股骨頭骨組織存在明顯微小RNA變化，其可能在股骨頭壞死發(fā)生過程中起著重要的調(diào)控作用。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中神經(jīng)肽類物質(zhì)在酒精的干預(yù)下表達(dá)發(fā)生改變，使細(xì)胞向成骨方向分化的作用減弱，引起股骨頭壞死疾病發(fā)展過程中的骨組織細(xì)胞的修復(fù)作用減弱，這可能與酒精性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制中的成骨抑制有關(guān)。酒精可使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中具有成骨作用的神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的表達(dá)下降，進(jìn)而抑制成骨的發(fā)生，這可能與酒精性股骨頭壞死發(fā)生的機(jī)制有關(guān)。

蛋白C由PROC基因編碼，位于染色體2q13~q14上，主要由肝臟合成。其功能狀態(tài)為12個氨基酸組成的活性多肽——活化蛋白C，屬于胰島素樣絲氨酸蛋白酶家族，正常血漿含量約40 pmol/L,半衰期約15 min[6]。其相對分子質(zhì)量為62 000的糖蛋白，是一種維生素K依賴性的酶原，是血液中的一種重要的抗凝物質(zhì)。在凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的作用下被激活。活化蛋白C具有抗凝、抗炎、抗凋亡及保護(hù)內(nèi)皮屏障的生物學(xué)功能，改善多種疾病的結(jié)局及預(yù)后[7]。本研究結(jié)果表明，酒精性股骨頭壞死與活化蛋白C沒有密切關(guān)系。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊。一些疾病的D-二聚體都呈升高變化，且含量一般隨病情嚴(yán)重程度及治療情況發(fā)生相應(yīng)的變化，故動態(tài)監(jiān)測D-二聚體顯得更有價值[8]。并且D-二聚體在股骨頭壞死的患者中也有變化。Morse等[9]對93例HIV感染者進(jìn)行研究，其中43例HIV感染并且發(fā)生股骨頭壞死的患者為試驗(yàn)組，50例HIV感染MRI檢查無股骨頭壞死的患者為對照組，比較取2組患者血漿D-二聚體和C反應(yīng)蛋白的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組D-二聚體中位數(shù)值分別為0.32 mg/L、0.22 mg/L(P<0.05)，線性回歸分析表明發(fā)生股骨頭壞死的試驗(yàn)組D-二聚體水平上升。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組D-二聚體水平較對照組有明顯升高，說明在酒精性股骨頭壞死疾病在發(fā)病過程中出現(xiàn)血液的纖溶過程。

抗凝血酶Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成抗凝血酶Ⅲ-凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組抗凝血酶Ⅲ與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明抗凝血酶Ⅲ與酒精性股骨頭壞死無明確相關(guān)性。

酒精性股骨頭壞死患者血液D-二聚體水平顯著高于非股骨頭壞死患者，說明D-二聚體在酒精性股骨頭壞死發(fā)病過程中發(fā)揮一定的作用。但是，是股骨頭壞死之后才引起D-二聚體水平增高還是酒精引起D-二聚體水平增高然后才發(fā)展成股骨頭壞死尚不明確，D-二聚體與股骨頭壞死的具體關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：劉斯靜)

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2015-02-07

[作者簡介]王立強(qiáng)(1983-)，男，河北保定人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事骨科疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail:18533112831@163.com

[中圖分類號]R681.8

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號]1007-3205(2015)04-0467-03