曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者心功能和血清MMP-9、TIMP-1的影響

毛治尉李巧玲王平孫漾麗郭攀

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院CCU，河南鄭州450000)

關(guān)鍵詞〔〕曲美他嗪；慢性心力衰竭；心功能；MMP-9；TIMP-1

中圖分類號(hào)〔〕R541〔

第一作者：毛治尉(1971-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科方面的研究。

慢性心力衰竭(CHF)可以穩(wěn)定、惡化或失代償，心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)〔1〕。心肌中的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一族對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分有降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶，可特異、高效地降解細(xì)胞外基質(zhì)，是心室重構(gòu)過(guò)程中基質(zhì)降解的主要因素〔2〕。MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1是MMPs家族中的成員。曲美他嗪是哌嗪類新型代謝類細(xì)胞保護(hù)劑，可以顯著改善CHF患者的心功能〔3〕。本文旨在研究曲美他嗪的心功能改善作用是否與心肌重構(gòu)相關(guān)。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取我院2010年6月至2013年9月確診為CHF患者96例，均符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除嚴(yán)重肝、腎等其他臟器存在嚴(yán)重疾病(惡性心律失常甲亢、貧血、哮喘或慢阻肺)。其中男64例，女32例，年齡52～83〔平均(66.4±10.2)〕歲。基礎(chǔ)心臟疾?。汗谛牟?6例，高血壓心臟病16例，風(fēng)濕性心臟病12例，擴(kuò)張型心肌病12例。按照美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)〔4〕：Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)30例。CHF按隨機(jī)字?jǐn)?shù)表分為研究組和對(duì)照組各48例，兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象或者其監(jiān)護(hù)人均簽署知情書，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。見表1。

1.2方法

1.2.1治療方案對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)的CHF藥物，包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，部分患者間斷使用地高辛，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪(萬(wàn)爽力，法國(guó)施維雅藥廠，批號(hào)：H20055465)，曲美他嗪使用方法：20 mg，3次/d，連續(xù)服用半年。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

1.2.2心率(HR)、6 min步行距離(6MT)測(cè)定患者于入組及治療后6個(gè)月隨訪時(shí)測(cè)量HR及6MT。HR測(cè)量采用聽診器聽診計(jì)數(shù)1 h心跳次數(shù)，6MT測(cè)量讓患者步行6 min后，再用直尺測(cè)量患者步行距離。

1.2.3左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)測(cè)定在入組及治療后6個(gè)月隨訪時(shí)測(cè)定LVEF，采用彩色多普勒二維超聲顯像儀(惠普，HP5500)，于心尖四腔心切面用改良Simpson法測(cè)定LVEF，測(cè)量值取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.2.4血清MMP-9、TIMP-1測(cè)定在入組及治療后6個(gè)月隨訪時(shí)采集靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，分離上層血清，-70℃保存血清樣本待產(chǎn)，采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定MMP-9、TIMP-1水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。MMP-9、TIMP-1試劑盒購(gòu)自博士德生物工程有限公司。

1.2.5療效評(píng)價(jià)〔5〕顯效：心功能NYHA分級(jí)改善Ⅱ級(jí)以上或者達(dá)到心功能Ⅰ級(jí)，癥狀、體征基本消失；有效：心功能NYHA分級(jí)改善Ⅰ級(jí)或者未達(dá)到心功能Ⅰ級(jí)，癥狀、體征有所改善；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者HR、6MT的變化治療前，兩組HR、6MT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.283、0.407，P=0.778、0.685)；與治療前比較，兩組治療后HR均顯著降低、6MT均顯著增加(t=4.263、4.732、9.211、7.764；均P<0.001)；治療后，兩組HR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.930，P=0.057)，研究組的6MT高于對(duì)照組(t=2.231，P=0.028)。見表2。

2.2兩組患者LVEF、MMP-9、TIMP-1的變化治療前，兩組患者LVEF、MMP-9、TIMP-1差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.392、0.167、0.297，P=0.696、0.868、0.767)；與治療前比，治療后兩組患者的LVEF、TIMP-1均顯著升高，MMP-9顯著降低(t=3.371、3.102、4.534、4.578、3.864、3.793；均P<0.001)；治療后，研究組患者LVEF、TIMP-1顯著高于對(duì)照組，MMP-9顯著低于對(duì)照組(t=4.656、2.640、2.751，P=0.000、0.010、0.007)。見表2。

表2　兩組患者治療前后HR、6MT的變化比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05

2.3兩組患者療效比較研究組總有效率〔91.7%(44/48)〕顯著高于對(duì)照組〔68.8%(33/48)〕(χ2=36.984，P=0.000)。其中顯效36例(75.0%)vs 12例(25.0%)，有效8例(16.7%) vs 21例(43.6%)，無(wú)效4例(8.3%) vs 15例(31.3%)。

3討論

CHF是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，是各種嚴(yán)重心臟病進(jìn)展后的嚴(yán)重階段，可以分為以舒張功能障礙為主的舒張性心力衰竭和以收縮功能障礙為主的收縮性心力衰竭〔5〕。心力衰竭患者5年存活率和惡性腫瘤相當(dāng)，5年病死率高達(dá)50%以上，嚴(yán)重心力衰竭1年死亡率甚至高達(dá)50%〔6〕。心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的重要原因有細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變化，又稱作心肌基質(zhì)重構(gòu)，是由于心臟基質(zhì)成分合成和降解代謝紊亂引起的〔7〕。內(nèi)源性MMP家族可以通過(guò)特異性降解心肌膠原基質(zhì)，從而在心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，研究認(rèn)為高水平的MMP-9會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)蛋白降解增加，從而促進(jìn)心室重構(gòu)；而低水平的TIMP-1會(huì)引起心肌基質(zhì)蛋白質(zhì)酶活性降低，基質(zhì)蛋白降解過(guò)程受到影響，心肌膠原含量下降，從而促使心室形狀發(fā)生改變〔8〕。曲美他嗪是一種哌嗪類的衍生物，可以改變心肌細(xì)胞的有氧代謝過(guò)程，提高ATP的生成效率以及保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)及功能，從而直接在細(xì)胞層次上起到保護(hù)作用，提高心肌細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受能力，且不影響血流動(dòng)力學(xué)，無(wú)顯著的負(fù)性肌力和血管擴(kuò)張作用〔9〕。

本研究結(jié)果提示與常規(guī)治療比較，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能并對(duì)HR無(wú)影響，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似〔10〕。本研究還提示了聯(lián)合使用曲美他嗪可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變化，影響心肌細(xì)胞的有氧代謝途徑，提高ATP生成效率并保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)及功能，從而發(fā)揮改善心功能的作用，這與前人的研究結(jié)果類似〔11〕。此外，聯(lián)合使用曲美他嗪對(duì)治療CHF有顯著作用，該結(jié)果與黃偉等〔12〕的研究結(jié)果一致。

綜上所述，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能，其作用機(jī)制可能為曲美他嗪對(duì)MMP-9、TIMP-1有抑制作用，從而抑制心肌重構(gòu)，因而發(fā)揮改善CHF患者心功能的作用。

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〔2014-08-11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)