·論著·

慢性胰腺炎死亡及其危險因素分析

夏天杜婷婷李白容胡良皞廖專鄭兆泓葉博季鈞淘王丹林金歡陳輝李兆申

【摘要】目的探討慢性胰腺炎(CP)患者生存情況、死亡原因及其危險因素。方法收集2000年1月至2008年12月上海長海醫(yī)院住院的CP患者資料，壽命表法計算死亡的累積發(fā)生率，死亡的危險因素采用Cox比例風(fēng)險模型逐步回歸分析。結(jié)果591例CP患者中男女比例為2.69∶1，隨訪率為85.6%，平均觀察時間(10.6±6.3)年。共30例(5.1%)患者死亡，排除2例意外或死因不詳者，28例患者的死亡中位年齡為62歲，與發(fā)病時間間隔8.2年。CP發(fā)病后1、5、10年的死亡累積發(fā)生率為0、2.18%、6.86%；CP確診后1、5、10年的死亡累積發(fā)生率為0、4.14%、7.44%，男女之間死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.956)。通過單因素分析篩選出7個變量納入Cox比例風(fēng)險模型，得出CP確診前伴有脂肪瀉(OR值為5.780)及酗酒(OR值為4.524)為其死亡危險因素。結(jié)論CP確診前已伴有脂肪瀉或酗酒的CP患者更易出現(xiàn)死亡。

【關(guān)鍵詞】胰腺炎,慢性；死亡率；危險因素

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.005

收稿日期：(2015-01-17)

Risk factors of mortality in patients with chronic pancreatitisXiaTian,DuTingting,LiBairong,HuLianghao,LiaoZhuang,ZhengZhaohong,YeBo,JiJuntao,WangDan,LinJinhuan,ChenHui,LiZhaoshen.DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

Correspondingauthor:LiZhaoshen,Email:zhaoshen-li@hotmail.com

Abstract【】ObjectiveTo investigate the survival, causes of death and risk factors of death in CP patients. MethodsA retrospective study was conducted on CP patients admitted in Changhai Hospital from January 2000 to December 2008. The life table method was used to estimate the cumulative death rate. Cox proportional hazard model was used for multivariate analysis of the risk factors. ResultsThere were 591 patients, and the male/female ratio was 2.69, the followed up rate was 85.6%, and the patients were followed for an average of 10.6±6.3 years. A total of 30 patients died, and 2 patients were died of accident or unknown reasons, in the remaining 28 patients, the median age of 62 years old, and the interval between the onset/diagnosis of CP and death was 8.2 years. The cumulative incidence of death were 0, 2.18%, 6.86%, 0, 4.14% and 7.44%, respectively, at 1 year, 5 years and 10 years after CP onset and CP diagnosis, respectively, without significant gender difference (p=0.956). Seven variables derived from univariate analysis were involved in the multivariate analysis by the Cox proportional hazards regression model, and it showed that steatorrhea before CP diagnosis (OR5.780) and excessive drinking (OR4.524) were the risk factors of death in CP patients. ConclusionsCP patients with steatorrhea or alcoholics before CP diagnosis have higher risk of death.

【Key words】Pancreatitis, chronic;Mortality；Risk factors

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)患者病程中常常出現(xiàn)脂肪瀉、糖尿病等營養(yǎng)代謝障礙，這可能會增加營養(yǎng)相關(guān)性疾病風(fēng)險；部分CP患者在病程晚期可出現(xiàn)胰源性門脈高壓，這一因素可增加該部分患者消化道出血風(fēng)險；另外，CP與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[1-2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，CP患者的死亡風(fēng)險遠高于正常人群，包括腫瘤死亡、心血管事件死亡及其他病因死亡均顯著增高[3-7]。本研究以長海醫(yī)院消化科CP臨床數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，總結(jié)CP患者死亡病因、分析死亡相關(guān)危險因素，以期增加對CP臨床病程尤其是臨床結(jié)局的認識。

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者：李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

資料和方法

一、研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：2000年1月至2008年12月在長海醫(yī)院住院治療符合CP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：為了減少胰腺癌患者被誤診為CP，本研究排除了CP確診與胰腺癌變間隔小于2年的病例。自身免疫性胰腺炎及溝槽狀胰腺炎為CP的特殊類型，但由于其臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后與常見的CP存在差異，故未將其納入該研究。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．CP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)典型的臨床表現(xiàn)(反復(fù)發(fā)作上腹痛或急性胰腺炎等)；(2)影像學(xué)檢查提示胰腺鈣化、胰管結(jié)石、胰管狹窄或擴張等；(3)病理學(xué)有特征性改變；(4)有胰腺內(nèi)外分泌功能不全表現(xiàn)。具備(2)或(3)可確診；具備(1)和(4)為擬診[8]。

2．酒精性CP診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性酒精攝入量大于80 g/d，持續(xù)時間大于2年；女性酒精攝入量大于60 g/d，持續(xù)時間大于2年[9-10]。

3．遺傳性CP診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩代或兩代以上，一級親屬中有2人，二級親屬中有3人或3人以上存在復(fù)發(fā)性胰腺炎或慢性胰腺炎[11]。

三、研究方法

詳細記錄患者發(fā)病情況及入院后實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果及治療經(jīng)過，并建議其出院后1年內(nèi)來院復(fù)診。對于未及時來院復(fù)診的患者，通過電話或書信的方式隨訪患者在此期間的病情變化及相關(guān)治療。對于在研究期間死亡的患者，詳細記錄其死亡時間及死亡原因。本研究中主要探討CP對患者死亡率的影響，而心血管疾病死亡的患者，其死亡原因是否與CP的代謝異常相關(guān)，尚不明確，故也將這部分患者納入研究，只排除那些死因不明或者意外死亡的患者。

所有患者均以CP發(fā)病為觀察起點，以最后一次隨訪、失訪、死亡時間為觀察終點。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用studentt檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，非正態(tài)分布時采用秩和檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗或Fisher精確法；所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。其中癌變的累積發(fā)病率采用Kaplan-Meier法。在CP死亡的危險因素分析中，以CP確診后時間為時間依賴協(xié)變量，建立Cox風(fēng)險回歸模型，單因素強制進回歸模型，P<0.25的因素納入多因素分析。P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、一般情況

2000年1月至2008年12月共591例CP患者入長海醫(yī)院消化內(nèi)科治療，男女比例2.69∶1，失訪85人，隨訪率為85.6%，平均觀察時間(10.6±6.3)年。患者的CP發(fā)病年齡及確診年齡分別為(42±16)歲和(45±16)歲，青少年(<18歲)CP 67例。591例CP患者的病因中特發(fā)性CP 496例，酒精性CP 76例，遺傳性CP 2例，解剖異常17例。

二、死亡患者情況

591例患者中30例(5.1%)死亡，其中男性22例，女性8例。死亡原因：胰腺癌13例(43.3%)，消化道出血6例(20.0%)，梗阻性黃疸1例(3.3%)，非胰腺疾病8例(26.7%)，意外或原因不詳2例(6.7%)。本研究排除2例意外或原因不詳死亡患者，共納入589例患者的基本信息。28例死亡患者CP發(fā)病年齡為(55±14)歲，死亡中位年齡62歲，發(fā)病至死亡中位時間8.2年，確診至死亡中位時間3.5年。死亡患者的發(fā)病年齡較未死亡患者發(fā)病年齡晚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。CP發(fā)病后1、5、10年的累積死亡率為0、2.18%、6.86%，男女之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.869，圖1)；CP確診后1、5、10年的累積死亡率為0、4.14%、7.44%，男女之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.956，圖2)。

三、Cox風(fēng)險比例模型回歸分析

結(jié)合CP病程中相關(guān)因素，在單因素分析中共納入20個變量(表1)，分析后得出患者的發(fā)病年齡、青少年、確診年齡、酗酒、確診前有無糖尿病、脂肪瀉及膽管狹窄等項因素的P值<0.25，納入多因素Cox風(fēng)險比例模型(表1)。為避免變量重疊所致干擾，分析時將青少年發(fā)病年齡納入發(fā)病年齡這一變量。結(jié)果顯示酗酒、CP確診前有脂肪瀉為CP患者死亡的獨立危險因素。

討　　論

各研究中心的CP患者病因不同，隨訪時間長短不一，造成各研究得出的死亡率不同。本研究結(jié)果顯示，CP發(fā)病后5、10年的累積死亡率為2.18%和6.86%，CP確診后5年和10年的累積死亡率為4.14%和7.44%，死亡原因主要為CP并發(fā)胰腺癌及消化道出血，約三分之一死亡的CP患者為心血管等其他非胰源性死亡，但這些死亡病因很可能與CP相關(guān)的營養(yǎng)代謝異常有關(guān)。 通過對死亡相關(guān)危險因素的分析，發(fā)現(xiàn)酒精性CP患者死亡風(fēng)險高。Anderson等[12]一項研究顯示CP患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險與飲酒顯著相關(guān)，且有隨著飲酒量的增加，腫瘤風(fēng)險隨之增加。Lankisch等[13]報道，雖然戒酒對疼痛的緩解幫助不大，但是可以降低CP患者的死亡率，所以應(yīng)該提倡CP患者戒酒。而丹麥的大型全國多中性CP研究結(jié)果顯示，酗酒和吸煙均不會增加癌變率和死亡率[3]，這與本課題組既往已確認吸煙史癌變的獨立危險因素的結(jié)論不一致[12,14-16]。這可能是此研究基于全國醫(yī)療登記系統(tǒng)、對吸煙飲酒情況的評估存在較大偏倚有關(guān)。另外，本研究未將被誤診為CP的胰腺癌病例剔除。

圖1　CP患者(1A)及男、女性(1B)患者發(fā)病后的累積死亡率

圖2　CP患者(1A)及男、女性(1B)患者確診后的累積死亡率

脂肪瀉可增加CP患者死亡的風(fēng)險。胰腺組織進行性、不可逆的纖維化是CP重要特點，隨著病情的進展，胰腺功能、尤其是外分泌功能損害不可避免。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)的發(fā)生率為42%～99%，與CP的病程階段有關(guān)[17-21]。既往研究發(fā)現(xiàn)，CP患者出現(xiàn)PEI將增加不成熟動脈粥樣硬化、心血管事件、骨質(zhì)疏松、骨折、免疫相關(guān)性疾病及感染性疾病等發(fā)生風(fēng)險[22-24]。PEI可導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪及脂溶性物質(zhì)的吸收障礙[25-26]，可增加包括營養(yǎng)不良、代謝相關(guān)性心血管病變的風(fēng)險，從而導(dǎo)致CP死亡風(fēng)險高于正常人群。

表1　CP死亡危險因素分析

注：a與腹痛比較

但本研究存在局限性。首先，納入研究的CP患者死亡例數(shù)僅為30例，對CP死因總結(jié)及其危險因素的分析可能存在偏倚，更長的隨訪時間及多中心納入更多CP例數(shù)可增加研究結(jié)果的可信度。另外，CP患者的病情進展與其他系統(tǒng)并發(fā)疾病可能存在相互作用，與CP患者的死亡關(guān)系密切，本研究主要對CP確診前病程中的臨床特點及臨床事件進行死亡危險因素的篩查，未納入所有潛在危險因素，研究結(jié)果可能存在偏倚。

參考文獻

[1]Kudo Y, Kamisawa T, Anjiki H, et al. Incidence of and risk factors for developing pancreatic cancer in patients with chronic pancreatitis[J]. Hepatogastroenterology, 2011,58(106):609-611.

[2]Pezzilli R, Morselii Labate AM, Fantini L, et al. Quality of life and clinical indicators for chronic pancreatitis patients in a 2-year follow-up study[J]. Pancreas, 2007,34(2):191-196.

[3]Bang UC, Benfield T, Hyldstrup L, et al. Mortality, cancer, and comorbidities associated with chronic pancreatitis: a Danish nationwide matched-cohort study[J]. Gastroenterology, 2014,146(4):989-994.

[4]Seicean A, Tantau M, Grigorescu M, et al. Mortality risk factors in chronic pancreatitis[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2006,15(1):21-26.

[5]Rebours V, Boutron-Ruault MC, Jooste V, et al. Mortality rate and risk factors in patients with hereditary pancreatitis: uni- and multidimensional analyses[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104:2312-2317.

[6]N?jgaard C, Bendtsen F, Becker U, et al. Danish patients with chronic pancreatitis have a four-fold higher mortality rate than the Danish population[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010,8(4):384-390.

[7]Thuluvath PJ, Imperio D, Nair S, et al. Chronic pancreatitis. Long-term pain relief with or without surgery, cancer risk, and mortality[J]. J Clin Gastroenterol, 2003,36(2):159-165.

[8]《中華胰腺病雜志》編委會，中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會. 慢性胰腺炎診治指南(2012, 上海)[J]. 中華胰腺病雜志, 2012,12(3):208-210.

[9]Wang W, Guo Y, Liao Z, et al. Occurrence of and risk factors for diabetes mellitus in Chinese patients with chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 2011,40(2):206-212.

[10]Witt H, Sahin-Tóth M, Landt O, et al. A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis[J]. Nat Genet, 2006,38(6):668-673.

[11]Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al. Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004,2(3):252-261.

[12]Anderson MA, Zolotarevsky E, Cooper KL, et al. Alcohol and tobacco lower the age of presentation in sporadic pancreatic cancer in a dose-dependent manner: a multicenter study[J]. Am J Gastroenterol, 2012,107(11):1730-1739.

[13]Lankisch P, Banks P. Pancreatitis[M]. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1998.

[14]Brand RE, Greer JB, Zolotarevsky E, et al. Pancreatic cancer patients who smoke and drink are diagnosed at younger ages[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009,7(9):1007-1012.

[15]Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer[J]. Dig Dis Sci, 1999,44(7):1303-1311.

[16]Ji BT, Chow WH, Dai Q, et al. Cigarette smoking and alcohol consumption and the risk of pancreatic cancer: a case-control study in Shanghai, China[J]. Cancer Causes Control, 1995,6(4):369-376.

[17]Layer P, Yamamoto H, Kalthoff L, et al. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 1994,107(5):1481-1487.

[18]Ammann RW, Akovbiantz A, Largiader F, et al. Course and outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed medical-surgical series of 245 patients[J]. Gastroenterology, 1984,86(5 Pt1):820-828.

[19]Braganza JM, Hunt LP, Warwick F. Relationship between pancreatic exocrine function and ductal morphology in chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 1982,82(6):1341-1347.

[20]Lankisch MR, Imoto M, Layer P, et al. editors. The effect of small amounts of alcohol on the clinical course of chronic pancreatitis[J]. Mayo Clin Proc, 2001,76(3):242-251.

[21]Ammann RW, Buehler H, Muench R, et al. Differences in the (Nonalcoholic) and Natural History of Idiopathic Alcoholic Chronic Pancreatitis. A comparative long-term study of 287 patients[J]. Pancreas, 1987,2(4):368-377.

[22]Pongprasobchai S. Maldigestion from pancreatic exocrine insufficiency[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013,28(Suppl 4):99-102.

[23]Montalto G, Soresi M, Carroccio A, et al. Lipoproteins and chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 1994,9(1):137-138.

[24]Tignor AS, Wu BU, Whitlock TL, et al. High prevalence of low-trauma fracture in chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2010,105(12):2680-2686.

[25]Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Vilarino-Insua M, et al. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(4):484-488.

(本文編輯：屠振興)