阻塞性睡眠呼吸暫停與覺(jué)醒型卒中的關(guān)系分析

劉偉，周正宏，史冬梅，劉磊，謝子珍，翟安琪，于逢春，樊東升

覺(jué)醒型卒中（wake-up stroke，WUS）[1]是指患者入睡時(shí)無(wú)新發(fā)卒中癥狀，但覺(jué)醒后發(fā)現(xiàn)有卒中癥狀的急性缺血性卒中。WUS約占所有新發(fā)缺血性卒中患者的25%[2]。有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[3]，但是其對(duì)WUS的影響目前尚無(wú)定論，本研究主要針對(duì)OSA和WUS的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性分析2015年8月-2016年6月于北京市海淀醫(yī)院（北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)）神經(jīng)內(nèi)科收治的符合入選、排除標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②發(fā)病7 d內(nèi)，診斷符合第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并通過(guò)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)；③入院3～14 d內(nèi)接受至少4 h夜間睡眠監(jiān)測(cè)檢查，診斷符合阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）的OSA患者[5]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18周歲；②由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常引起的以中樞性睡眠呼吸暫停為主或以混合性睡眠呼吸暫停為主的患者；③既往曾因睡眠呼吸暫停接受手術(shù)治療、入組時(shí)使用口腔矯正器或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療的患者；④意識(shí)障礙的患者；⑤合并心臟、肝臟、腎臟及肺等重要臟器功能衰竭者；⑥發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分≥2分；⑦不能配合檢查的患者。

1.2 研究方法 收集患者人口學(xué)資料[年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）]、卒中危險(xiǎn)因素[高血壓[6]、糖尿病[7]、血脂異常[8]、心血管疾病、吸煙史（連續(xù)或累積吸煙半年以上，每日超過(guò)1支）]和卒中史等資料。

收集患者入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。根據(jù)頭部CT及MRI記錄缺血灶部位，根據(jù)缺血部位分為前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死及前、后循環(huán)均累及。對(duì)入組患者進(jìn)行急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，分為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、心源性腦栓塞、小動(dòng)脈腔隙性腦梗死、不明原因的缺血性卒中和其他原因所致缺血性卒中[9]。

睡眠呼吸情況的臨床評(píng)估：入組患者在入院后采用Epworth量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）評(píng)價(jià)日間嗜睡[10]。采用美國(guó)Emblatta便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀對(duì)患者進(jìn)行整夜睡眠監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)時(shí)間為晚9時(shí)至次日清晨7時(shí)，穩(wěn)定睡眠的監(jiān)測(cè)時(shí)間≥4 h。記錄睡眠相關(guān)的呼吸信號(hào)，包括：胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、鼻氣流、動(dòng)脈血氧飽和度和體位等。所有患者在監(jiān)測(cè)時(shí)不接受面罩或鼻氣流吸氧。因?yàn)闆](méi)有腦電評(píng)價(jià)睡眠分期，睡眠起始時(shí)間以呼吸平穩(wěn)5 min后開(kāi)始界定。睡眠結(jié)束時(shí)間以患者或看護(hù)者報(bào)告的覺(jué)醒時(shí)間為準(zhǔn)[11]。按照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（American Academy of Sleep Medicine，AASM）標(biāo)準(zhǔn)判定睡眠相關(guān)的呼吸事件[12]，并獲得下列參數(shù)：呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI），血氧飽和度下降指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）和平均血氧飽和度。

1.3 分組方法 將夜間入睡前無(wú)新發(fā)卒中癥狀，但覺(jué)醒后被患者本人或目擊者發(fā)現(xiàn)有新發(fā)卒中癥狀的患者納入WUS組；清醒狀態(tài)下出現(xiàn)卒中癥狀的患者納入非WUS組。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)量資料用率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。選擇單因素分析中P值小于0.2的變量為自變量，以是否為WUS作為因變量，進(jìn)行Binary Logistic回歸分析，計(jì)算其比值比（odds ratio，OR）和可信區(qū)間（confidence interval，CI）。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料情況 研究共納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者96例，其中男74例，女22例；WUS患者22例（22.92%），年齡43～80歲，平均（64.6±9.6）歲；非WUS患者74例（77.08%），年齡37～80歲，平均（61.0±10.8）歲。

2.2 臨床資料比較結(jié)果 WUS組的BMI顯著高于非WUS組；比較兩組間患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、吸煙史、卒中病史、入院NIHSS評(píng)分、責(zé)任血管系統(tǒng)和TOAST分型，差異無(wú)顯著性（表1）。

2.3 睡眠呼吸參數(shù)比較結(jié)果 WUS組和非WUS組患者相比，前者的AHI和ODI均顯著高于后者，平均血氧飽和度顯著低于后者（表2）。

2.4 WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 選擇單因素分析中P值小于0.2的變量進(jìn)行Binary Logistic回歸分析。Binary Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AHI增高是WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

3 討論

關(guān)于WUS的發(fā)病率，國(guó)外報(bào)道不一，我國(guó)尚無(wú)大樣本的流行病學(xué)資料。2005年，Mackey等[13]在美國(guó)大辛辛那提／北肯塔基地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本的人群調(diào)查，報(bào)道130萬(wàn)居民中以首發(fā)或復(fù)發(fā)急性缺血性卒中就診于急診科的1854例成年患者中，WUS占273例（14.3%）。Michel等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)為期5年、納入1633例卒中患者的卒中注冊(cè)研究中，WUS的發(fā)病率為33.1%。本研究共納入96例急性缺血性卒中患者，其中WUS占22.92%?？梢?jiàn)WUS在我國(guó)卒中患者中并不少見(jiàn)。

表1 WUS組與非WUS組特點(diǎn)比較

表2 WUS組與非WUS組睡眠呼吸參數(shù)比較

表3 WUS獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Binary Logistic回歸分析

由于不能明確WUS患者確切的發(fā)病時(shí)間，以至于大部分WUS患者從最后看起來(lái)正常的時(shí)間到發(fā)現(xiàn)癥狀的時(shí)間間隔均已超過(guò)了指南推薦的靜脈溶栓時(shí)間窗，從而被排除在靜脈溶栓之外[15]。因此，明確WUS患者的臨床特點(diǎn)，采取有針對(duì)性的防治措施，可能會(huì)減少WUS的發(fā)病，改善WUS患者的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，WUS患者的ODI高于非WUS患者，平均血氧飽和度低于非WUS患者，提示W(wǎng)US患者比非WUS患者的夜間血氧下降更明顯。Koo等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于缺血性卒中患者發(fā)生OSA情況的橫斷面研究，入組患者接受多導(dǎo)睡眠圖和動(dòng)態(tài)血壓檢查，研究結(jié)果也支持WUS與血氧下降更明顯的重度OSA有關(guān)。Kim等[17]發(fā)現(xiàn)，和非WUS患者相比，WUS患者在卒中發(fā)生后的第一個(gè)夜晚出現(xiàn)夜間血氧降低的頻率更高，因此推測(cè)，夜間血氧降低可能是導(dǎo)致WUS的可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。

在本研究所觀察的幾項(xiàng)睡眠呼吸參數(shù)中，WUS組和非WUS組兩組間AHI的差異最顯著，且AHI增高是WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者提出，WUS患者的發(fā)病時(shí)間可能非常接近于覺(jué)醒時(shí)間[18]。這種理論的依據(jù)是，研究者發(fā)現(xiàn)，醒后3 h的WUS患者和發(fā)病3 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的非WUS患者相比，兩組在CT上出現(xiàn)早期缺血征象的比率沒(méi)有顯著差異，因此，認(rèn)為兩組的發(fā)病時(shí)間相近。根據(jù)人類(lèi)的睡眠周期，凌晨2點(diǎn)到清晨，快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠明顯增多。Eiseman等[19]研究結(jié)果表明，REM期的AHI指數(shù)更高，睡眠呼吸暫停程度更重。約半數(shù)患者的REM期AHI是非REM期AHI的2倍以上。Hsieh等[11]認(rèn)為OSA對(duì)WUS的影響主要包括以下幾方面：①與OSA相關(guān)的凝血功能的改變可能導(dǎo)致WUS，OSA患者在清晨時(shí)血液纖維蛋白原水平增高，血小板聚集活性增高；②與OSA相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變可能導(dǎo)致WUS，OSA患者在發(fā)生頻繁的睡眠呼吸暫停后，大腦中動(dòng)脈的血流降低且腦血管反應(yīng)性降低；③OSA患者的動(dòng)脈硬化程度增加，交感神經(jīng)張力增加。上述均可能是OSA患者WUS風(fēng)險(xiǎn)增高的原因。

Jiménez-Conde等[20]對(duì)813例缺血性卒中患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其中127例WUS患者臨床癥狀更重；而Moradiya等[21]的研究得出了不同的結(jié)論，他們觀察到的WUS患者在發(fā)病時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度輕于非WUS患者，可是兩組患者在發(fā)病14 d和6個(gè)月時(shí)的臨床預(yù)后并沒(méi)有顯著差別。本研究的兩組患者在發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分并沒(méi)有顯著性差異，與Denny等[22]的研究結(jié)果一致。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)WUS組BMI顯著高于非WUS組，但是將BMI帶入Logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)BMI并不是WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Jiménez-Conde等[20]提出肥胖是WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與Jiménez等在研究設(shè)計(jì)時(shí)并未考慮到OSA對(duì)WUS的影響有關(guān)，目前肥胖是OSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者的共識(shí)。

我們的研究也有一些局限性。本研究中我們采用的是便攜式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀診斷OSA，相較于帶腦電導(dǎo)聯(lián)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀，便攜設(shè)備可以讓患者睡眠更加舒適，從而獲得更接近日常睡眠的各項(xiàng)睡眠參數(shù)。但由于沒(méi)有腦電導(dǎo)聯(lián)，我們無(wú)法獲得患者準(zhǔn)確的入睡時(shí)間和睡眠分期。因此，在后續(xù)的研究中，我們計(jì)劃采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀進(jìn)一步討論在不同睡眠時(shí)期中，睡眠呼吸參數(shù)對(duì)WUS的影響。

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【點(diǎn)睛】通過(guò)多因素分析顯示在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，呼吸暫停低通氣指數(shù)是覺(jué)醒卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。