張琴，張然，樸影，朱建楠，王贊

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）與卒中均為神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，兩者均能不同程度地影響患者的生活質(zhì)量[1-4]。RLS的主要特征為一種強(qiáng)烈活動(dòng)肢體的欲望，伴或不伴肢體感覺異常，在安靜或休息時(shí)加重，活動(dòng)后緩解，80%～90%的RLS合并周期性腿動(dòng)（periodic leg movements，PLMs），發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為可能與遺傳、鐵缺乏或代謝異常、多巴胺系統(tǒng)功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸增加等因素有關(guān)[1]。RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，其中繼發(fā)性RLS常見于鐵代謝障礙性疾病如尿毒癥、缺鐵性貧血和胃切除術(shù)后；應(yīng)用某些抗精神病藥物如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），抗組胺藥物等；繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、多發(fā)性硬化、周圍神經(jīng)病、卒中等。RLS與卒中之間的關(guān)系近年來(lái)正逐漸引起研究者的重視。有研究顯示RLS增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且卒中患者RLS發(fā)病率也明顯升高[2-4]。本文對(duì)RLS與卒中研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卒中對(duì)不寧腿綜合征影響

1.1 卒中與不寧腿綜合征的關(guān)系 研究顯示，卒中患者RLS的發(fā)病率明顯高于普通人群。Lee等[2]在一項(xiàng)卒中并發(fā)RLS的研究中發(fā)現(xiàn)，137例卒中患者中新發(fā)RLS的概率是12.4%。Schlesinger等[3]在一項(xiàng)卒中患者與正常人RLS流行病學(xué)對(duì)比的研究中發(fā)現(xiàn)，149例卒中患者中有21例患RLS，發(fā)病率為15%，顯著高于正常人群中RLS的發(fā)病率（3%）。Marquez-Romero等[4]和Ferre等[5]的研究也證明卒中患者中睡眠障礙包括RLS發(fā)病率均升高。

多項(xiàng)研究[2，4，6-7]報(bào)道急性缺血性卒中合并RLS可能與患者的缺血部位有關(guān)。Lee等[2]研究表明，缺血性卒中合并RLS患者的缺血部位多位于基底節(jié)區(qū)和腦橋，其中30.3%合并RLS患者的缺血部位位于基底節(jié)和放射冠區(qū)，17.4%位于腦干，12.5%位于內(nèi)囊，14.3%位于丘腦。通過對(duì)正常人群的頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)、丘腦、殼核、齒狀核、尾狀核、蒼白球等處的鐵含量較豐富。鐵的代謝與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺代謝密切相關(guān)，鐵代謝異常及多巴胺和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）功能障礙是目前較普遍認(rèn)為的RLS可能的發(fā)病機(jī)制。基底節(jié)區(qū)梗死患者發(fā)生RLS可能與缺血部位鐵含量異常，導(dǎo)致多巴胺代謝障礙相關(guān)。腦橋梗死時(shí)可能累及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或腦橋核，這些結(jié)構(gòu)的受累可能導(dǎo)致脊髓上位神經(jīng)對(duì)脊髓發(fā)放抑制沖動(dòng)減少，使脊髓傳遞通路去抑制化及某些神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損進(jìn)而繼發(fā)RLS[10-13]。目前，相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路機(jī)制尚不能明確，被研究較多的是下丘腦多巴胺神經(jīng)元胞體A11區(qū)核團(tuán)至脊髓背部灰角的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路[14]。魏瑛等[15]發(fā)現(xiàn)腦橋核和腦橋被蓋網(wǎng)狀核至小腦皮質(zhì)的投射通路部分含有GABA，腦橋GABA功能障礙也可能導(dǎo)致RLS的發(fā)生。

1.2 卒中后抑郁與不寧腿綜合征的關(guān)系 抑郁是腦血管病的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)40%～60%[16]。Becker等[17]研究了RLS與抑郁的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者可能有共同的生理機(jī)制：多巴胺系統(tǒng)參與個(gè)體積極性、注意力及快感表達(dá)的調(diào)控，而抑郁患者則缺乏這3點(diǎn)。多巴胺受體激動(dòng)劑能治療抑郁，也說明多巴胺代謝障礙可能參與抑郁的發(fā)生，而多巴胺代謝障礙也是RLS的發(fā)病機(jī)制之一，這提示抑郁與RLS之間可能存在發(fā)病機(jī)制上的聯(lián)系。Baughman等[18]報(bào)道SSRIs抗抑郁藥物如西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀等也能導(dǎo)致RLS的發(fā)生，其機(jī)制可能與此類藥物影響5-羥色胺、去甲腎上腺素的同時(shí)也減少多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。腦血管病后5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的減少及神經(jīng)傳導(dǎo)通路的異常導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，而這些機(jī)制同時(shí)也可能使卒中后RLS的發(fā)病率升高。

此外，卒中的致殘率較高，卒中后患者活動(dòng)減少，而研究發(fā)現(xiàn)過少的體力活動(dòng)與RLS發(fā)生亦相關(guān)[19-20]。Sakkas等[19]對(duì)血液透析患者及Aukerman等[20]對(duì)社區(qū)的老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)捏w力鍛煉能顯著緩解RLS患者癥狀，證明二者存在一定的相關(guān)性。卒中后體力活動(dòng)與RLS的關(guān)系尚需更進(jìn)一步的研究。

2 不寧腿綜合征對(duì)卒中的影響

研究表明RLS可能增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)RLS患者卒中發(fā)病率的研究[21]中發(fā)現(xiàn)，較普通人群，RLS患者卒中的發(fā)病率更高。Cosentino等[22]發(fā)現(xiàn)在連續(xù)入院的RLS患者中16.1%患者出現(xiàn)卒中，也認(rèn)為腦血管疾病在RLS患者中更常見。

2.1 不寧腿綜合征后交感神經(jīng)過度興奮與卒中的關(guān)系 Ulfberg等[10]在一項(xiàng)對(duì)154 000例瑞典居民RLS發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)，RLS患者更容易患高血壓[比值比（odds ratio，OR）1.5，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.9～2.4]和心臟?。∣R 2.5，95%CI 1.4～4.3），而高血壓和心臟病是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。多項(xiàng)研究報(bào)道[14，23-26]認(rèn)為RLS患者高血壓、心血管疾病增加可能與交感神經(jīng)過度興奮相關(guān)。

關(guān)于R L S患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制，Walters等[14]認(rèn)為多巴胺能抑制交感神經(jīng)節(jié)前纖維，尤其是下丘腦A11功能區(qū)的多巴胺對(duì)脊髓側(cè)角的交感神經(jīng)中樞有抑制性作用，因此當(dāng)RLS患者多巴胺功能障礙或多巴胺缺乏時(shí)，機(jī)體交感神經(jīng)緊張性增加，呈現(xiàn)過度興奮的狀態(tài)，副交感神經(jīng)被抑制，下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)增加，導(dǎo)致心率增快、日間血壓增高與波動(dòng)、加速糖耐量異常和胰島素抵抗的發(fā)生、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂[14，23-27]，對(duì)糖尿病和心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要的影響，從而直接或間接地增加腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 不寧腿綜合征后腦血流調(diào)節(jié)障礙與卒中關(guān)系 最新的一項(xiàng)研究表明[18]，RLS合并卒中患者腦血流動(dòng)力學(xué)有較大波動(dòng)，被認(rèn)為其可能是RLS導(dǎo)致腦血管病的新的發(fā)病機(jī)制學(xué)說。還有研究通過近紅外光譜測(cè)量腦組織氧合血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃度，衡量大腦血流動(dòng)力學(xué)變化，利用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)各個(gè)睡眠時(shí)期，結(jié)果表明，不同睡眠時(shí)期腦血流動(dòng)力學(xué)存在動(dòng)態(tài)變化，但是合并有PLM的RLS患者額葉區(qū)域HbO和Hb波動(dòng)的幅度較正常人群顯著增大[25]。腦血流自身調(diào)節(jié)機(jī)制障礙引發(fā)腦血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)，導(dǎo)致腦內(nèi)有效灌注壓的變化及腦血管不良事件的發(fā)生，可能是RLS患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制之一，但需要進(jìn)一步的研究探討。

2.3 不寧腿綜合征后睡眠質(zhì)量下降及不良生活習(xí)慣與卒中的關(guān)系 RLS患者因不良的睡眠質(zhì)量導(dǎo)致的睡眠時(shí)間較少、睡眠剝奪、睡眠覺醒障礙、日間嗜睡、日間活動(dòng)能力下降、不良情緒等均可能增加腦血管病的發(fā)病率[28]。Von Ruesten等[29]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，每天睡眠時(shí)間少于6 h的人群更容易罹患卒中，Shankar等[30]在一項(xiàng)372 144例人群的疾病危險(xiǎn)因素調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間少于6 h的人群更易患卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病與肥胖等疾病。有研究認(rèn)為睡眠剝奪可能通過血腦屏障相關(guān)的多種細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管周細(xì)胞的功能，參與卒中的發(fā)生和發(fā)展[31]。另外，Provini等[32]報(bào)道RLS患者夜間吸煙明顯增多，可能與不良睡眠質(zhì)量導(dǎo)致的情緒障礙相關(guān)，而吸煙作為腦血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素也可能導(dǎo)致RLS患者卒中的發(fā)病率增加。

卒中和RLS常共病出現(xiàn)，合并RLS的卒中患者神經(jīng)功能康復(fù)較無(wú)RLS患者延緩，同時(shí)RLS導(dǎo)致的抑郁、日間過度嗜睡、執(zhí)行功能障礙等問題也會(huì)加重卒中患者肢體活動(dòng)和認(rèn)知功能障礙[33-34]。卒中和RLS有共同的危險(xiǎn)因素，正確認(rèn)識(shí)二者的相關(guān)性，早期診斷和治療卒中合并RLS，將有助于卒中患者的康復(fù)。

1 Allen RP，Picchietti D，Hening WA，et al. Restless legs syndrome：diagnostic criteria，special considerations，and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J]. Sleep Med，2003，4：101-119.

2 Lee SJ，Kim JS，Song IU，et al. Post stroke restless legs syndrome and lesion location：anatomical considerations[J]. Mov Disord，2009，24：77-84.

3 Schlesinger I，Erikh I，Nassar M，et al. Restless legs syndrome in stroke patients[J]. Sleep Med，2016，16：1006-1010.

4 Marquez-Romero JM，Morales-Ramirez M，Arauz A，et al. Non-breathing-related sleep disorders following stroke[J]. Neurologia，2014，29：511-516.

5 Ferre A，Ribo M，Rodriguez-Luna，et al. Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J]. Neurologia，2013，28：103-118.

6 Sechi G，Agnetti V，Galistu P，et al. Restless legs syndrome and periodic limb movements after ischemic stroke in the right lenticulostriate region[J]. Parkinsonism Disord，2008，14：157-160.

7 Kang SY，SohnYH，Lee IK，et al. Unilateral periodic limb movement in sleep after supratentorial cerebral infarction[J]. Parkinsonism Disord，2004，10：429-431.

8 于建華，肖新蘭. 不寧腿綜合征腦內(nèi)鐵代謝異常的MRI測(cè)量研究進(jìn)展[J]. 臨床放射學(xué)雜志，2014，4：631-633.

9 楊洋，彭華，孫文靜，等. 不寧腿綜合征鐵代謝異常的研究進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2015，11：1180-1184.

10 Ulfberg J，Nystrom B，Carter N，et al. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years：An association with somatic disease and neuropsychiatric symptom[J]. Mov Disord，2001，16：1159-1163.

11 Schepens B，Stapley P，Drew T，et al. Neurons in the pontomedullary reticular formation signal posture and movement both as an integrated behavior and independently[J]. J Neurophysiol，2008，100：2235-2253.

12 Bourgin P，Escourrou P，Gaultier C，et al. Induction of rapid eyemovement sleep by carbachol infusion into the pontine reticular formation in the rat[J]. Neuroreport，1995，6：532-536.

13 Brischoux F，Mainville L，Jones BE. Muscarinic-2 and orexin-2 on GABAergic and other neurons in the rat mesopontine tegmentum and their potential role in sleep-wake state control[J]. J Comp Neurol，2008，510：607-630.

14 Walters AS，Rye DB. Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep to hypertension，heart disease，and stroke[J]. Sleep，2009，32：589-597.

15 魏瑛，朱長(zhǎng)庚. 腦橋核和腦橋被蓋網(wǎng)狀核至小腦前葉皮質(zhì)GABA能投射的定性追蹤—HRP和免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)合法研究[J]. 解剖學(xué)報(bào)，1993，11：247-249.

16 Herrman M，Barthes C，Schumacher M，et al. Post stroke depression：Is there a pathoanatonic correlate for depreasion in the postacute stage of stroke[J]. Stroke，1995，26：850-856.

17 Becker PM，Sharon D. Mood disorders in restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease)[J]. J Clin Psychiatry，2014，75：E679-E694.

18 Baughman KR，Bourguet CC，Ober SK. Gender difference in the association between antidepressant use and restless legs syndrome[J]. Nov Disord，2009，24：1054-1059.

19 Sakkas GK，Hadjigeorgiou GM，Karatzaferi C，et al. Intradialytic aerobic exercise training ameliorates symptoms of restless legs syndrome and improves functional capacity in patients on hemodialysis：a pilot study[J]. ASAIO J，2008，54：185-190.

20 Aukerman MM，Aukerman D，Bayard M，et al. Exercise and restless legs syndrome：a randomized controlled trial[J]. J Am Board Fam Med，2006，19：487-493.

21 Walters AS，Moussouttas M，Siddiqui F，et al. Prevelence of stroke in restless legs syndrome：Initial results point to the need for more sophisticated studies[J]. Open Neurol J，2010，4：73-77.

22 Cosentino FI，Aricò D，Lanuzza B，et al. Absence of cardiovascular disease risk factors in restless legs syndromel[J]. Acta Neurol Scand，2012，125：319-325.

23 Erden EC，Erden ?，Türker Y，et al. Incremental effects of restless legs syndrome on nocturnal blood pressure in hypertensive patients and normotensive individuals[J]. Blood Press Monit，2012，17：231-234.

24 Pennestri MH，Montplaisir J，Colombo R，et al. Nocturnal blood pressure changes in patients with restless legs syndrome[J]. Neurology，2007，68：1213-1218.

25 Byun JI，Jung KY，Lee GT，et al. Spontaneous lowfrequency cerebral hemodynamics oscillations in restless legs syndrome with periodic limb movements during sleep：A near-infrared spectroscopy study[J]. J Clin Neurol，2016，12：107-114.

26 Egan BM. Insulin resistance and the sympathetic nervous system[J]. Current Hypertens Reports，2003，5：247-254 .

27 Spiegel K，Tasali E，Leproult R，et al. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk[J]. Nat Rev Endocrinol，2009，5：253-261.

28 Schlesigner I，Erikh I，Avizohar O，et al. Cardiovascular risk factors in restless legs syndrome[J]. Mov Disord，2009，24：1587-1592.

29 Von Ruesten A，Weikert C，F(xiàn)ietze I，et al. Association of sleep duration with chronic disease in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Postdam study[J]. PLoS One，2012，7：e30972.

30 Shankar A，Syamala S，Kalidindi S. Insufficient rest or sleep and its relation to cardiovascular disease，diabets and obesity in a national，multiethnic sample[J]. PLoS One，2010，5：e14189.

31 趙忠新，張照環(huán). 分別從臨床與細(xì)胞水平看睡眠障礙與腦血管病之間的聯(lián)系[J]. 中國(guó)卒中雜志，2015，10：15-19.

32 Provini F，Antelmi E，Vignatelli L，et al. Increased prevalence of nocturnal smoking in restless legs syndrome (RLS)[J]. Sleep Med，2010，11：218-220.

33 Berger K，LuedemannJ，Trenkwalder C，et al. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population[J]. Arch Intern Med，2004，164：196-202.

34 Medeiros CA，Debruin PF，Paiva TR，et al. Clinical outcome after acute ischemic stroke：the influence of restless legs syndrome[J]. Eur J Neurol，2001，18：119-144.

【點(diǎn)睛】不寧腿綜合征與卒中在臨床上有互相影響的關(guān)系，兩者可能通過相關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制互相促進(jìn)和加重。