阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)臨床觀察

許雅娟，冉利敏，羅曉華，張瑩瑩，任利單，柳蕊

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，鄭州450052)

摘要：目的觀察阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)的效果及圍生兒結(jié)局。方法接受保胎治療的先兆早產(chǎn)孕婦199例，根據(jù)孕婦年齡及應(yīng)用的保胎藥物不同分為高齡(年齡≥35歲)阿托西班組(A組)47例、適齡(20歲<年齡<35歲)阿托西班組(B組)52例、高齡利托君組(C組)50例、適齡利托君組(D組)50例，比較各組治療效果效果、不良反應(yīng)及圍生兒結(jié)局。結(jié)果①A組48 h有效率、7 d有效率及圍生兒結(jié)局不及B組，兩組相比，P均<0.05；A、B組兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P>0.05。②A、C組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P<0.05；但A、C組48 h和7 d有效率、圍生兒結(jié)局相比，P>0.05。③C組48 h和7 d有效率低于D組，其不良反應(yīng)發(fā)生率、新生兒窒息率及圍生兒死亡率高于D組，兩組相比，P均<0.05。結(jié)論阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)的保胎效果、圍生兒結(jié)局相近，但兩種藥物對(duì)高齡孕婦先兆早產(chǎn)的保胎效果、圍產(chǎn)兒結(jié)局均差于適齡孕婦先兆早產(chǎn)，高齡孕婦應(yīng)用阿托西班的安全性好于利托君。

關(guān)鍵詞：孕婦；高齡孕婦；早產(chǎn)；先兆早產(chǎn)；宮縮抑制劑；縮宮素受體拮抗劑；阿托西班；β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑；利托君

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.018

中圖分類號(hào)：R714.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

基金項(xiàng)目：河南省鄭州市科技局科研基金資助項(xiàng)目(CZSYJJ13022)。

收稿日期：(2015-08-28)

隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)孕婦年齡也呈增高趨勢(shì)。高齡孕婦在妊娠合并癥、早產(chǎn)、巨大胎兒及低出生體質(zhì)量?jī)旱确矫娴陌l(fā)生率高，屬于早產(chǎn)的高危人群。早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒發(fā)病及圍生兒死亡的首要原因。使用宮縮抑制劑是治療先兆早產(chǎn)的主要手段，目前國(guó)內(nèi)常用的藥物主要包括β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(主要為利托君)、鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑。但因以上藥物均有不同程度的母兒不良反應(yīng)，限制其在高危妊娠人群中的應(yīng)用。縮宮素受體拮抗劑阿托西班是一種治療先兆早產(chǎn)的安全有效的宮縮抑制劑[1]。本研究對(duì)阿托西班與利托君治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)的臨床效果進(jìn)行了觀察。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2011年6月～2015年3月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷為先兆早產(chǎn)的孕婦199例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②孕28～33周；③每20 min內(nèi)出現(xiàn)4次宮縮或每60min內(nèi)出現(xiàn)8次宮縮；④陰道超聲測(cè)量宮頸管長(zhǎng)度<20 mm或?qū)m頸管進(jìn)行性消退。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎膜早破，宮口開(kāi)大≥3 cm，陰道出血，子癇前期，妊娠期高血壓，嚴(yán)重的孕婦疾病，胎兒生長(zhǎng)受限，胎兒患有染色體疾病，羊水過(guò)少，絨毛膜羊膜炎。所有孕婦均無(wú)繼續(xù)妊娠及使用宮縮抑制劑的禁忌證。根據(jù)孕婦年齡及應(yīng)用的保胎藥物不同，將199例孕婦分為高齡(年齡≥35歲)阿托西班組(A組)47例、適齡(20歲<年齡<35歲)阿托西班組(B組)52例、高齡利托君組(C組)50例、適齡利托君組(D組)50例。A組年齡(37±2)歲、孕(30±1)周，B組年齡(29±3)歲、孕(30±2)周，C組年齡(37±2)歲、孕(30±2)周，D組年齡(28±3)歲、孕(30±1)周；A組與C組孕婦年齡、孕周有可比性(P均>0.05)，B組與D組孕婦年齡、孕周有可比性(P均>0.05)。

1.2給藥方法A組與B組給予阿托西班：首劑6.75 mg，以超過(guò)1 min的時(shí)間靜脈注射；然后將阿托西班注射液20 mL(7.5 mg/mL)加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液180 mL中，以300 μg/mL的速度靜脈滴注3 h，此后以100 μg/min滴速直至達(dá)到預(yù)期的抑制宮縮效果，一個(gè)總療程不超過(guò)45 h，阿托西班總量不超過(guò)330 μg。C組與D組給予利托君：利托君100 mg加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，使用可控制的輸注裝置或調(diào)整分鐘滴數(shù)，開(kāi)始時(shí)控制滴速使劑量達(dá)0.05 mg/min，每10 min增加0.05 mg/min(增加5滴/min)，直至達(dá)到預(yù)期的抑制宮縮效果，通常保持在0.15～0.35 mg/min(或15～35滴/min)，待宮縮停止繼續(xù)輸注12～18 h。各組孕婦入院即給予1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)出現(xiàn)宮口擴(kuò)張3 cm以上或發(fā)生胎膜破裂將停止應(yīng)用阿托西班和利托君。不允許聯(lián)合應(yīng)用宮縮抑制劑。1 h后如果出現(xiàn)以下情況可認(rèn)為產(chǎn)程進(jìn)展，可獲得補(bǔ)救安胎觀察治療(改用其他宮縮抑制劑):①宮縮頻率增加或沒(méi)有變化；②宮頸擴(kuò)張?jiān)黾? cm以上。孕婦宮縮成功抑制后重新出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀可給予重復(fù)治療。

1.3觀察指標(biāo)及方法 觀察各組孕婦的用藥效果、不良反應(yīng)及圍生兒結(jié)局。①兩組延長(zhǎng)孕齡48 h和7 d的有效率(有效：用藥后宮縮逐漸停止，宮頸口停止擴(kuò)張，48 h或7 d未分娩；無(wú)效：用藥后宮縮無(wú)減弱、48 h內(nèi)或7 d內(nèi)分娩)及分娩孕周。②母兒不良反應(yīng)：孕婦惡心、嘔吐、胸痛、頭痛、低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速(心率>100次/min)、眩暈、皮膚瘙癢、產(chǎn)后出血(胎兒分娩后24 h內(nèi)出血≥500 mL)，孕婦肺水腫。③圍生兒結(jié)局：新生兒體質(zhì)量，新生兒窒息(5分鐘Apgar 評(píng)分≤7分)，圍生兒死亡(孕周≥28周的死胎、死產(chǎn)及產(chǎn)后7 d內(nèi)新生兒死亡)。

2結(jié)果

2.1用藥效果及分娩時(shí)孕周A組與B組、C組與D組的48 h有效率和7 d有效率相比,P均<0.05；A組與C組的48 h有效率和7 d有效率相比，P均>0.05。各組分娩時(shí)孕周相比,P均>0.05。詳見(jiàn)表1。

表1　各組用藥效果及分娩時(shí)孕周

2.2藥物不良反應(yīng)A組孕婦惡心4例、嘔吐1例、胸痛0例、頭痛3例、低血壓2例、心悸1例、心動(dòng)過(guò)速1例、眩暈0例、皮膚瘙癢0例、產(chǎn)后出血2例、孕婦肺水腫0例，B組分別為2、0、0、2、1、0、0、0、0、1、0例，C組分別為3、2、2、4、15、8、14、0、1、1、1例，D組分別為1、0、0、3、4、6、5、0、0、0、0例；A組與B組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P>0.05；C組低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率明顯高于A組，兩組相比，P均<0.05；C組的低血壓發(fā)生率高于D組，兩組相比，P<0.05。

2.3圍生兒結(jié)局A組與B組新生兒體體質(zhì)量、新生兒窒息、圍生兒死亡情況相比，P均<0.05；A組與C組圍生兒死亡情況相比，P>0.05；C組與D組新生兒窒息、圍生兒死亡情況相比，P均<0.05。詳見(jiàn)表2。

表2　各組圍生兒結(jié)局

3討論

早產(chǎn)是圍生兒患病及死亡的主要原因,其發(fā)生率一直在10%左右,其中自發(fā)性早產(chǎn)占40%[1]。目前，早產(chǎn)的治療包括臥床及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、宮縮抑制劑、廣譜抗生素，同時(shí)進(jìn)行孕婦、胎兒監(jiān)護(hù)等。宮縮抑制劑為治療早產(chǎn)的重要藥物。國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用的宮縮抑制劑主要為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(如利托君)。β2腎上腺素受體激動(dòng)劑在治療早產(chǎn)方面效果顯著，但其對(duì)母兒的不良反應(yīng)不能忽視，尤其是心血管不良反應(yīng)，限制了其在臨床上的應(yīng)用[2]?？s宮素受體拮抗劑阿托西班是一種抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑。目前，阿托西班是歐洲藥物總署批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的惟一具有特異性作用的宮縮抑制劑。因不良反應(yīng)輕微、無(wú)明確的禁忌證，該藥被英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院推薦為用于治療早產(chǎn)的一線用藥，但因其價(jià)格昂貴，限制了其在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用。

近年來(lái)，高齡孕婦比例增加，約占10.1%[3]。高齡孕婦早產(chǎn)發(fā)生率高于適齡孕婦[4,5]。早產(chǎn)發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚[6]，高齡孕婦早產(chǎn)發(fā)生原因更為復(fù)雜。高齡孕婦保胎治療效果較適齡孕婦差，可能與其妊娠合并癥增多有關(guān)，其相關(guān)原因還需進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)對(duì)應(yīng)用阿托西班和利托君保胎治療的高齡及適齡孕婦分別進(jìn)行療效比較，結(jié)果表明,阿托西班和利托君對(duì)高齡孕婦進(jìn)行保胎治療時(shí)其48 h有效率和7 d的有效率均較適齡孕婦差，但高齡孕婦與適齡孕婦的最終分娩孕周差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡孕婦應(yīng)用宮縮抑制劑可有效防止即刻早產(chǎn)，從而為高齡孕婦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒肺部成熟及向有新生兒救護(hù)的上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)贏得了機(jī)會(huì)，進(jìn)而可改善圍生兒結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)，利托君與阿托西班治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)的效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿托西班治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)在療效上較利托君無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。這與國(guó)內(nèi)外對(duì)適齡孕婦先兆早產(chǎn)的研究結(jié)論相一致[7,8]。

劉曉莉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥35歲的高齡孕婦合并糖尿病、慢性高血壓、子宮肌瘤及并發(fā)妊娠期糖尿病、子癇前期、前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)為25～29歲孕婦的3倍以上。高齡孕婦發(fā)生合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以選擇宮縮抑制劑時(shí)其安全性宜尤為重要。在治療先兆早產(chǎn)的過(guò)程中，宮縮抑制劑存在不同程度的藥物不良反應(yīng)。阿托西班主要不良反應(yīng)為惡心、心率增快，也有產(chǎn)后出血的報(bào)道[9]，高齡孕婦產(chǎn)后出血率高于適齡孕婦[3]。本研究結(jié)果表明，高齡組與適齡組應(yīng)用阿托西班后的惡心、心率增快、產(chǎn)后出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡孕婦應(yīng)用利托君后,低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率明顯高于應(yīng)用阿托西班者，這與阿托西班和利托君的作用機(jī)制密切相關(guān)，阿托西班作為特異性縮宮素受體拮抗劑，對(duì)子宮具有高度的特異性，因此較其他宮縮抑制劑的心血管等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，更為安全[10]。利托君作為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，既能使子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度降低，從而抑制子宮平滑肌收縮，還具有β1受體的弱興奮作用，用藥后具有明顯的心血管不良反應(yīng)。

王蕾香等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高齡孕婦的巨大兒、低出生體質(zhì)量?jī)汉托律鷥褐舷l(fā)生率均高于適齡孕婦。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡孕婦的低出生體質(zhì)量?jī)?、新生兒窒息和圍生兒死亡發(fā)生率均高于與適齡孕婦，應(yīng)用阿托西班與利托君的高齡孕婦圍生兒結(jié)局并無(wú)差異。高齡孕婦妊娠結(jié)局之所以差于適齡孕婦，可能與其應(yīng)用宮縮抑制劑的藥效較差有關(guān)。有研究[9,12]顯示，在妊娠22～28周，每延遲1 d出生的新生兒，其生存率可提高3%，若延遲妊娠達(dá)30周，則新生兒生存率可上升至90%。宮縮抑制劑的應(yīng)用對(duì)延長(zhǎng)孕周，進(jìn)而改善圍生兒結(jié)局有重要作用。

總之，本研究結(jié)果顯示，阿托西班和利托君對(duì)治療高齡孕婦先兆早產(chǎn)的療效相當(dāng)，但利托君具有更高的心血管不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，發(fā)生先兆早產(chǎn)的高齡孕婦更適合應(yīng)用安全性較高的宮縮抑制劑阿托西班。因高齡孕婦應(yīng)用宮縮抑制劑的效果欠佳，對(duì)其應(yīng)用藥物的時(shí)機(jī)及劑量的選擇等還需要進(jìn)一步的研究及探討。

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