何安東，李瑞滿

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州)

1 病例介紹

患者，29歲，初產(chǎn)婦，因“停經(jīng)26+2周，下腹頻繁發(fā)緊1天”于2019-07-04至暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院。平素月經(jīng)規(guī)律，LMP：2018-12-24，EDC：2019-10-08。孕期定期產(chǎn)檢，孕早期曾出現(xiàn)少量陰道流血及間斷性下腹發(fā)緊，未予處理，唐氏篩查、孕中期三維B超等未見異常，2019-06-21行口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果為：3.75-7.04-5.05mmol/L。2019-07-04查B超提示宮頸管長(zhǎng)約20mm，遂收入院。既往乙肝表面抗原陽性，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)藥物過敏史，近期檢查肝功能正常。查體：宮高28cm，腹圍90cm，胎心監(jiān)測(cè)正常，其余無特殊。初步診斷：1、宮內(nèi)孕26+2周，單活胎，先兆早產(chǎn)；2、乙肝表面抗原攜帶者。

入院后予靜脈滴注(以下簡(jiǎn)稱“靜滴”)硫酸鎂和鹽酸利托君(以下簡(jiǎn)稱“利托君”)治療。2019-07-06查肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)：57U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)：41U/L，遂予口服“思美泰”護(hù)肝治療，2019-07-12復(fù)查肝功能提示ALT：64U/L、AST：44U/L?；颊哂小耙腋巍辈∈?，且甲肝IgG抗體 (+)，予“替比夫定”抗病毒治療。期間一直予靜滴利托君和口服黃體酮行保胎治療，患者宮縮時(shí)強(qiáng)時(shí)弱。2019-07-23復(fù)查肝功能提示ALT：144U/L、AST：75U/L，繼續(xù)予靜滴利托君、“美能”及口服“素比伏”治療，患者宮縮較前緩解，2019-07-25改予口服利托君(1片，q6h)。2019-07-28復(fù)查肝功能提示ALT：282U/L、AST：93U/L，遂停用利托君，并繼續(xù)予“阿拓莫蘭”、“美能”護(hù)肝治療。2019-08-10復(fù)查肝功能提示ALT：61U/L、AST：31U/L，宮縮較弱，于2019-08-11出院。

出院后發(fā)現(xiàn)活動(dòng)時(shí)宮縮增強(qiáng)，于2019-08-20復(fù)查B超提示宮頸內(nèi)口閉合，宮頸管長(zhǎng)9mm，無腹痛，無陰道流血、流液，遂再次入院。入院后予地塞米松促胎肺成熟，予靜滴硫酸鎂后仍有宮縮，遂予靜滴利托君治療，同時(shí)口服“黃體酮”，2019-08-26復(fù)查B超提示宮頸管長(zhǎng)14mm，無明顯宮縮，于2019-08-28再次出院，出院后改口服利托君(1片，q8h)?；颊哂?019-10-04(孕39+3周)經(jīng)陰道分娩出一男活嬰，出生體重為3.35kg，Apgar評(píng)分為9-10-10?；颊哂?019-10-21復(fù)查肝功能未見異常。

2 討論

早產(chǎn)十分常見，可由雙胎或多胎妊娠、胎膜早破、宮頸機(jī)能不全、母體或胎兒身體狀況異常等因素引起，如何預(yù)防早產(chǎn)是值得關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。在臨床中，當(dāng)患者出現(xiàn)先兆早產(chǎn)時(shí)，可考慮給予抗宮縮藥物治療來盡量延長(zhǎng)妊娠期，比如硫酸鎂、利托君等[1]。其中，利托君可通過興奮子宮平滑肌β2受體等來松弛子宮平滑肌，從而抑制子宮收縮[2]。然而，利托君容易引起不良反應(yīng)，如胸痛、心悸等[1]，使用時(shí)應(yīng)保持警惕。

本例患者為中青年女性，因“先兆早產(chǎn)”給予硫酸鎂、利托君等藥物抑制宮縮。期間出現(xiàn)肝酶ALT及AST升高，與使用利托君的時(shí)間基本重合(圖1)，且停用利托君后肝酶逐漸恢復(fù)正常?；颊唠m有“乙肝”病史，但給予抗病毒藥物后肝功能并未好轉(zhuǎn)，且此前檢查肝功能一直正常，故不考慮為病毒性肝炎引起肝酶異常。綜合上述因素，考慮患者肝酶升高由利托君導(dǎo)致。

圖1 本例患者肝酶水平變化情況

利托君的安全性一直備受關(guān)注，Driul等[3]曾比較了阿托西班和利托君在治療先兆早產(chǎn)中的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)兩者療效無明顯差異，但利托君的不良反應(yīng)更多，包括肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。利托君屬于腎上腺素能激動(dòng)劑，可能會(huì)引起人體內(nèi)某些代謝變化，從而導(dǎo)致肝酶升高，盡管其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步探索[4]。實(shí)際上，利托君導(dǎo)致肝酶升高比較罕見，筆者通過在中國(guó)知網(wǎng)、萬方、PubMed檢索后暫時(shí)發(fā)現(xiàn)9篇關(guān)于利托君引起肝炎或肝酶異常的報(bào)道，且大多數(shù)報(bào)道為2000年前發(fā)表，如表1所示，供其他學(xué)者瀏覽。根據(jù)相關(guān)報(bào)道[5,6]，利托君引起的肝酶升高一般具有自限性，很少出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但極個(gè)別可能導(dǎo)致中毒性肝炎[4]。此外，Hakuno等[7]報(bào)道利托君在多胎妊娠中引起肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)比單胎妊娠的更高?？傊?，盡管利托君導(dǎo)致肝酶升高的概率并不高，但仍建議孕產(chǎn)婦在使用利托君時(shí)常規(guī)檢查肝功能，監(jiān)測(cè)肝酶水平。關(guān)于利托君的安全性仍需繼續(xù)研究，希望廣大臨床工作者重視，并留意收集相關(guān)臨床證據(jù)。

表1 利托君引起肝炎或肝酶異常的相關(guān)報(bào)道