氯氰碘柳胺鈉中水分測定方法的研究

氯氰碘柳胺鈉中水分測定方法的研究

陸連壽張秀英王在時溫芳李翠蔣卉李正武

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081 )

摘要：目的 研究氯氰碘柳胺鈉的水分測定方法。方法采用卡爾·費(fèi)休滴定法、干燥失重法和熱重分析法對氯氰碘柳胺鈉中的水分進(jìn)行測定。結(jié)果用以上三種方法對同一批氯氰碘柳胺鈉的水分測定結(jié)果有明顯差異。結(jié)論氯氰碘柳胺鈉中的水分,宜采用卡爾·費(fèi)休滴定法測定。

關(guān)鍵詞：氯氰碘柳胺鈉；水分測定；卡爾·費(fèi)休滴定法；干燥失重法；熱重分析法

作者簡介：陸連壽，男，1983出生，助理研究員，從事標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究工作，E-mail:lulianshou@ivdc.gov.cn。

DOI:10.3936/j.issn.1001-232x.2015.01.019

收稿日期：2014-04-18

Investigation on moisture detecting methods for closantel sodium.LuLianshou，ZhangXiuying，WangZaishi，WenFang，LiCui，JiangHui,LiZhengwu(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081,China)

Abstract:Objective： To investigate a moisture detecting method for closantel sodium. Method： Karl Fischer titration, loss of weight in drying method and thermogravimetric analysis are applied for determination of moisture content in closantel sodium. Results: Acording to comparison，the results of moisture detecting by three methods are significantly different. Conclusion: Moisture measurement of closantel sodium by the Karl. Fischer titration is better .

Key words：closantel sodium; moisture measurement;Karl. Fischer titration; loss of weight in drying method; thermogravimetric analysis

氯氰碘柳胺鈉(closantel sodium)是一種廣譜驅(qū)蟲藥，對多種吸蟲類、線蟲類和節(jié)肢動物的幼蟲類蟲體有良好療效。氯氰碘柳胺鈉的原料藥及其制劑已經(jīng)收載入《中國獸藥典》，國外藥典中僅EP7.0收載了氯氰碘柳胺鈉原料。水分測定是藥品標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)檢查項目，旨在使藥品的含水量控制在一個適當(dāng)范圍內(nèi)，以預(yù)防藥品吸潮、霉變、水解、氧化等，從而確保藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。2010 年版獸藥典收錄的最常用的水分測定法是干燥失重法和卡爾·費(fèi)休滴定法[1]。在實際工作中可能要根據(jù)樣品的理化性質(zhì)和含水量情況等因素的不同而采用不同的方法[4-6]。作者在制備氯氰碘柳胺鈉標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)過程中，對氯氰碘柳胺鈉的水分測定方法進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的幾種方法測定水分的結(jié)果有明顯差異。本實驗通過三種方法對氯氰碘柳胺鈉原料藥水分測定結(jié)果的比較，為準(zhǔn)確測定其水分和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了參考。

1材料與方法

1.1　試劑與儀器

卡爾·費(fèi)休試劑( 無吡啶，批號：20130807)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；無水甲醇( 批號：20130522) ，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二甲基甲酰胺( 批號：051111) ，北京化學(xué)試劑公司。氯氰碘柳胺鈉原料藥(批號：20130313)，山東魯西藥業(yè)有限公司。

787型卡爾·費(fèi)休水分滴定儀，瑞士萬通公司；XP105型電子天平，瑞士Mettler公司；TGA Q5000熱分析儀，美國TA 公司；DZF-6050型真空干燥箱，上海精宏實驗設(shè)備有限公司。

1.2　干燥失重法

取試樣約1. 0 g，精密稱定，平鋪于扁形稱量瓶中，將稱量瓶半開放入真空干燥箱，用五氧化二磷作為干燥劑，在105℃下干燥3小時或在105℃下干燥至恒重(《中國獸藥典》2010 年版一部附錄78頁)[1]，通過稱量干燥前后樣品的質(zhì)量變化，計算樣品的水分。

1.3　卡爾·費(fèi)休滴定法

精密稱量適量樣品放水分測定儀中，加二甲基甲酰胺-無水甲醇(1∶4) 的混合溶液[2]或無水甲醇溶液[1]溶解，按《中國獸藥典》2010 年版一部附錄79頁，第一法：容量滴定法[1]，用卡爾·費(fèi)休試劑滴定，水分測定儀自動識別滴定終點(diǎn)，計算得出樣品的水分含量。

1.4　熱重分析法

取樣品約5mg，精密稱定，置于鋁坩堝中，采用5℃·min-1和10℃·min-1的升溫速率，按《中國獸藥典》2010 年版一部附錄87頁，第一法：熱重分析法[1]進(jìn)行測定，區(qū)分并計算樣品中結(jié)晶水的含量。

2結(jié)果和討論

2.1　干燥失重法和卡爾·費(fèi)休滴定法測定水分含量

利用干燥失重法和卡爾·費(fèi)休滴定法對同一批樣品的水分含量測定結(jié)果見表1。

表1　干燥失重法和卡爾·費(fèi)休滴定法測定的氯氰碘柳胺鈉水分　%

表1結(jié)果表明，采用干燥失重法測定，不管是干燥3小時還是干燥至恒重，其數(shù)據(jù)差異都不大；采用卡爾·費(fèi)休滴定法測定，用無水甲醇和二甲基甲酰胺-無水甲醇為溶劑測得的結(jié)果也基本一致。但是卡爾·費(fèi)休滴定法的結(jié)果與干燥失重法的結(jié)果之差則約有2.1%。

卡爾·費(fèi)休滴定法是一種化學(xué)方法，它是依靠水分子和特殊反應(yīng)物的化學(xué)反應(yīng)方程式的定量關(guān)系計算水分含量的，故能準(zhǔn)確測定樣品中的游離水與結(jié)晶水的總量，而干燥失重法測定的往往只是樣品中的游離水的含量或結(jié)合并不緊密的結(jié)晶水的含量，所以二者的結(jié)果之有如此差別。據(jù)分析氯氰碘柳胺鈉分子中可能含有結(jié)合非常緊密的結(jié)晶水，以使干燥失重法無法測出。為判斷這種猜測的準(zhǔn)確性，用熱重分析法進(jìn)行了驗證。

2.2　熱重分析法

采用5℃·min-1和10℃·min-1兩種不同的升溫速率，對同一批氯氰碘胺鈉樣品進(jìn)行熱重分析，同時對同一批樣品進(jìn)行30℃減壓干燥0.5h后，再次在5℃·min-1的升溫速率下進(jìn)行熱重分析。結(jié)果見表2。

表2　氯氰碘柳胺鈉在不同升溫程序下的失重率　%

表2結(jié)果表明，不同的升溫速率，對熱重分析的結(jié)果有一定的影響。升溫速率較低的結(jié)果優(yōu)于升溫速率較高的結(jié)果。樣品30℃減壓干燥0.5h后，第一次失重率要低于未干燥處理過的樣品；未干燥處理過的樣品和干燥處理過的樣品，第二次失重率均為2.1%。圖1為未干燥處理過的樣品在5℃·min-1升溫速率下的熱重分析圖，圖2為干燥處理過的樣品在5℃·min-1升溫速率下的熱重分析圖。

圖1　未干燥處理過的樣品在5℃·min -1升溫程序下的熱重分析

圖2　干燥處理過的樣品在5℃·min -1升溫速率下的熱重分析

熱重分析過程中，由于物相變化(如失去結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑或熱分解等)時的溫度保持不變，所以熱重曲線通常呈臺階狀，重量基本不變的區(qū)段稱平臺，平臺之間的差值可定量計算樣品所失質(zhì)量的比例，并根據(jù)平臺之間的失重率可以計算出所含結(jié)晶水的分子比[3]。根據(jù)此原理，如圖1、2和表1顯示，氯氰碘柳胺鈉在熱重分析過程中出現(xiàn)了兩次明顯的失重過程，樣品經(jīng)過30℃減壓干燥0.5h后會失去一些游離水和易揮發(fā)的有機(jī)溶劑，經(jīng)過干燥處理過的樣品第一次失重率主要來自結(jié)晶水，因此可以判斷其含有2個結(jié)晶水。3份樣品的第二次失重率均約為2.1%，與氯氰碘柳胺鈉中含有一個結(jié)晶水的理論值2.4%(即一個結(jié)晶水的分子量與氯氰碘柳胺鈉二水物分子量的比值)非常接近，與卡爾·費(fèi)休滴定法和干燥失重法測定的水分含量進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)卡爾·費(fèi)休滴定法和干燥失重法的結(jié)果之差(2.1%)與第二次失重率保持一致，因此這些數(shù)據(jù)表明氯氰碘柳胺鈉含有結(jié)晶水，且含有一個結(jié)合非常緊密的結(jié)晶水，一般條件下較難失去。

藥物中水分的分析方法很多，卡爾·費(fèi)休滴定法、干燥失重法、熱重分析法、差示掃描量熱法、單晶X-射線衍射法[4]等等, 其中卡爾·費(fèi)休滴定法、干燥失重法是最為常用的兩種方法。

干燥失重法測定的是在常壓或減壓條件下經(jīng)干燥后所減少的質(zhì)量，減少部分除有極小量的有機(jī)溶劑外主要是水分。該方法能夠準(zhǔn)確測定許多種固體藥物的水分含量，但當(dāng)樣品中含有結(jié)晶水，尤其是當(dāng)結(jié)晶水與藥物分子結(jié)合緊密時，測定的結(jié)果往往不是樣品中水分的總量[4]， 而只是吸附水或者結(jié)合并不緊密的結(jié)晶水。本實驗結(jié)果證明了這一點(diǎn)。 在選擇藥物水分測定方法時應(yīng)加以注意。

卡爾·費(fèi)休滴定法是根據(jù)碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中與水起定量反應(yīng)的原理測定水分的。通常情況下，樣品中所有水分均釋放到溶劑中，因此測定結(jié)果包括吸附水和結(jié)晶水兩部分，本實驗結(jié)果證明了這一點(diǎn)。該方法可用于一些藥物分子與其結(jié)晶水結(jié)合非常緊密的藥物的水分含量測定，但是與卡爾·費(fèi)休試劑反應(yīng)的化合物如碳酸鹽、硼酸鹽、醋酸、硫酸、還原性物質(zhì)等則不適用。

熱重分析法是在程序控制溫度下，測量物質(zhì)重量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。通常情況下，利用熱重分析法可以方便地區(qū)分試驗樣品所含的水分是吸附水還是結(jié)晶水，并根據(jù)平臺之間的失重率可以計算出所含結(jié)晶水的分子比。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于測定時所需的樣品的量較小，可用于藥物結(jié)晶水和貴重藥物或在空氣中易氧化藥物的水分測定，但不適用于室溫風(fēng)化或潮解的樣品及脫水溫度與分解溫度接近的樣品結(jié)晶水的定量測定[5]。

綜上所述，建議在選擇常規(guī)水分測定方法時，首選卡爾·費(fèi)休滴定法，必要時采用特殊的滴定試劑。如果常規(guī)試驗條件下，卡爾·費(fèi)休滴定法不適合測定該品種的水分，可以考慮用干燥失重法，但在方法學(xué)考察時，需要采用其他方法進(jìn)行驗證。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國獸藥典,2010版第一部.北京:中國農(nóng)業(yè)出版社，2011：附錄78-80.

[2] 歐洲藥典,7.0版,歐洲藥典委員會，2010, 1732-1734.

[3] 張秀英，陸連壽，溫芳，王在時.熱分析法在獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究中的應(yīng)用.中國獸藥雜志，2012,46(3):37-39.

[4] 袁耀佐，胡昌勤，金少鴻.他唑巴坦中結(jié)晶水的研究.藥學(xué)學(xué)報，2002, 37(2): 144-147.

[5] 左志輝，左文堅，大屋和美. 熱重法用于測定無機(jī)化合物和有機(jī)酸鹽類藥物的結(jié)晶水,天津藥學(xué)，1999,11(4):47-48.

[6]王晨，許明哲，王立新，鄒文博，胡昌勤，吳光翠.幾種卡爾費(fèi)休氏水分測定法.藥物分析雜志，2008,28(12):2145-2148.