宋佳 蔣莉

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病誘因、臨床診治綜述

宋佳 蔣莉

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變以視網(wǎng)膜缺血、增生性視網(wǎng)膜病變、新生血管形成等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離，可造成永久性失明。目前此病已發(fā)展為我國兒童致盲的重要原因。本文對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制、誘因、診斷與治療進(jìn)行綜述。

早產(chǎn)兒；視網(wǎng)膜病變；研究進(jìn)展

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)屬于早產(chǎn)兒特別是低出生體質(zhì)量兒常見的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管發(fā)育異常所致雙側(cè)性眼病，且已發(fā)展為導(dǎo)致我國兒童盲的重要原因[1]，同時(shí)世界衛(wèi)生組織于視覺“2020”行動(dòng)中對(duì)于兒童可避免盲防治給予了高度重視，出版了《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》，在這一背景下我國醫(yī)學(xué)界對(duì)于此類疾病防治工作的重視日益提高。本次研究對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病誘因、診斷與治療措施展開綜述。

1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生誘因分析

1.1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病情況及機(jī)制分析國外有研究[2]報(bào)道，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生率10%～34%，其中出生體質(zhì)量1 000～1 500 g發(fā)生率45%左右，500～1 000 g發(fā)生率達(dá)79%。一直以來，“相對(duì)缺氧”都被認(rèn)為是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的本質(zhì)因素。胚胎在16周之前視網(wǎng)膜均無血管，自16周視網(wǎng)膜開始生長，而在32周時(shí)血管至鼻側(cè)邊緣，顳側(cè)緣在分娩后4周實(shí)現(xiàn)血管化。故而早產(chǎn)兒周邊視網(wǎng)膜血管并未發(fā)育完善，有血管未發(fā)育區(qū)域，而這就是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變基礎(chǔ)。

1.2 發(fā)病誘因早產(chǎn)低體質(zhì)量是造成視網(wǎng)膜病變的主要發(fā)病原因，一般胎齡越小、出生時(shí)體質(zhì)量越低的新生兒，其發(fā)生視網(wǎng)膜病變的概率就越高。重組人促紅細(xì)胞生成素和視網(wǎng)膜病變之間有密切聯(lián)系，是影響早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該病發(fā)病因素較多，公認(rèn)與新生兒時(shí)期相關(guān)因素有：孕周短、出生體質(zhì)量低、吸氧(時(shí)間、濃度)、多胎及各種低氧因素、輸血、新生兒窒息、動(dòng)厥、呼吸窘迫綜合征、貧血、高碳酸血癥、酸中毒、高膽紅素血癥等。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生原因是多方面的，與早產(chǎn)、視網(wǎng)膜血管發(fā)育不成熟有關(guān)。出生孕周和體質(zhì)量愈小，發(fā)生率愈高。據(jù)分析胎齡、有無肺炎、吸氧、低血糖、貧血是導(dǎo)致早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的主要因素[3]。國內(nèi)外許多學(xué)者都證實(shí)了早產(chǎn)低體質(zhì)量兒在視網(wǎng)膜病變發(fā)病中的作用。如梁棟[4]對(duì)63例早產(chǎn)視網(wǎng)膜病變患兒基本資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)63例患兒中僅有1例體質(zhì)量在2.5 kg以上，而81.48%的患兒體質(zhì)量不足1.5 kg。陶等[5]對(duì)江蘇連云港市第一人民醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒實(shí)施眼部視網(wǎng)膜病變篩查，發(fā)現(xiàn)112例患兒有視網(wǎng)膜病變，且患兒出生體質(zhì)量明顯低于無視網(wǎng)膜病變的患兒。Goble等[6]也指出任何出生體質(zhì)量小于1 500 g，胎齡小于31周的早產(chǎn)兒都應(yīng)做視網(wǎng)膜病變的篩查。

1.3 發(fā)病影響因素早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變與以下因素相關(guān)：①抗氧化劑，氧化應(yīng)激與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變有關(guān)，視網(wǎng)膜富含多不飽和脂肪酸，易受活性氧和氮的損害，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的抗氧化儲(chǔ)備不足以抵抗這些損害。維他命E可以降低3期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。②紅細(xì)胞生成素，極低體質(zhì)量兒不僅有視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，還會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的損傷，紅細(xì)胞生成素逐漸被認(rèn)為是有重要作用的。實(shí)驗(yàn)證實(shí)紅細(xì)胞生成素在用氧誘發(fā)轉(zhuǎn)基因大鼠視網(wǎng)膜病變中可以促進(jìn)玻璃體里的血管生成。一些研究者[7]提出早期給予早產(chǎn)兒紅細(xì)胞生成素可以促進(jìn)血管發(fā)育、減少發(fā)展成為3期的風(fēng)險(xiǎn)。③血管內(nèi)皮生長因子，對(duì)于1區(qū)3期plus病變是有用的。④營養(yǎng)狀態(tài)。

2 疾病篩查方法

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查對(duì)象出生孕周和出生體質(zhì)量的篩查標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)出生體質(zhì)量＜2 000 g，或出生孕周＜32周的早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒，進(jìn)行眼底病變篩查，隨診直至周邊視網(wǎng)膜血管化。②對(duì)患有嚴(yán)重疾病或有明確較長時(shí)間吸氧史，兒科醫(yī)師認(rèn)為比較高危的患者可適當(dāng)擴(kuò)大篩查范圍[8-9]。

首次檢查應(yīng)在生后4～6周或矯正胎齡3l～32周開始。記錄相關(guān)資料，包括性別、孕周、出生體質(zhì)量、分娩方式、伴隨疾病、給氧天數(shù)、氧濃度、有否輸血、最高與最低氧濃度差等。觀察早產(chǎn)兒進(jìn)行眼部檢查后視網(wǎng)膜的病變情況，可記錄并比較早產(chǎn)兒之間的性別差異、出生后體質(zhì)量、胎齡差異、吸氧差異、輸血史差異、肺炎差異、低血糖等，從而進(jìn)行影響視網(wǎng)膜病變的單因素分析。

篩查方法：所有早產(chǎn)兒的家屬在接受篩查前均簽署了知情同意書，用托吡卡胺滴眼液散瞳15 min，檢查前1 h不要喂奶，瞳孔散大后取仰臥位使用開瞼器開瞼，滴1滴表麻藥，用20D雙目間接檢眼鏡檢查。

3 疾病治療原則

現(xiàn)階段早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療方法主要是手術(shù)治療，而藥物治療可作為輔助治療手段。對(duì)于病變?yōu)?期、2期與3期的患兒應(yīng)定期隨診，3期病變患者應(yīng)對(duì)病情密切觀察。通常情況下，病變程度為3期的患兒應(yīng)通過間接眼底鏡下冷凝或光凝治療，而病變程度為4期與5期的患者，應(yīng)以手術(shù)方法進(jìn)行治療[10]。

4 治療方法

4.1 冷凝治療冷凝治療也即冷凍治療，其適應(yīng)證為視網(wǎng)膜病變閾值病變。美國國立眼科研究所發(fā)起了長達(dá)15年的前瞻性多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，即冷凍治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變研究[11]。研究針對(duì)于視網(wǎng)膜病變國際分類的1區(qū)或2區(qū)的3期視網(wǎng)膜病變，累及5個(gè)及以上連續(xù)時(shí)鐘位或累積達(dá)8個(gè)時(shí)鐘位，同時(shí)存在“附加”病變；且兩名判定者的意見必須一致。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)并達(dá)到閾值病變的：當(dāng)雙眼均出現(xiàn)閾值病變，隨機(jī)選擇其中一只眼治療，另一只眼作為對(duì)照實(shí)行冷凍治療。冷凍治療可以降低閾值病變的不良視網(wǎng)膜及功能結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于保留患兒的視力具有長期的有效性和安全性。當(dāng)采用冷凍治療預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生時(shí)，要損失小部分的周邊視野[12]。吳本清等人[13]對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變展開冷凍治療，發(fā)現(xiàn)病變徹底退變，眼底恢復(fù)正常，患兒冷凝治療成功率為92%。

4.2 光凝治療近年來在雙目間接檢眼鏡下氬離子激光和二極管激光逐漸發(fā)展，視網(wǎng)膜病變光凝治療取得了長足發(fā)展[14]。相較于冷凍治療，光凝治療療效相當(dāng)，部分方面可超越冷凍治療，患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，眼部炎癥相對(duì)較輕，故而近年來冷凍治療已漸漸被光凝治療所取代[15]。李俊紅等人[16]對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒行二極管激光光凝治療，發(fā)現(xiàn)解剖治愈率91.67%，患兒治療效果十分理想。

4.3 扣帶術(shù)鞏膜扣帶術(shù)對(duì)視網(wǎng)膜病變治療的目的為：可將視網(wǎng)膜牽引解除，對(duì)視網(wǎng)膜下液體的吸收和視網(wǎng)膜復(fù)位發(fā)揮促進(jìn)效果；同時(shí)該治療方法可將4期向5期進(jìn)展的過程予以阻斷[17]。應(yīng)用鞏膜外局部硅膠塊行外加壓的單純鞏膜扣帶手術(shù)用于治療位于鋸齒緣附近纖維膜，既操作簡單、容易掌握，又可避免過去鞏膜扣帶手術(shù)環(huán)扎加壓12個(gè)時(shí)鐘位的不良作用[18]。

4.4 玻璃體切割手術(shù)玻璃體切割手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)改善患兒手術(shù)后的視功能非常重要；手術(shù)眼視力恢復(fù)與視網(wǎng)膜復(fù)位尤其后極部黃斑的復(fù)位密切相關(guān)。盡管玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)對(duì)恢復(fù)患兒視功能的作用有限，但對(duì)防止眼球萎縮、繼發(fā)青光眼等并發(fā)癥的發(fā)生可能還是有一定作用。視網(wǎng)膜病變5期患兒視力及視網(wǎng)膜復(fù)位的遠(yuǎn)期效果尚需要進(jìn)一步研究和觀察。尹虹等人[19]選取39例接受鞏膜扣帶術(shù)與玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒，分析其治療效果，發(fā)現(xiàn)玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的患兒治療效果更為理想，患兒視網(wǎng)膜的復(fù)位更佳。

4.5 藥物治療視網(wǎng)膜病變發(fā)生之后臨床治療難度較大，故而多年來醫(yī)師也在不斷探討早期藥物治療方法，然而目前仍未找出一種視網(wǎng)膜病變治療的安全有效的藥物。近年來新生血管抑制劑方面的研究不斷增多，已有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段效果最理想的血管增生抑制劑為色素上皮細(xì)胞衍生因子。這一藥物的作用機(jī)制是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞移行向新生血管誘導(dǎo)因子的過程發(fā)揮抑制效果。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在視網(wǎng)膜病變中起重要作用。如貝伐單抗，治療3期plus貝伐單抗比激光更為有效。使用抗VEGF藥物比激光術(shù)后發(fā)生近視的比例低。使用貝伐單抗的網(wǎng)脫發(fā)生率降低[22]。阮豫才等人[23]通過分析血管內(nèi)皮生長因素與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其在該病的發(fā)病中有重要作用，在臨床治療中，針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子展開治療，將會(huì)成為該病臨床治療中最為有效的方法之一。

另外，維生素E屬于抗氧化劑，可對(duì)氧自由基所致視網(wǎng)膜受損發(fā)揮一定保護(hù)效果，能夠促使氧療所致視網(wǎng)膜病變有效減輕。因此對(duì)于低出生體質(zhì)量的早產(chǎn)兒，應(yīng)盡量在其出生后12 h服用維生素E，對(duì)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生加以預(yù)防。

4.6 預(yù)后分析早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中，標(biāo)準(zhǔn)治療下可預(yù)防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒視力喪失，而其中6%～10%的患兒最終視力可嚴(yán)重喪失。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變可能出現(xiàn)青光眼、裂孔性視網(wǎng)膜脫離、滲出性視網(wǎng)膜病變、核性白內(nèi)障等后遺癥，尤其是視網(wǎng)膜無血管區(qū)域易發(fā)生視網(wǎng)膜萎縮、異常玻璃體視網(wǎng)膜界面，易出現(xiàn)裂孔性視網(wǎng)膜脫離與視網(wǎng)膜裂孔，且視網(wǎng)膜多是不規(guī)則的狀態(tài)。

綜上所述，目前視網(wǎng)膜病變這一多因素所致后天性疾病的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，對(duì)患病患兒應(yīng)盡早診斷，經(jīng)多種手段展開治療，從而有效改善患兒預(yù)后。

[1]肖亦爽，李燕.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒母親孕期風(fēng)險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21(23)：4304-4306.

[2]Samiee-Zafarghandy S，van den Anker JN，Laughon MM，et al.Sildenafil and retinopathy of prematurity risk in very low birth weight infants[J].Journal of Perinatology：Official JournaloftheCaliforniaPerinatalAssociation，2016，36(2)：137-140.

[3]夏群，師自安，崔寶華.未成熟兒視網(wǎng)膜病變[J].中國斜弱視與小兒眼科雜志，1994，2(3)：137-141.

[4]梁棟.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查結(jié)果及相關(guān)因素分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(10)：2008-2009.

[6]GobleRR，JonesHS，F(xiàn)ielderAR.Arewescreeningtoo many babies for retinopathy of prematurity?[J].Eye，1997，11(4)：509-514.

[7]劉恒，姜海濤，陳晶，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)病率及高危因素分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9(21)：64-66.

[8]李蓉，王雨生.冷凍治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變研究的結(jié)果及其意義[J].中華眼底病雜志，2012，28(1)：96-100.

[9]陳雪筠，陳志鳳，馬萍萍，等.310例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查結(jié)果及高危因素分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(3)：50-53.

[10]陳彩芬.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變開放式玻璃體手術(shù)的護(hù)理配合[J].安徽醫(yī)藥，2007，11(9)：853.

[11]Carol M，Mangione，馮學(xué)峰，等.國立眼科研究所視功能問卷調(diào)查25項(xiàng)的開發(fā)[J].美國醫(yī)學(xué)會(huì)眼科雜志：中文版，2002，14(2)：103-111.

[12]張欣，王穎，陳宜，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)病情況及危險(xiǎn)因素分析[J].中國實(shí)用兒科雜志，2007，22(9)：660-662．

[13]吳本清，張國明，曾鍵，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的冷凝治療[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9(6)：373-374.

[15]王宗華，白華，馬斌超.間接檢眼鏡激光治療低體重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變分析[J].中國實(shí)用眼科雜志，2014，32(10)：1223-1226.

[16]李俊紅，張麗軍，賈亞丁.二極管激光廣寧治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[J].中華眼底病雜志，2003，19(2)：96-97.

[17]顧起宏.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].實(shí)用防盲技術(shù)，2015，10(1)：39-40.

[18]尹虹，黎曉新，梁建宏.4期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變鞏膜扣帶手術(shù)與玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療療效評(píng)價(jià)[J].中華眼底病雜志，2012，28(1)：26-28.

[19]尹虹，黎曉新.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?nèi)暰W(wǎng)膜脫離的玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療預(yù)后[J].中華眼底病雜志，2008，3(1)：5-8.

[20]付立成，徐國興.血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43(7)：173-175.

[21]趙歡歡，黃學(xué)林，謝素貞，等.抗VEGF藥物治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].國際眼科雜志，2013，13(12)：2421-2423.

[22]李靜，石廣禮.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(2)：225-227.

[23]阮豫才，唐蘭芬.血管內(nèi)皮生長因子與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22(2)：120-122.

Retinopathy of prematurity shows the main expressions of retinal ischemia，proliferative retinopathy，and neoangiogenesis，with the worse of retinal detachment leading to permanent loss of eyesight.So far，it has become the important reason for Chinese children blindness.The paper reviews the pathogenesis，predisposition，and diagnosis and treatment for retinopathy of prematurity.

Prematurity；Retinopathy；Research progress

2016-04-29)

1005-619X(2016)10-1021-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.10.005

117000本溪市中心醫(yī)院