倪 楠，林 琳

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特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并肺癌9例診治體會(huì)

倪 楠1*，林 琳2

（1遼寧省金秋醫(yī)院呼吸內(nèi)科；2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普通外科，沈陽(yáng) 110016）

肺間質(zhì)纖維化；肺癌

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種不明原因的肺間質(zhì)疾病，是正常肺泡逐漸被纖維組織替代的毀損性肺部疾病[1]。近年來(lái)肺癌的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)，目前已證實(shí)IPF是肺癌的危險(xiǎn)因素[2]。我們收集了2009年1月至2014年9月期間遼寧省金秋醫(yī)院呼吸內(nèi)科診治的9例IPF合并肺癌（IPF-cancer，IPF-CA）患者，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)診斷和治療體會(huì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

9例IPF-CA患者中，男7例，女2例，年齡56～79（63.1±7.1）歲，吸煙率78%（7/9）。

IPF的診斷符合2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Society of Radiology，ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)(Japanese Society of Radiology，JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)共同發(fā)表的IPF診斷及治療國(guó)際性循證指南。肺癌的診斷經(jīng)病理明確，包括手術(shù)切除病理、經(jīng)支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、淋巴結(jié)活檢、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查、胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查。除外肺繼發(fā)性腫瘤。

血清癌胚抗原（cancer embryo antigen，CEA）升高8例。肺功能測(cè)定示9例均有限制性通氣功能和彌散功能障礙。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪?例均有不同程度的低氧血癥。患者均行增強(qiáng)CT和X線檢查，表現(xiàn)為兩肺周邊部和基底部為主的網(wǎng)狀陰影、牽拉性支氣管擴(kuò)張和/或胸膜下蜂窩影。肺癌的腫塊多位于外周，好發(fā)生于纖維化程度較重的肺下葉，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊影，部分呈分葉狀、有毛刺。

患者均有不同程度的呼吸困難、咳嗽、咳痰，并伴有進(jìn)行性消瘦、乏力、食欲不振等表現(xiàn)。9例患者中：咳嗽、咳痰、呼吸困難和紫紺9例，伴食欲不振7例，伴進(jìn)行性消瘦、乏力5例，胸廓擴(kuò)張和膈肌活動(dòng)度降低6例，杵狀指、趾4例。鱗癌6例，腺癌1例，小細(xì)胞肺癌2例。確診前行糖皮質(zhì)激素治療6例，聯(lián)合或單獨(dú)行免疫抑制劑治療5例。確診后行手術(shù)治療2例，行化療5例，聯(lián)合或單獨(dú)行放療4例，行免疫及生物治療1例，行靶向治療1例。

患者均行隨訪3～42（10.0±8.3）個(gè)月。1例放療患者確診后3個(gè)月死亡，6例死于呼吸衰竭，生存期＜1年者4例，生存期＞1年者3例，中位生存期為3～25個(gè)月。1例手術(shù)患者術(shù)后存活至今（42個(gè)月）。

2 討 論

IPF也稱(chēng)為隱原性致纖維化性肺泡炎，或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，是一種進(jìn)展性、非可逆性的致命性肺間質(zhì)性疾病[3]。研究表明，IPF是肺癌的危險(xiǎn)因素之一，并且肺癌的進(jìn)展也能進(jìn)一步加重IPF患者的肺損傷[4]。IPF如何演變?yōu)榉伟?，其發(fā)病機(jī)制目前尚不能明確，流行病學(xué)研究顯示高齡、男性、吸煙、職業(yè)接觸史及暴露于某種環(huán)境中等多種危險(xiǎn)因素，都可以直接或間接導(dǎo)致IPF患者肺癌發(fā)病率增高[5]。本組病例吸煙率78%、年齡（63.1±7.1）歲、男性占7/9，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。此外肺部慢性炎癥、肺泡及氣管上皮損傷、成纖維細(xì)胞分化及細(xì)胞增殖等，均與本病相關(guān)[7,8]。IPF-CA中肺癌的組織學(xué)類(lèi)型與一般肺癌的類(lèi)型相似，以鱗癌最為多見(jiàn)，其次是腺癌，再次是小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌或者混合癌等[9]。本組患者鱗癌6例，腺癌1例，小細(xì)胞肺癌2例。

IPF-CA患者，因受間質(zhì)纖維化影響，或因醫(yī)師受既往疾病誤導(dǎo)，容易遺漏診斷，導(dǎo)致延誤治療時(shí)機(jī)。臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視，認(rèn)識(shí)到IPF為肺癌的危險(xiǎn)因素，提高警惕性，凡是有可疑病灶者，均應(yīng)進(jìn)一步檢查，降低誤診概率。本組患者均有呼吸困難和咳嗽、咳痰，伴不同程度的食欲不振、進(jìn)行性消瘦、乏力和紫紺等癥狀。因此患者在原有IPF情況下，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)排除癌變可能。如咳嗽、咳痰加重，痰中帶血，或呼吸困難加重、進(jìn)行性消瘦等表現(xiàn)，均應(yīng)考慮并發(fā)肺癌可能。我們還發(fā)現(xiàn)，89%的患者伴有CEA升高，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)纖維化性肺泡炎的肺泡灌洗液中CEA濃度增高[10]，尤其以IPF-CA患者為著，而高濃度的CEA可能是癌前生化和過(guò)度增生的標(biāo)志。因此，對(duì)IPF患者通常要進(jìn)行CEA的檢測(cè)，若CEA升高，需警惕有合并肺癌可能并應(yīng)進(jìn)行及時(shí)隨訪。

輔助檢查以增強(qiáng)螺旋CT為首選。IPF影像改變表現(xiàn)主要為小葉間隔增厚、兩肺彌漫性膜玻璃密度及網(wǎng)格影等。并發(fā)肺癌時(shí)多表現(xiàn)為所在的肺組織破壞呈囊狀，使其在增強(qiáng)CT上顯示的腫塊輪廓不清晰、內(nèi)部密度不均勻，部分含有單發(fā)或多發(fā)的透光區(qū)，邊緣不光滑、可有毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征等。病灶多位于纖維化較重部位，典型影像學(xué)表現(xiàn)為，肺周邊的分葉狀結(jié)節(jié)樣病灶[9]。本組患者均行增強(qiáng)CT和X線檢查，提示7例（78%）腫塊位于周邊，且位于纖維化程度較重的肺下葉，其中4例呈圓形或具有銳利邊緣的分葉狀，2例均為小細(xì)胞肺癌侵及周邊的蜂窩肺組織而使其邊界不清，1例見(jiàn)于右肺中葉，1例見(jiàn)于胸膜下結(jié)節(jié)。并有2份CT可見(jiàn)瘤內(nèi)透光區(qū)。需要警惕的是，IPF患者常伴有感染，易致實(shí)變?cè)钚纬?，中晚期患者伴有纖維瘢痕形成，在影像學(xué)上極易掩蓋肺腫瘤病灶，易造成漏診和誤診?；颊呙鞔_診斷需行病理檢查，傳統(tǒng)的開(kāi)胸肺活檢由于創(chuàng)傷大已被臨床工作者淘汰，目前主要采用纖維支氣管鏡肺活檢和經(jīng)皮肺穿刺活檢2種方法進(jìn)行病理診斷[11]?；颊咭话憔走x纖維支氣管鏡檢查，可行鏡下活組織病理檢查，或行肺泡灌洗細(xì)胞學(xué)檢查，陽(yáng)性率較高，創(chuàng)傷小，多數(shù)患者可以耐受，臨床應(yīng)用較廣泛。少數(shù)患者經(jīng)纖維支氣管鏡不能確診，若全身狀態(tài)允許，可行數(shù)字減影血管造影技術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）下或胸腔鏡下病灶穿刺活檢，但創(chuàng)傷較大，受患者病情及醫(yī)院條件限制，臨床應(yīng)用受限。本組患者行支氣管鏡檢8例，細(xì)胞學(xué)病理檢查確診7例，結(jié)合腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查臨床確診1例，行肺組織穿刺活檢確診1例。

多數(shù)IPF患者確診后，均已使用激素或免疫抑制劑治療，導(dǎo)致身體條件及免疫狀態(tài)較差，心肺功能不佳。合并肺癌后，治療難度增大，預(yù)后較差，其死亡率超過(guò)其他多數(shù)惡性腫瘤疾病[12]。手術(shù)治療仍然是首選方式，若患者能夠耐受手術(shù)，病灶切除后，結(jié)合其他治療手段，療效尚可。本組病例2例手術(shù)治療，且其中1例為目前生存期最長(zhǎng)者。若患者因身體或病情原因，不能行手術(shù)治療，可結(jié)合病理類(lèi)型，采用放化療為主的綜合治療，但效果欠佳。本組患者行手術(shù)治療2例，行化療5例，聯(lián)合或單獨(dú)行放療4例，行免疫及生物治療1例，行靶向治療1例。1例放療患者確診后3個(gè)月死亡，1例手術(shù)患者術(shù)后存活至今（42個(gè)月）。

總之，IPF-CA臨床較為少見(jiàn)，治療上以病灶切除的方法效果尚可，若延誤診治，暫無(wú)遠(yuǎn)期療效較好的治療方法，因此早期診斷是關(guān)鍵。提示臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

[1] Smadja DM, Nunes H, Juvin K,. Increase in both angiogenic and angiostatic mediators in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Pathol Biol(Paris), 2014, 62(6): 391?394.

[2] Li J, Yang M, Li P,. Idiopathic pulmonary fibrosis will increase the risk of lung cancer[J]. Chin Med J(Engl), 2014, 127(17): 3142?3149.

[3] King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Lancet, 2011, 378(9807): 1949?1961.

[4] Song DH, Choi IH, Ha SY,. Usual interstitial pneumonia with lung cancer: clinicopathological analysis of 43 cases[J]. Korean J Pathol, 2014, 48(1): 10?16.

[5] Fiynn MR, Susi P. Engineering controls for selected silica and dust exposures in the construction industry—a review[J]. Appl Occup Enviorn Hyg, 2003, 18(4): 268?277.

[6] Todd NW, Scheraga RG, Galvin JR,. Lymphocyte aggregates persist and accumulate in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. J Inflamm Res, 2013, 6: 63?70.

[7] Konigshoff M. Lung cancer in pulmonary fibrosis: tales of epithelial cell plasticity[J]. Respiration, 2011, 81(5): 353?358.

[8] Chilosi M, Zamò A, Doglioni C ,. Migratory marker expression in fibroblast foci of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Res, 2006, 7(1): 95.

[9] Kishi K, Homma S, Kurosaki A,．High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. J Comput Assist Tomogr, 2006, 30(1): 95?99.

[10] Bouros D, Hatzakis K, Labrakis H,．Association of malignancy with diseases causing interstitial pulmonary changes[J]. Chest, 2002, 121(4): 1278?1289.

[11] Piciucchi S, Romaqnoli M, Chilosi M,. Prospective evaluation of drug-induced lung toxicity with high-resolution CT and transbronchial biopsy[J]. Radiol Med, 2011, 116(2): 246?263.

[12] Raghu G, Collard HR, Egan JJ,. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(6): 788?824.

（編輯: 呂青遠(yuǎn)）

2015?07?28;

2015?09?16

倪 楠, E-mail: 187332432@qq.com

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10.11915/j.issn.1671-5403.2016.02.034