卒中：回眸2015

王擁軍

歲末的北京，天空少有的放晴了幾日。印象里冬日的京城，總是灰蒙蒙的，給人枯藤老樹昏鴉般的落寞感?？墒请S著天空變得湛藍，我的心情也有了幾分不同往日的舒暢。細想起來，距我第一次到北京，已經(jīng)有三十幾年的光陰了。這三十年間，太多的物是人非，潮起潮落，讓人來不及細細琢磨，就被快節(jié)奏的生活湮沒了。有多少人，我們再也沒有了聯(lián)系，有多少事情，我們再也沒有來得及經(jīng)歷?；厥孜易约旱陌胼呑樱彩俏逦峨s陳，真是需要靜靜地坐下來回味個半天，才能體會到這人生的酸甜苦辣咸。

正如今日，我就真的坐在家中的書房里，打算細細回憶一下這不忍惜別的2015年。我刻意沒有開燈，只是打開電腦，讓熒幕的光亮帶給我一絲心安。在這略顯昏暗的環(huán)境里，我靜下心來，不理窗外的車水馬龍，讓思緒的長河在我的頭腦中再流淌一次。

2015，對于整個腦血管病的大世界，都是極其重要的一年。由于眾多腦血管病研究成果的發(fā)表，我們的醫(yī)療實踐正在被改變。在這辭舊迎新的時刻，我們一一回顧下這些研究成果。

1 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療：一個新時代的到來

缺血性卒中作為最主要的卒中類型，其治療的探索一直沒有停止過。1995年美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究發(fā)表以來[1]，缺血性卒中的治療進入了標準靜脈溶栓時期，以非強化CT為指導(dǎo)的靜脈組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）治療成為這個時期的金標準治療。為了推進靜脈溶栓的高效開展，國際上開展了一系列行動，包括卒中中心建立、遠程卒中系統(tǒng)（telestroke）、移動卒中單元（stroke emergency mobile unit，STEMO）等。

圖1 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的歷史演變

表1 2015年發(fā)表的5個血管內(nèi)治療臨床試驗

表2 5個血管內(nèi)治療臨床試驗的主要結(jié)果

從理論上講，血管再通（尤其是大血管閉塞的再通）更為有效的手段是動脈內(nèi)治療，包括動脈溶栓、急診支架和動脈取栓。但是動脈內(nèi)治療的循證醫(yī)學(xué)研究的道路并不平坦。2013年，幾項血管內(nèi)治療的研究表明，這類治療對于缺血性卒中的治療沒有顯示出應(yīng)有的療效，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療進入黑暗時代。2015年，這項在黑暗中匍匐前進的治療終于重見天日，5項大型臨床試驗幾乎同時證實用可回收支架動脈內(nèi)取栓對急性缺血性卒中治療有效（圖1，表1～2）。這5項試驗包括急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trials of Endovascular treatment of Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[2]、tPA溶栓后支架取栓和單純tPA溶栓治療隨機對照試驗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke trial，SWIFT-PRIME）[3]、延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床研究（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[4]、前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強調(diào)最短化CT至再通時間臨床試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[5]和8 h內(nèi)支架取栓與最佳內(nèi)科治療隨機對照研究（Revascularization with SOLITAIRE FR? DevicevsBest Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight-hours of Symptom Onset，REVASCAT）[6]。對這5個臨床試驗的薈萃分析表明，早期血管內(nèi)治療可以大大改善急性缺血性卒中患者90 d功能預(yù)后[改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～2分，OR2.43，95%CI1.91～3.09]，同時不增加任何程度顱內(nèi)出血和死亡的風(fēng)險。

這些強有力的證據(jù)把急性缺血性卒中的治療推向一個新的時代：從標準靜脈溶栓治療轉(zhuǎn)變成靜脈溶栓基礎(chǔ)上的血管內(nèi)治療。各國指南迅速跟進，中國卒中學(xué)會、中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組在當年7月出版了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[7]。之后美國缺血性卒中急性期治療指南更新[8]。按照新的指南，急性缺血性卒中患者在靜脈tPA治療的基礎(chǔ)上，滿足下面條件，應(yīng)該使用基于可回收支架的血管內(nèi)取栓治療：①卒中前mRS評分0～1分；②發(fā)病4.5 h的急性缺血性卒中按照指南接受靜脈tPA治療；③頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）或大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）近段（M1）病因性閉塞；④年齡≥18歲；⑤美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥6分；⑥Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Score Program Early CT Score，ASPECTS）≥6；⑦能在發(fā)病6 h內(nèi)啟動治療。

2 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療：新制劑、新人群、新證據(jù)

盡管動脈內(nèi)取栓治療開辟了缺血性卒中治療的新時代，但是這個治療仍然要以靜脈溶栓為基礎(chǔ)。目前獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的是靜脈使用第一代tPA治療。然而，溶栓劑已經(jīng)改良過幾次，新的溶栓藥物不斷涌現(xiàn)（表3），這些新型溶栓在缺血性卒中治療中是否能顯示優(yōu)勢，需要新的臨床試驗。

表3 tPA及其衍生物

2015年，英國格拉斯哥神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究院報道了使用第三代tPA——替奈普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中的比較試驗（Alteplase versus Tenecteplase for Thrombolysis after Ischaemic Stroke，ATTEST）結(jié)果[9]。這是一項采用隨機、開放標簽、盲法終點判定的臨床Ⅱ期試驗。選擇發(fā)病4.5 h的缺血性卒中患者104例，隨機給予替奈普酶（0.25 mg/kg，最大25 mg）和阿替普酶（0.9 mg/kg，最大90 mg）。兩組入組患者都是52例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替奈普酶組和阿替普酶組神經(jīng)功能（90 d mRS）和影像結(jié)局沒有差異（圖2），提示需要對替奈普酶在更大規(guī)模的急性缺血性卒中患者中進行效果評價。

對于輕型卒中需不需要溶栓治療，目前仍沒有定論，使用新一代溶栓制劑的研究更是缺乏證據(jù)。2015年，加拿大學(xué)者報道了使用替奈普酶治療輕型卒中早期臨床試驗結(jié)果——替奈普酶對有明確血管閉塞的輕型卒中治療試驗（Tenecteplase Tissue-type Plasminogen Activator Evaluation for Minor Ischemic Stroke with Proven Occlusion，TEMPO-1）[10]。這項小規(guī)模臨床試驗共納入50例輕型卒中患者，納入標準主要包括：成人（年齡≥18歲）急性缺血性卒中，發(fā)?。ㄗ詈笳r間）距離治療時間＜12 h，輕型卒中的診斷標準是基線NIHSS評分＜6分，顱內(nèi)動脈閉塞用無創(chuàng)血管檢查[計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）]發(fā)現(xiàn)MCA、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）、大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）、椎動脈和基底動脈病變，并且與癥狀和體征相關(guān)，卒中前功能狀態(tài)獨立，改良Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）≥90分，mRS評分0～1分，患者可以在完成CT或CTA后90 min內(nèi)治療。使用兩個劑量的替奈普酶（0.1 mg/kg和0.25 mg/kg），發(fā)現(xiàn)大劑量有更好的效果，臨床療效和血管再通高度相關(guān)。TEMPO-1研究發(fā)現(xiàn)對于輕型卒中給予替奈普酶治療是可行的、也是安全的。需要更大規(guī)模的臨床試驗，以證實這種治療方法的效果。

圖2 ATTEST試驗結(jié)果（90 d mRS評分）

除了tPA之外，其他溶栓藥物也被陸續(xù)開發(fā)，其中用于缺血性卒中治療研究較多的藥物是去氨普酶（desmoteplase）。這個藥物來自于吸血蝙蝠的唾液，具有極強的纖溶活性。2015年，由美國斯坦福大學(xué)牽頭、聯(lián)合全球17個國家或地區(qū)的77家中心完成評價去氨普酶的主要腦動脈閉塞或重度狹窄患者在缺血性卒中發(fā)作3～9 h給予去氨普酶的安全性和有效性試驗（Safety and Efficacy of Desmoteplase Given 3～9 h after Ischaemic Stroke in Patients with Occlusion or High-grade Stenosis in Major Cerebral Arteries，DIAS-3）[11]。DIAS-3是前瞻性、雙盲、多中心、平行組隨機試驗，旨在評價對發(fā)病3～9 h、伴有主要腦動脈閉塞或高度狹窄的急性缺血性卒中患者使用去氨普酶的效果。該研究共納入患者492例，其中去氨普酶治療組247例，安慰劑組245例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于有大動脈閉塞、發(fā)病時間超過3 h的缺血性卒中，使用去氨普酶沒有安全問題，但是也不改善功能預(yù)后（圖3）。

3 院前神經(jīng)保護治療：迷失在起跑線上

腦血管病的神經(jīng)保護治療一直是個理論上有效、但臨床上難以證實的問題，在臨床前研究向臨床轉(zhuǎn)化失敗的眾多原因中，用藥過晚是一個重要理由。如何讓患者盡早啟用神經(jīng)保護治療，是很多中心不斷探索的話題。其中，院前現(xiàn)場使用神經(jīng)保護治療，也就是在發(fā)現(xiàn)患者的現(xiàn)場使用神經(jīng)保護劑是很好的出路。2015年，由美國加州大學(xué)洛杉磯分校牽頭完成了院前使用硫酸鎂對急性卒中患者的神經(jīng)保護試驗（Prehospital Use of Magnesium Sulfate as Neuroprotection in Acute Stroke，F(xiàn)ASTMAG）[12]。

FAST-MAG是安慰劑對照、雙盲、隨機臨床試驗，在洛杉磯69家醫(yī)院進行。共納入急性卒中患者12 790例。該研究使用院前量表對患者進行診斷，診斷卒中之后立即靜脈推注硫酸鎂4 g，隨后持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂16 g維持24 h。所有患者在發(fā)病2 h內(nèi)給藥（一般患者在1 h內(nèi)），主要終點是3個月的mRS。

FAST-MAG的研究發(fā)現(xiàn)，院前使用硫酸鎂是安全的，可以在卒中發(fā)病2 h內(nèi)使用，但是并不能改善患者的90 d預(yù)后（圖4）。

4 臨床前隨機對照多中心試驗：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功之橋

FAST-MAG是眾多神經(jīng)保護劑失敗的范例之一，神經(jīng)保護治療的命運最終都是同樣：動物實驗有效，臨床試驗無效。臨床前向臨床轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了問題，這與其他藥物研究的規(guī)律大相徑庭。

臨床試驗一般采用多中心、隨機、足夠樣本量（樣本量計算）、第三方終點事件仲裁。而臨床前的動物實驗一般采用單中心、非隨機、沒有樣本量計算、非獨立終點實踐判定。為了保證臨床轉(zhuǎn)化的順暢性，很多專家呼吁應(yīng)該基于隨機對照臨床試驗，在臨床前最后階段實施隨機對照臨床前試驗，也就是臨床前試驗（preclinical trial）。

按照這個新的理論框架，臨床前研究也按臨床一樣進行分期，從機制研究、證實概念、單中心效果和毒性試驗，到多中心、隨機臨床前試驗（圖5）。這個概念把臨床前評價和臨床評價逐漸趨同，開辟了神經(jīng)保護治療臨床前研究的全新概念。

2015年，這種革命性的理念變成了現(xiàn)實，德國8個臨床前評價中心合作，完成了抗CD49d特異性抗體治療大鼠腦梗死的多中心、隨機對照試驗[13]。其中5個中心采用線栓模型，每個中心納入45只缺血模型大鼠，共計225只大鼠。另外3個中心采用血栓栓塞模型，每個中心納入30只缺血模型大鼠，共計90只大鼠。

圖3 DIAS-3的主要終點（mRS評分）

圖4 FAST-MAG的主要終點（mRS評分）

多中心研究匯總表明，在引起小的皮質(zhì)梗死的永久大腦中動脈遠端閉塞的大鼠模型中，使用CD49d特異性抗體可以顯著減少白細胞損害，縮小梗死面積。相比之下，使用引起大面積梗死的大腦中動脈近段閉塞的一過性閉塞模型中，抗CD49d治療不減少梗死面積，也不影響白細胞浸潤。這個研究結(jié)果證實免疫靶向治療的獲益依賴于梗死的嚴重性和部位。該研究同時支持實施臨床前隨機對照試驗（preclinical randomized controlled trial，pRCT）的可行性。這項研究是臨床前藥物評價的里程碑，標志著臨床前藥效評價進入了一個全新的時代。

圖5 神經(jīng)保護治療的臨床前研究的分期

5 患者為中心的預(yù)后研究：邁向真實世界之路

循證醫(yī)學(xué)時期最大遺產(chǎn)是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），它為臨床指南的制訂奠定了堅實的基礎(chǔ)。但是，RCT給出的理想世界的場景讓人質(zhì)疑外推給真實世界的偏差。近年來，呼吁真實世界（real world）研究的呼聲越來越高。人們試圖從循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）的思維模式轉(zhuǎn)向基于醫(yī)學(xué)實踐的證據(jù)（medicine-based evidence，MBE）。已經(jīng)開展了評價真實世界的比較效果研究（comparative effectiveness research，CER），為了規(guī)避評價費用的敏感性，人們開始探索新的真實世界評價方法。

2009年，經(jīng)濟刺激方案為CER提供了11億美元的經(jīng)費[大多數(shù)提供給美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）]。2010年，美國平價醫(yī)療法案（Affordable Care Act）創(chuàng)立了患者為中心的預(yù)后研究院（Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）（圖6），開展患者為中心的預(yù)后研究（patient-centered outcomes research，PCOR），資金來自于政府稅和覆蓋年齡段的私人保險（每年5億美元）。PCORI確定國家優(yōu)先研究戰(zhàn)略，制訂基于優(yōu)先戰(zhàn)略的研究計劃，開展與優(yōu)先戰(zhàn)略和計劃一致的研究，目的是把有用的研究提供給患者和看護者。

圖6 美國患者為中心的預(yù)后研究院

在PCORI的資助下，美國杜克大學(xué)臨床研究院建立了腦血管病PCOR研究方法——腦血管病研究杜克（Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research，PROSPER），并于2015年報道了2項基于PROSPER的研究結(jié)果（圖7）。

第一篇研究是真實世界中華法林使用對合并心房顫動的缺血性腦血管病預(yù)后的影響[14]。研究來自跟著指南走（Get With The Guideline，GWTG）數(shù)據(jù)庫12 552例合并心房顫動患者，其中11 039例（88%）患者出院服用華法林，與出院2年醫(yī)保數(shù)據(jù)庫對接。發(fā)現(xiàn)服用法華林患者在家時間長于不用口服抗凝劑的患者（相差47.6 d，99%CI26.9～68.2 d），主要心血管事件降低（HR0.87，95%CI0.78～0.98）（圖8），全因死亡降低（HR0.72，95%CI0.63～0.84），缺血性卒中復(fù)發(fā)降低（HR0.63，95%CI0.48～0.63）。真實世界的研究提示對于伴有心房顫動的卒中患者，使用華法林治療能改善長期臨床預(yù)后，并能增加在家時間。

圖7 PROSPER的人群和設(shè)計

另一篇基于PROSPER人群的PCOR研究是出院時服用他汀對2年結(jié)局的影響[15]。研究人群選用GWTG數(shù)據(jù)庫中年齡≥65歲的患者，把這些人群與醫(yī)療保險賠付數(shù)據(jù)庫關(guān)聯(lián)。其中入院前沒有服用他汀的患者77 468例，其中71%在出院時服用他汀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)出院時服用他汀與主要不良心血管事件下降相關(guān)（HR0.91，95%CI0.87～0.94）；服用他汀患者增加28 d在家生活的時間（P＜0.001），降低全因死亡和再住院率。同時，他汀治療不增加出血風(fēng)險（HR0.94，95%CI0.72～1.23）。這些患者中，31%服用高強度他汀劑量，調(diào)整危險因素之后，其預(yù)后與中等強度他汀結(jié)局相似。結(jié)果提示，對于年長的入院時沒有服用他汀的缺血性卒中患者，出院他汀治療有更低的不良心血管事件，在出院2年期間延長幾乎1個月的在家時間。

圖8 華法林對心房顫動卒中患者心血管不良事件的影響

6 葉酸用于卒中一級預(yù)防：中國處方

卒中一級預(yù)防的策略是尋找和去除危險因素，其中最為重要的危險因素是高血壓。對于沒有心腦血管病病史的高血壓患者，在降壓治療的同時，要不要追加葉酸治療，尤其是在中國這樣的低葉酸地區(qū)的人群中？這個問題一直沒有得到解答。

2015年，在北京大學(xué)霍勇教授領(lǐng)導(dǎo)下，中國完成了降壓疊加葉酸的中國卒中一級預(yù)防試驗（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）[16]。這項研究共納入20 702例成人高血壓患者，對照組每天使用依那普利10 mg（n=10 354），治療組在依那普利治療的基礎(chǔ)上，每天疊加0.8 mg葉酸。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疊加葉酸組比單純降壓治療組首次卒中風(fēng)險降低（HR0.79，95%CI0.68～0.93），缺血性卒中也顯著降低（HR0.76，95%CI0.64～0.91），聯(lián)合血管事件（包括心血管死亡、卒中和心肌梗死）在疊加葉酸治療組也明顯下降（HR0.80，95%CI0.69～0.92），而出血性卒中（HR0.93，95%CI0.65～1.34）、心肌梗死（HR1.04，95%CI0.60～1.82）和全因死亡（HR0.94，95%CI0.81～1.10）兩組無顯著性差異。兩組的不良反應(yīng)也沒有顯著差別。

該研究結(jié)果表明，對于沒有卒中和心肌梗死病史的中國成人高血壓患者，與單用依諾普利相比，聯(lián)合依諾普利和葉酸可以顯著降低首發(fā)卒中事件。這個發(fā)現(xiàn)與低葉酸地區(qū)的成人高血壓使用葉酸的結(jié)論一致。這項基于中國研究開出的卒中一級預(yù)防處方對于我國高血壓人群的管理至關(guān)重要，對于其他低葉酸國家的卒中防治也具有極為重要的借鑒價值。

7 顱內(nèi)動脈狹窄的支架治療：失望和希望并存

對于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者是否需要基于支架的血管成形治療，近幾年一致爭議不斷。2011年完成的支架和強化內(nèi)科治療預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)的效果研究（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SUMMPRIS）給這一剛剛風(fēng)靡世界的治療方法當頭一棒。該研究發(fā)現(xiàn)在積極內(nèi)科治療基礎(chǔ)之上，加用血管內(nèi)支架不但不增加療效，相反會增加主要終點事件（卒中復(fù)發(fā)）的機會，支架治療被打入冷宮。然而，介入醫(yī)生一直沒有放棄對這一治療手段的探索。

2015年，27個中心完成了一項球囊擴張支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的臨床試驗——VISSIT支架治療缺血性卒中研究（VISSIT Intracranial Stent Study for Ischemic Therapy，VISSIT）[17]，這個原本設(shè)計納入250例受試者的臨床試驗，由于SAMMPRIS的陰性結(jié)果，提前進行了數(shù)據(jù)分析，最終完成研究的患者有112例，其中使用球囊擴張支架59例，單獨藥物治療53例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，支架組結(jié)果為陰性。主要安全性終點即30 d內(nèi)卒中、死亡或腦出血，支架組為24%，藥物治療組為9%。支架組1年期間卒中及一過性腦缺血的比例為36%，最佳藥物治療組為15%。與藥物治療相比，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄使用球囊擴張支架治療使得12個月同一血管流域卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）事件增加，30 d卒中和TIA事件增加。這個發(fā)現(xiàn)不支持對于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者使用球囊擴張式支架。

另一項來自荷蘭的椎動脈支架研究（Vertebral Artery Stenting Trial，VAST）評價了來自顱內(nèi)外椎動脈狹窄患者的支架治療效果[18]，本研究是Ⅱ期臨床試驗，為多中心、開放標簽／盲法判定的隨機對照研究。原計劃納入180例患者，由于無法滿足監(jiān)管機構(gòu)的進一步要求，入組患者到115例后提前終止，最后支架組57例，藥物組58例。VAST是目前唯一評估支架置入治療癥狀性顱內(nèi)外椎動脈狹窄≥50%患者的安全性和可行性的RCT研究。接受支架治療的患者30 d圍術(shù)期與血管相關(guān)的并發(fā)癥率為5%，而單純藥物治療者3年累積復(fù)發(fā)責任血管卒中率為7%。由于復(fù)發(fā)卒中率較低，因此，認為沒有必要進一步開展評估支架治療的Ⅲ期臨床試驗。

盡管所有的顱內(nèi)動脈支架試驗均以失敗告終，但對希望的追求仍然沒有完全放棄。過去失敗的研究的入組標準全部是基于狹窄率的解剖學(xué)標準。質(zhì)疑者指出，支架是解除血流的減少，盡管大多數(shù)患者血管狹窄的程度和血流下降幅度相關(guān)，但是由于不同人血流儲備能力不同，有時血管狹窄并不一定引起血流下降。支架治療應(yīng)該依賴于血流量的下降，而不是狹窄的程度。2015年，美國芝加哥大學(xué)報告的TIA和卒中患者椎基底動脈血流動力學(xué)評估研究（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VIRiTAS）[19]，用定量磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）測定后循環(huán)血管狹窄患者血流量、狹窄率和結(jié)局（卒中復(fù)發(fā)）的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，狹窄性后循環(huán)血管的血流與殘留管腔相關(guān)，在串聯(lián)病變時血流量會戲劇性下降。但是病變的嚴重程度和部位不能很好預(yù)測遠端血流狀態(tài)，考慮有側(cè)支循環(huán)能力的影響。這個研究再次闡明了血流和血管狹窄的理論關(guān)系（圖9），同時為基于腦血流量的支架技術(shù)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

8 腦動脈夾層的藥物治療：抗凝還是抗血小板？

在缺血性腦血管病人群的二級預(yù)防中，腦動脈夾層是非常特殊的情況。一般臨床醫(yī)生認為動脈夾層最好的治療藥物是抗凝劑。但是對于動脈夾層藥物治療的比較缺乏隨機對照研究。2015年，英國劍橋大學(xué)牽頭完成了一項腦動脈夾層抗凝與抗血小板比較的隨機對照試驗（Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection，CADISS）[20]。

圖9 血流和血管狹窄的理論關(guān)系

CADISS研究是一項多中心、隨機、開放標簽平行試驗。納入的患者為發(fā)病7 d以內(nèi)的顱內(nèi)頸動脈或椎動脈夾層的患者，隨機分為抗血小板治療組和抗凝治療組?？寡“逯委熃M根據(jù)當?shù)蒯t(yī)生的習(xí)慣選擇抗血小板藥物，比如阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷或聯(lián)合治療?？鼓委熃M可以選擇肝素（普通或低分子肝素），華法林[國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2～3]，不使用新型抗凝藥物。

該研究共納入了250例患者，其中頸動脈夾層118例，椎動脈夾層132例。發(fā)病到隨機的平均時間為3.65 d。126例患者采取抗血小板治療策略（22%阿司匹林，33%氯吡格雷，1%雙嘧達莫，28%阿司匹林+氯吡格雷，16%阿司匹林+雙嘧達莫），124例抗凝治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，250例患者中僅4例（2%）觀察到卒中復(fù)發(fā)（全部為同側(cè)）。兩組間卒中或死亡發(fā)生率分別為2%和1%（OR0.335，95%CI0.006～4.233，P=0.63）?？鼓委熃M無死亡病例，發(fā)生1例嚴重出血。中心判讀影像時發(fā)現(xiàn)52例患者不能確診夾層。

CADISS研究提示，對于癥狀性頸動脈和椎動脈夾層，為了預(yù)防卒中和死亡，抗血小板治療和抗凝治療沒有差別。但是兩組卒中發(fā)生率很低，遠低于已經(jīng)報道的觀察性研究，夾層的診斷在很多病例不能確診，提示放射標準在日常實踐中有問題。

9 缺血性腦血管病的心臟原因：越來越多的證據(jù)

由于新型口服抗凝劑的問世，對于心源性卒中的研究日益增多。其中陣發(fā)性心房顫動的識別是近年來研究的熱點。目前已經(jīng)報道過的心房顫動識別方法有很多，從隨機心電圖到長達數(shù)年記錄的置入式心電記錄，何種方式最符合衛(wèi)生經(jīng)濟效果，目前仍不能確定。

2015年，加拿大學(xué)者對既往報道的所有卒中和TIA后心房顫動識別的文獻做了系統(tǒng)分析，找到了一些規(guī)律[21]。文獻共復(fù)習(xí)了從1980年到2014年的全部研究，符合標準的研究50項，共包括28 290例患者。發(fā)現(xiàn)在急診室首次心電記錄發(fā)現(xiàn)心房顫動7.7%（95%CI5.0～10.8）；之后住院期間心電記錄發(fā)現(xiàn)心房顫動5.1%（95%CI3.8～6.5）；如果采用20 h心電監(jiān)測等心電記錄發(fā)現(xiàn)心房顫動10.7%（95%CI5.6～17.2）；如果再次動態(tài)心電，尤其是使用更長程的記錄方式發(fā)現(xiàn)心房顫動16.9%（95%CI13.0～21.2）。卒中和TIA后總體心房顫動發(fā)生率為23.7%（95%CI17.2～31.0）（圖10）。研究提示，用連續(xù)心臟監(jiān)測方法，幾乎1/4的卒中和TIA患者可發(fā)現(xiàn)新診斷心房顫動。卒中伴有心房顫動比例似乎比以前估計的高，相應(yīng)的，更多的抗凝劑使用，可能更多的預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。

除了心房顫動，其他心臟病變引起卒中的研究也日益增多。2015年，英國格拉斯哥大學(xué)利用兩個慢性心功能衰竭隊列研究了不伴有心房顫動的心功能衰竭患者發(fā)生卒中的相關(guān)因素[22]。這兩個隊列人群分別是心臟功能衰竭瑞舒伐他汀多國對照研究（Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial Heart Failure，CORONA）和瑞舒伐他汀治療慢性心力衰竭研究（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza cardiaca-Heart Failure trial，GISSI-HF）。共包括心力衰竭患者9585例，其中不伴有心房顫動的患者6054例。研究結(jié)果顯示，伴有心房顫動的患者卒中風(fēng)險是4.7%，不伴心房顫動的患者卒中風(fēng)險是3.4%，使用多因素分析，發(fā)現(xiàn)不伴有心房顫動心功能衰竭患者卒中風(fēng)險預(yù)測因素包括年齡（每10歲）（HR1.34，95%CI1.18～1.63）、紐約心血管學(xué)會分級（HR1.60，95%CI1.21～2.12）、需胰島素治療的糖尿?。℉R1.87，95%CI1.22～2.88）、體質(zhì)指數(shù)（HR0.74，95%CI0.60～0.91）、既往卒中史（HR1.81，95%CI1.19～2.74）。研究提示，在沒有心房顫動的心功能衰竭患者中，卒中高風(fēng)險與人口特征和臨床變量相關(guān)。

10 卒中的康復(fù)治療：需要數(shù)據(jù)支撐力

康復(fù)是卒中治療的有機組成部分，對于神經(jīng)功能的恢復(fù)，康復(fù)比藥物治療更為重要。但是，相比起來，康復(fù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充分。

2015年，澳大利亞學(xué)者報道了卒中患者早期康復(fù)的臨床試驗——卒中發(fā)病24 h內(nèi)超早期康復(fù)治療的有效性和安全性試驗（Efficacy and safety of very early mobilisation within 24 h of stroke onset，AVERT）[23]。該研究比較發(fā)病24 h早期強化康復(fù)和常規(guī)康復(fù)的效果，早期強化康復(fù)的措施包括3個關(guān)鍵要素：①在發(fā)病后24 h內(nèi)開始；②注重坐姿、站立、步行活動（即起床）；③較常規(guī)護理至少多3次起床活動。早期強化組患者開始活動的中位時間為卒中后18.5 h，常規(guī)治療組為卒中后22.4 h，與常規(guī)治療組的3次活動相比，早期強化組平均進行6.5次活動。早期強化組每天平均接受31 min的治療，常規(guī)治療組為10 min。早期康復(fù)活動組與常規(guī)護理組間在行走恢復(fù)方面未見差異，并且3個月總體功能結(jié)局良好（主要結(jié)局）的患者在干預(yù)組比例較低（校正OR0.73，95%CI0.59～0.90）（圖11）。本研究是大多患者在24 h內(nèi)活動的首個試驗，本研究發(fā)現(xiàn)大強度的超早期活動減少3個月良好預(yù)后的機會，在大多數(shù)臨床指南中，推薦早期運動，這一發(fā)現(xiàn)提示需要重新審視目前的指南。

圖11 AVERT試驗3個月mRS評分

強迫限制運動被認為是康復(fù)簡易、有效的措施，在任何環(huán)境都可以進行，尤其是居家生活。強迫限制運動是指限制健側(cè)肢體運動，鼓勵患側(cè)肢體運動（圖12）。2015年，德國完成了基于家庭生活的強迫限制運動試驗（Homebased Constraint-induced Movement Therapy for Patients with Upper Limb Dysfunction after Stroke，HOMECIMT）[24]。共納入卒中患者156例，其中85例采用強迫限制運動，71例為標準治療。兩組患者運動質(zhì)量都有改善（動作活動日志-患手的動作品質(zhì)評分），其中強迫限制運動組改善0.56（95%CI0.41～0.71，P＜0.0001），標準治療組改善0.31（95%CI0.15～0.46，P=0.0003）。強迫限制運動組改善程度優(yōu)于標準治療組，兩組相差0.26（95%CI0.05～0.46，P=0.0156）。兩組運動功能執(zhí)行時間均有改善，其中強迫限制運動組縮短25.60%（95%CI-36.75～-12.49，P=0.0006），標準治療組縮短27.52%（95%CI-38.94～-13.94，P=0.0004），兩組改善程度無顯著差別。該研究提示，基于家庭的強迫限制運動治療比傳統(tǒng)治療增加受累上肢的運動質(zhì)量，但是運動執(zhí)行時間并無差別，需要進一步研究家庭強迫限制運動是否能獲得臨床改善，以及哪些患者最易獲益。

回望2015，我們看到腦血管病治療的巨大進步，急性缺血性卒中的治療邁向一個新的時代。這是過去20年這個領(lǐng)域進步最快的一年，也是臨床實踐方式改變最大的一年。展望未來，腦血管病研究領(lǐng)域還會有更多的問題等待我們?nèi)セ卮?。帶著問題，帶著責任，帶著希望，我們迎接明天。

圖12 強迫限制運動

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