梁國超，周　冠，鐘一凡，韓曉燕，宋亞麗(1.河北大學(xué)a.藥學(xué)院河北省藥品質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; b.教育部藥物化學(xué)與分子診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定　071002)

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新型含1，3，4-噻二唑的硫色滿酮衍生物的合成及其抗真菌活性*

梁國超1a，1b，周冠1a，1b，鐘一凡1a，1b，韓曉燕1a，1b，宋亞麗1a，1b
(1.河北大學(xué)a.藥學(xué)院河北省藥品質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; b.教育部藥物化學(xué)與分子診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定071002)

摘要:以取代苯硫酚和順丁烯二酸酐為原料，經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)制得2-羧基-硫色滿酮衍生物(2a～2d); 2a～2d分別與氨基硫脲反應(yīng)制得2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫色滿-4-酮衍生物(3a～3d); 3a～3d與酰氯經(jīng)?；磻?yīng)合成了14個(gè)新型的含1，3，4-噻二唑的硫色滿酮衍生物(5a～5n)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HRESI-MS表征。采用微量稀釋法測(cè)定了5a～5n的抗真菌活性。結(jié)果表明:部分化合物對(duì)絮狀表皮癬菌和總狀毛霉菌有較好的抑制活性，優(yōu)于陽性對(duì)照藥氟康唑。

關(guān)鍵詞:硫色滿酮; 1，3，4-噻二唑;合成;抗真菌活性

課題;河北大學(xué)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2010-194)

通信聯(lián)系人:宋亞麗，教授，E-mail:yalisong@ hbu.edu.cn

1，3，4-噻二唑是許多天然產(chǎn)物和藥物中的重要結(jié)構(gòu)片段，具有抗菌和抗真菌［1］、抗炎［2］、抗腫瘤［3］和抗病毒［4］等生物活性。

Scheme 1

Matysiak J等［1］合成了一系列5-取代-2-(2，4-二羥基苯基)-1，3，4-噻二唑衍生物(Ⅰ)，并對(duì)其進(jìn)行了抗念珠菌活性測(cè)定。結(jié)果顯示:當(dāng)噻二唑的2-位取代基為甲基和苯基時(shí)，Ⅰ顯示出較高的抗真菌活性。Rebolledo C L等［5］合成了辣椒素類似物——1，3，4-噻二唑烷基酰胺衍生物(Ⅱ)，并測(cè)定了其對(duì)HEK-293T細(xì)胞的TRPV1受體生物活性。結(jié)果表明:Ⅱ是瞬時(shí)受體TRPV1的潛在拮抗劑，可作為潛在的抗炎止痛藥物。Shen L H等［6］合成了一系列1，3，4-噻二唑類N-甲基秋水仙素酰胺衍生物(Ⅲ)，并對(duì)Ⅲ的抗癌活性進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果顯示，多數(shù)目標(biāo)化合物具有較好的抗癌活性，對(duì)所篩選癌細(xì)胞的抑制性高于秋水仙素。

硫色滿酮類化合物以多種形式存在于自然界的植物體中［7］，具有抗炎、抗菌［8－9］及抗癌［10］等生物活性。目前，人們對(duì)此類化合物的合成和生物活性已做了大量研究，合成了多種硫色滿酮的衍生物。研究結(jié)果顯示:3-位Mannich堿取代［8－9］，3-位次芐基取代［11］，3-位烴基取代［12］及2-烷基取代［13］的硫色滿酮衍生物，大部分都有很好的抗癌抗真菌活性。

根據(jù)藥物活性基團(tuán)的疊加原理，本文以取代苯硫酚(1a～1d)和順丁烯二酸酐為原料，經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)制得2-羧基-硫色滿酮衍生物(2a～2d); 2a～2d分別與氨基硫脲反應(yīng)制得2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫色滿-4-酮衍生物(3a～3d); 3a～3d與酰氯(4a，4e，4g，4k和4m)經(jīng)?；磻?yīng)合成了14個(gè)新型的含1，3，4-噻二唑的硫色滿酮衍生物(5a～5n，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。采用微量稀釋法對(duì)測(cè)定了5a～5n對(duì)5種真菌［新生隱球菌(C.n)，白色念珠菌(C.a)，絮狀表皮癬菌(E.f)，總狀毛霉(M.r)和克柔念珠菌(C.k)］的抑制活性。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

SGWX-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正); Bruker AVШ-600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker Apex Ultra 7.0 T型傅里葉變換離子回旋質(zhì)譜儀。

C.n，C.a，E.f，M.r和C.k，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院菌種保藏中心;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)2a～2d的合成通法

在圓底燒瓶中加入1a～1d 50 mmol，順丁烯二酸酐4.9 g(50 mmol)和甲苯15 mL，攪拌下于50℃滴加三乙胺1 mL的甲苯(5 mL)溶液，滴畢，于70℃反應(yīng)20 min。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷50 mL溶解。冰浴冷卻下，緩慢加入無水三氯化鋁10.0 g(75 mmol)，反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。加入二氯甲烷100 mL稀釋，依次加入冰塊和濃鹽酸20mL，析出沉淀。抽濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶兩次得淡黃色粉末2a～2d，收率80%～87%。

6-氯-2-羧基硫色滿-4-酮(2b):收率84%，m.p.134℃～136℃;1H NMR δ:7.91(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.57(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.43(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.21(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.38(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.30(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H);13C NMR δ:157.60，137.38，133.89，132.17，130.98，130.60，127.61，115.54，42.97，39.24; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C10H8O3SCl{［M + H］+} 242.980 4，found 242.978 9。

(2)3a～3d的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入氨基硫脲0.91 g(10 mmol)，2a～2d 10 mmol和三氯氧磷15 mL，攪拌使其溶解;于80℃反應(yīng)10 min。冷卻至室溫，冰水浴冷卻下于30 min內(nèi)緩緩滴加水45 mL，滴畢，于80℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，攪拌出現(xiàn)沉淀。冰水浴冷卻下用1 mol·L－1NaOH溶液調(diào)至pH 8～9，析出大量棕色沉淀;抽濾，濾餅用混合溶劑［V(DMF)∶V(H2O)=1∶2］重結(jié)晶得棕黃色粉末3a～3d，收率50%～65%。

2-氨基-5-(6-氟-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑(3a):收率54%，m.p.160℃～161℃;1H NMR δ:7.70(dd，J=8.4 Hz，2.8 Hz，1H，ArH)，7.44(dd，J=8.4 Hz，5.4 Hz，1H，ArH)，7.43～7.40(m，1H，ArH)，7.25(s，2H，NH2)，5.19(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.37(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.29(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H);13C NMR δ:191.42，170.01，161.45，159.83，157.76，134.02，134.00，132.47，132.43，130.90，130.85，122.07，121.92，114.35，114.20，42.99，39.30; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C11H9N3OS2F{［M + H］+} 282.009 3，found 282.007 5。

(3)5a～5n的合成通法

在圓底燒瓶中加入3a～3d 10 mmol，三乙胺1.01 g(10 mmol)和DMF 50 mL，攪拌使其溶解;于室溫緩慢滴加4 12 mmol的DMF(10 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)0.5 h～1.0 h。加水20 mL，有沉淀析出。抽濾，濾餅用混合溶劑［V(乙醇)∶V(DMF)=1∶5］重結(jié)晶得淡棕色粉末5a～5n。

N-5-(6-氟-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-乙酰胺(5a):收率90%，m.p.260℃～262 ℃;1H NMR δ:12.47(s，1H，NH)，7.71(dd，J=9.5 Hz，2.8 Hz，1H，ArH)，7.48～7.39(m，2H，ArH)，5.40(t，J=5.4 Hz，1H，2-H)，3.48(dd，J=17.4 Hz，5.4 Hz，1H，3-H)，3.38(dd，J=17.4 Hz，5.4 Hz，1H，3-H)，2.15(s，3H，COCH3);13C NMR δ:191.42，169.28，164.02，161.48，159.96，159.86，133.79，133.77，132.40，132.36，130.95，130.90，122.18，122.03，114.38，114.23，42.84，38.77，22.76.HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H11N3O2S2F{［M + H］+} 324.027 1，found 324.026 7。

N-5-(6-氯-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-乙酰胺(5b):收率85%，m.p.250℃～252 ℃;1H NMR δ:12.49(s，1H，NH)，7.92(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.44(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.42(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.47(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.40(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.15(s，3H，COCH3);13C NMR δ:195.90，173.97，168.59，164.76，141.94，138.78，136.83，135.82，135.40，132.38，47.54，43.44，27.54; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H11N3O2S2Cl{［M + H］+} 339.997 6，found 339.998 2。

N-5-(6，8-二甲基-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-乙酰胺(5c):收率90%，m.p.284℃～285℃;1H NMR δ:12.47(s，1H，NH)，7.69(s，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，5.36(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.43(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.32(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.26(s，3H，ArCH3)，2.22(s，3H，ArCH3)，2.14(s，3H，COCH3);13C NMR δ:191.89，168.00，165.39，160.09，136.74，135.71，135.09，133.24，130.09，126.19，42.79，38.02，21.06，20.46，19.63; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H16N3O2S2{［M +H］+}334.067 8，found 334.068 0。

N-5-(6-甲基-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-乙酰胺(5d):收率85%，m.p.249℃～252℃;1H NMR δ:12.46(s，1H，NH)，7.80(d，J=1.8 Hz，1H，ArH)，7.33(dd，J=8.4 Hz，1.8 Hz，1H，ArH)，7.26(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.33(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.45(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.35(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.29(s，3H，ArCH3)，2.14(s，3H，COCH3);13C NMR δ:192.17，169.16，164.42，159.84，135.87，135.31，134.81，130.68，128.70，128.43，43.41，38.88，22.78，20.82; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H14N3O2S2{［M +H］+}320.052 2，found 320.052 9。

N-5-(6-氯-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-苯甲酰胺(5e):收率80%，m.p.362℃～365 ℃;1H NMR δ:12.98(s，1H，NH)，8.07(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.94(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.69～7.43(m，5H，PhH)，5.48(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.52(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.43(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H);13C NMR δ:191.20，166.45，164.33，160.98，137.23，134.03，133.50，132.10，131.13，130.66，129.72，129.09，128.87，127.66，42.84，38.78; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H13N3O2S2Cl{［M + H］+}402.013 2，found 402.013 1。

N-5-(6，8-二甲基-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-苯甲酰胺(5f):收率80%，m.p.343℃～345℃;1H NMR δ:12.98(s，1H，NH)，8.07(dd，J=8.4 Hz，1.2 Hz，2H，ArH)，7.95(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，8.08～7.26(m，4H，ArH)，5.42(dd，J=5.4 Hz，5.4 Hz，1H，2-H)，3.48(dd，J=16.8 Hz，5.4 Hz，1H，3-H)，3.36(dd，J=16.8 Hz，5.4 Hz，4H，3-H)，2.26(s，3H，ArCH3)，2.24(s，3H，ArCH3);13C NMR δ:192.48，167.77，164.85，162.77，136.38，135.78，134.77，134.50，133.47，133.31，130.95，129.72，129.08，129.01，128.86，126.59，43.10，38.24，20.71，19.88; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H18N3O2S2{［M +H］+}396.083 5，found 396.083 9。

N-5-(6-氟-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-2-氯-乙酰胺(5g):收率85%，m.p.225℃～227℃;1H NMR δ:12.87(s，1H，NH)，7.71(dd，J=9.4 Hz，2.8 Hz，1H，ArH)，7.48～7.39(m，2H，ArH)，5.43(t，J=4.7 Hz，1H，2-H)，4.41(s，2H，CH2Cl)，3.49(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.40(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H);13C NMR δ:191.30，166.00，164.71，161.51，159.89，159.86，133.75，133.73，132.43，132.39，130.95，130.90，122.17，122.02，114.39， 114.24，42.83，42.71，38.82; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H10N3O2S2FCl{［M + H］+} 357.988 2，found 357.988 1。

N-5-(6-氯-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-2-氯-乙酰胺(5h):收率85%，m.p.195℃～196℃;1H NMR δ:12.89(s，1H，NH)，7.92(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.44(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.45(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，4.41(s，2H，CH2Cl)，3.48(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.41(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H);13C NMR δ:191.10，166.01，164.59，159.90，137.06，133.99，132.05，131.13，130.62，127.63，42.71，41.93，38.72; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H10N3O2S2FCl { M + H］+} 373.958 6，found 373.959 0。

N-5-(6，8-二甲基-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-2-氯-乙酰胺(5i):收率80%，m.p.190℃～192℃;1H NMR δ:12.88(s，1H，NH)，7.69(s，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，5.40(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，4.40(s，2H，CH2Cl)，3.45(dd，J=17.1 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.34(dd，J=17.0 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.26(s，3H，ArCH3)，2.23(s，3H，ArCH3);13C NMR δ:192.40，165.98，165.18，159.73，136.36，135.78，134.79，134.29，130.92，126.55，42.96，42.71，38.15，20.70，19.85; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H15N3O2S2Cl{［M + H］+} 368.028 9，found 368.029 1。

N-5-(6-甲基-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-2-氯-乙酰胺(5j):收率80%，m.p.290℃～293℃;1H NMR δ:12.87(s，1H，NH)，7.34～7.27(m，3H，ArH)，5.37(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，4.40(s，2H，CH2Cl)，3.45(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.36(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.29(s，3H，ArCH3);13C NMR δ:192.12，169.89，162.25，159.56，135.93，135.34，134.69，130.56，128.70，128.46，43.33，42.71，38.89，21.15; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H13N3O2S2Cl{［M + H］+} 354.013 2，found 354.013 4。

N-5-(6-氟-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-3-氯-丙酰胺(5k):收率85%，m.p.176℃～178℃;1H NMR δ:12.65(s，1H，NH)，7.71(dd，J=9.4 Hz，2.8 Hz，1H，ArH)，7.45～7.36(m，2H，ArH)，5.41(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.87(t，J=6.0 Hz，2H，CH2Cl)，3.48(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.39(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.96(td，J=6.0 Hz，1.5 Hz，2H，NCOCH2);13C NMR δ:191.34，169.14，164.31，161.49，159.87，159.74，133.82，133.78，132.42，132.38，130.94，130.90，122.18，122.03，114.40，114.25，42.85，38.80，38.41，36.23; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H12N3O2S2FCl{［M +H］+}372.003 8，found 372.004 5。

N-5-(6-氯-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-3-氯-丙酰胺(5l):收率80%，m.p.145℃～148℃;1H NMR δ:12.75(s，1H，NH)，7.92(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.44(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.45(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.77(t，J=6.0 Hz，2H，CH2Cl)，3.48(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.41(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.90(td，J=6.0 Hz，1.5 Hz，2H，NCOCH2);13C NMR δ:191.13，164.42，163.52，160.13，133.99，132.06，131.09，130.62，129.34，127.64，42.78，42.03，38.70，36.92; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H12N3O2S2Cl2{［M +H］+}387.977 1，found 387.977 1。

N-5-(6-氟-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-4-氯-丁酰胺(5m):收率80%，m.p.207℃～209℃;1H NMR δ:12.54(s，1H，NH)，7.70(dd，J=9.4 Hz，2.9 Hz，1H，ArH)，7.46～7.39(m，2H，ArH)，5.40(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.66(td，J=7.2 Hz，4.3 Hz，2H，NCOCH2)，3.48(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.38(dd，J=17.4 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.60(t，J=7.2 Hz，2H，CH2Cl)，2.05～2.00(m，2H，NCOCCH2);13C NMR δ:191.35，174.10，171.21，164.04，161.48，159.89，133.83，133.81，132.42，132.38，130.94，130.89，122.17，122.01，114.39，114.24，45.08，42.87，38.80，32.52，27.74; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C15H14N3O2S2FCl{［M +H］+}386.019 5，found 386.020 4。

N-5-(6-氯-硫色滿-4-酮-2-基)-［1，3，4］噻二唑-2-基-4-氯-丁酰胺(5n):收率85%，m.p.218℃～220℃;1H NMR δ:12.55(s，1H，NH)，7.92(d，J=2.5 Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J=8.5 Hz，2.5 Hz，1H，ArH)，7.43(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，5.42(t，J=4.8 Hz，1H，2-H)，3.66(td，J=7.2 Hz，4.5 Hz，2H，3-H)，3.47(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，3.40(dd，J=16.8 Hz，4.8 Hz，1H，3-H)，2.61(t，J=7.2 Hz，2H，CH2Cl)，2.05～2.00(m，2H，NCOCCH2);13C NMR δ:191.13，171.22，163.92，159.93，137.17，133.98，132.08，131.08，130.62，127.63，45.08，42.81，38.72，32.52，27.75; HRESI-MS m/z:Calcd for C15H14N3O2S2Cl2{［M + H］+} 401.989 9，found 401.989 0。

1.3體外抗真菌活性測(cè)試

采用微量稀釋法測(cè)定了5a～5n對(duì)5種真菌的抗菌活性。將5用二甲基亞砜溶解，再用無菌蒸餾水稀釋至(128，64，32，16，8，4，2)μg· mL－1。加入已滅菌的1%葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基中，接種供試菌(每種菌同時(shí)作一空白對(duì)照)，置恒溫烘箱中培養(yǎng)5 d～7 d測(cè)定化合物對(duì)真菌的抑制活性，計(jì)算最小抑菌濃度(MIC值)。以兩性霉素B和氟康唑?yàn)殛栃詫?duì)照。

2　結(jié)果和討論

2.1表征

以5b為例。1H NMR分析表明:δ 12.49處吸收峰歸屬酰胺(NH)質(zhì)子，在δ 7.92～7.44的吸收峰為苯環(huán)質(zhì)子，δ 5.42是硫色滿酮母環(huán)上2-位質(zhì)子吸收峰。在硫色滿酮母環(huán)中，與羰基相連的亞甲基上的兩個(gè)氫互相偶合，并受到鄰碳上一個(gè)氫的偶合作用，裂分為dd峰，δ在3.47～3.40，乙酰胺甲基的δ出現(xiàn)在2.15。

13C NMR分析表明:兩個(gè)羰基碳的δ分別為195.90和173.97，噻二唑中兩個(gè)碳的δ分別為168.59和164.76，苯環(huán)碳的δ分別為141.94，138.78，136.83，135.82，135.40和132.38。硫色滿酮3-位碳的δ為47.54，硫色滿酮2-位碳的δ 為43.44，乙酰胺上甲基碳的δ為27.54。

2.2抗真菌活性

5的抗真菌活性見表1。由表1可見，5a～5n 對(duì)C.n，C.a和C.k均表現(xiàn)出較弱的抑制作用，

表1　5a～5n的抗真菌活性*Table 1　Antifungal activities of 5a～5n

圖1　5a～5n的抗真菌活性Figure 1　Antifungal activities of 5a～5n

但是對(duì)E.f和M.r有良好的抑制作用。為此，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究，結(jié)果見圖1。由圖1可見，5a，5c，5d，5g和5m對(duì)E.f和M.r有較好的抗真菌活性，其中5c和5m對(duì)E.f和M.r的抑制活性優(yōu)于陽性對(duì)照藥物氟康唑(F，對(duì)E.f和M.r的MIC分別為32 μg·mL－1和64 μg·mL－1)，5c 和5m對(duì)E.f和M.r的MIC均可達(dá)16 μg· mL－1; 5a對(duì)M.r的MIC達(dá)16 μg·mL－1; 5d和5g對(duì)E.f的MIC達(dá)16 μg·mL－1。

3　結(jié)論

以取代苯硫酚為原料，經(jīng)3步反應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的含1，3，4-噻二唑的硫色滿酮衍生物(5a～5n)。生物活性測(cè)定結(jié)果顯示:5a～5n對(duì)C.n，C.a和C.k均表現(xiàn)出較弱的抑制作用，對(duì)E.f和M.r有良好的抑制作用。5a，5c，5d，5g和5m有較好的抗真菌活性，其中5a 對(duì)M.r的MIC為16 μg·mL－1; 5d和5g對(duì)E.f 的MIC為16 μg·mL－1; 5c和5m對(duì)E.f和M.r 的MIC均在16 μg·mL－1，優(yōu)于陽性對(duì)照藥物氟康唑，可作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化研究。

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·研究論文·

·研究論文·

Synthesis and Antifungal Activities of Novel Thiochromanone Derivatives Containing 1，3，4-Thiadiazole

LIANG Guo-chao1a，1b，ZHOU Guan1a，1b，
ZHONG Yi-fan1a，1b，HAN Xiao-yan1a，1b，SONG Ya-li1a，1b
(a.Key Laboratory for Pharmaceutical Quality Control of Hebei Province，College of Pharmaceutical; b.Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Molecular Diagnosis，Ministry of Education，1.Hebei University，Baoding 071002，China)

Abstract:4-Thiochromane-2-carboxylic acid derivatives(2a～2d)were prepared by Michael addition reaction of substituted thiophenol with maleic anhydride.2-(5-amino-1，3，4-thiadiazol-2-yl)thiochroman-4-one derivatives(3a～3d)were prepared by acylation reaction of 2a～2d with thiosemicarbazide，respectively.Fourteen novel thiochromanone derivatives(5a～5n)containing 1，3，4-thiadiazole were synthesized by reaction of 3a～3d with acyl chloride.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.The antifungal activities of 5a～5n were investigated by micro dilution method.The results showed that some derivatives exhibited better antifungal activities on Epidermophyton floccosum and Mucor racemosus than Fluconazole.

Keywords:thiochromanone; 1，3，4-thiadazole; synthesis; antifungal activity

作者簡(jiǎn)介:梁國超(1989－)，男，漢族，河北遷西縣人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)的研究。E-mail:endyliang@126.com

基金項(xiàng)目:“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09103-101-057);河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金資助

收稿日期:2015-09-15

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1100 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O626; O621.3