5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物的合成*

陳啟凡，張慧東，武曉燕，2，劉　飛(.遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，遼寧丹東　8003; 2.東北師范大學(xué)化學(xué)系，吉林長春　0004)

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5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物的合成*

陳啟凡1，張慧東1，武曉燕1，2，劉飛1
(1.遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，遼寧丹東118003; 2.東北師范大學(xué)化學(xué)系，吉林長春110004)

摘要:以乙醇為溶劑，烯胺酮(1)和乙二胺(2)經(jīng)Michael親核加成反應(yīng)合成了7個5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物(3a～3g)，其中3a～3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。在最佳反應(yīng)條件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應(yīng)8 h～10 h，無水乙醇為重結(jié)晶溶劑］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

關(guān)鍵詞:烯胺酮; Michael親核加成反應(yīng);二氮艸卓;合成

雜環(huán)化合物是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和精細(xì)化工品的重要中間體。其中，含氮的雜環(huán)化合物具有潛在的生物活性。二氮雜艸卓化合物具有二氮雜七元環(huán)結(jié)構(gòu)，顯示出重要的藥理學(xué)活性，自19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來，引起科學(xué)家的極大關(guān)注［1－4］。已報道的二氮雜艸卓化合物主要有咪唑并二氮雜艸卓、苯并二氮雜艸卓、嘧啶并二氮雜艸卓、吡唑并二氮雜艸卓、噻吩并二氮雜艸卓等等［5－7］。其中，苯并二氮雜艸卓類化合物具有極其廣泛的藥理活性，是最先被確定為特權(quán)結(jié)構(gòu)的一類化合物。此類化合物具有極高的研究價值和廣闊的應(yīng)用前景，是臨床上應(yīng)用較多的安眠藥，但在臨床長期應(yīng)用中，也漸顯露出制約其在使用上的征象［8］。為了減少不良反應(yīng)，人們開發(fā)了一類新的催眠藥，如非苯二氮艸卓類化合物，由于起效快，藥效強，副作用小，應(yīng)用越來越廣泛，取得了可喜的療效［9］。

為目前為止，合成非苯二氮艸卓類單環(huán)化合物的文獻(xiàn)方法較少，僅見Hassanien等［10］以烯胺酮為原料合成了1，2，3-三氫-［1，4］二氮艸卓化合物。本文在文獻(xiàn)［10］方法的基礎(chǔ)上，根據(jù)Michael親核加成反應(yīng)原理［11］，以烯胺酮(1a～1g)和乙二胺(2)為原料，經(jīng)Michael親核加成反應(yīng)，合成了7 個5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物(3a～3g)，其中3a～3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。并考察了原料配比，反應(yīng)體系的酸堿性及重結(jié)晶溶劑對反應(yīng)的影響。在最佳反應(yīng)條件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應(yīng)8 h～10 h，無水乙醇為重結(jié)晶溶劑］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度未校正); Avance Π 400 HMz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Spectrum 100型紅外光譜儀(KBr壓片); Perkin Elmer 2400型元素分析儀。

所用試劑均為分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司;其中2使用前經(jīng)蒸餾除水處理。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入3-(N，N-二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(1a)5.46 g(30 mmol)和無水乙醇10 mL，攪拌使其溶解;緩慢將2 2.1 mL(36 mmol)的無水乙醇(5 mL)溶液滴入反應(yīng)液底部，滴畢，回流反應(yīng)約2 h時出現(xiàn)白色沉淀，再反應(yīng)8 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，靜置，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌2～3次，真空干燥(60℃/80 kPa)，用無水乙醇重結(jié)晶得3a。

用類似的方法合成3b～3g。

5-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3a):淡黃色固體，收率73%，m.p.194.6℃～194.8℃;1H NMR δ:3.41(t，J=3.5 Hz，4H，2，3-H)，5.60(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.81(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=4.5 Hz，1H，Thi-H)，7.48(d，J=5.0 Hz，1H，Thi-H)，7.54(d，J=3.5 Hz，1H，Thi-H)，10.04(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 088，1 645，1 559，1 510，1 273，1 220，852，774 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2S:C 60.64，H 5.65，N 15.72; found C 60.61，H 5.60，N 15.74。

5-(2-呋喃基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3b):褐色色固體，收率70.0%，m.p.189.2℃～191.0℃;1H NMR δ:3.42(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.63(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.47(t，J=1.5 Hz，1H，F(xiàn)ur-H)，6.84(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.00(d，J=3.5 Hz，1H，F(xiàn)ur-H)，7.49(br，1H，F(xiàn)ur-H)，10.09(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 256，3 078，1 655，1 529，1 510，1 206，839，790，701 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2O:C 66.65，H 6.21，N 17.27; found C 66.62，H 6.19，N 17.30。

5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3c):淡黃色固體，收率74%，m.p.176.2℃～176.9℃;1H NMR δ:3.44(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.67(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.87(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.86(q，J=6.0 Hz，2H，ArH)，10.32(t，J=5.5 Hz，1H，NH); IR ν:3 246，3 078，2 932，1 633，1 554，1 509，1 271，1 219，1 154，850，786 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2F:C 77.16，H 6.48，N 16.36; found C 77.13，H 6.45，N 16.40。

5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3d):白色固體，收率71%，m.p.217.8℃～218.4℃;1H NMR δ:3.46(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.58(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.89(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.38(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.79(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，10.36(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 257，3 041，2 925，1 630，1 578，1 547，1 273，1 213，1 056，864 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2Cl:C 70.40，H 5.91，N 14.93; found C 70.38，H 5.88，N 14.95。

5-苯基-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3e)，5-(對甲苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3f)和5-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3g)為已知化合物，其表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10］值吻合。

2　結(jié)果與討論

為提高產(chǎn)物的收率，考察了諸因素對反應(yīng)的影響，尋找最佳反應(yīng)條件。

2.1反應(yīng)體系的酸堿性

1 30 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察酸(冰醋酸、鹽酸)性反應(yīng)體系和中性反應(yīng)體系對產(chǎn)物收率的影響。實驗結(jié)果表明:在適量冰醋酸中反應(yīng)數(shù)小時，未見溶液中有晶體析出，用TLC檢測仍有原料點。將反應(yīng)液于70℃真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到油狀液體，后采取其他辦法仍未能得到固體產(chǎn)物?？赡苁且驗樵谒嵝詶l件下，生成的產(chǎn)物與冰醋酸發(fā)生結(jié)合形成了陽離子，后處理過程較為復(fù)雜，難以分離。而在適量鹽酸中反應(yīng)數(shù)小時，也未見有產(chǎn)物生成。鹽酸酸性過強，使反應(yīng)無法進(jìn)行;極大的可能是由于生成的單雜環(huán)二氮艸卓七元環(huán)環(huán)張力大，具有不穩(wěn)定性，在強酸刺激下發(fā)生了開環(huán)，致使無法得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

在中性條件下，反應(yīng)中有固體析出，TLC監(jiān)測原料點逐漸變淡至消失，經(jīng)抽濾、重結(jié)晶等簡單后處理即可得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。由此可見，在冰醋酸或鹽酸等酸性條件下均不能高效地得到目標(biāo)產(chǎn)物，而在中性條件卻能夠較好的得到目標(biāo)產(chǎn)物。各反應(yīng)物在中性反應(yīng)體系下的實驗結(jié)果見表1。

表1　中性條件下3a～3g的收率*Table 1　Yields of 3a～3g under neutral condition

2.2原料比r［r=n(2)∶n(1)］

1 30 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察r對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖1。從圖1可見，r對產(chǎn)物收率的影響呈規(guī)律性變化;隨著r的增大，產(chǎn)物收率也明顯增加;當(dāng)r在1.2～1.4時，產(chǎn)物收率可達(dá)到各自相應(yīng)的最高值。r繼續(xù)增大，產(chǎn)物收率會隨之下降?？赡艿脑蚴窃黾?的量后，2無法全部溶解于乙醇溶液中，并且2呈堿性，增加其用量使反應(yīng)體系呈堿性，不利于反應(yīng)進(jìn)行，致使產(chǎn)物的收率下降。r在1.4時，2的投入量較1.2多，且2的沸點較高，若采用旋蒸法除盡2，溫度須達(dá)180℃，而目標(biāo)產(chǎn)物為不穩(wěn)定的二氮七元雜環(huán)，在此高溫下極可能開環(huán)。再者，2很容易與空氣中的CO2反應(yīng)生成不溶性鹽混于目標(biāo)產(chǎn)物中，2過量太多會增加后處理的難度，影響目標(biāo)產(chǎn)物的收率。為此，最佳的r=1.2。

圖1　r對產(chǎn)物收率的影響*Figure 1　Effect of r on yield of products*1 30 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2

2.3重結(jié)晶溶劑

以3a為例，對重結(jié)晶溶劑進(jìn)行考察，結(jié)果見表2。由表2可以看出，3a在三氯甲烷、乙醇中加熱均可溶解，分別進(jìn)行重結(jié)晶后發(fā)現(xiàn)，三氯甲烷對3a的溶解度較大，不利于產(chǎn)物的析出，而在乙醇溶劑中加熱有較好的溶解度，常溫下大量析出，可得到較高純度的3a。故本文選擇乙醇為溶劑重結(jié)晶溶劑。

表2　3a的溶解性Table 2　Solubleness of 3a in different solvents

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為:1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應(yīng)8 h～10 h，無水乙醇為重結(jié)晶溶劑。

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通信聯(lián)系人:劉飛，教授，Tel.0415-3789989，E-mail:berylliu8090@ sina.com

Synthesis of 5-Substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine Compounds

CHEN Qi-fan1，ZHANG Hui-dong1，WU Xiao-yan1，2，LIU Fei1
(1.School of Chemical Engineering，Eastern Liaoning University，Dandong 118003，China; 2.College of Chemistry，Northeast Normal University，Changchun 110004，China)

Abstract:Seven 5-substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine compounds(3a～3g，3a～3d were novel compounds)were synthesized by Michael nucleophilic addition reaction of enaminone(1)with ethylene diamine(2)in ethanol.The structures were characterized by1H NMR，IR and elemental analysis.The yields of 3a～3g were 70.0%～74.2% under the optimum reaction conditions［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，reflux 8 h～10 h，absolute alcohol as recrystallization solvent］.

Keywords:enaminone; Michael nucleophilic addition reaction;［1，4］diazepine; synthesis

作者簡介:陳啟凡(1964－)，女，漢族，遼寧鐵嶺人，博士，主要從事有機合成的研究。Tel.0415-3789960，E-mail:qifan_c405@163.com

基金項目:遼寧省科技廳自然科學(xué)基金優(yōu)秀人才培育項目(2014020172);遼寧省教育廳科學(xué)研究項目(L2013501)

收稿日期:2015-08-31

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1171 *

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O626.5