路德待，李婷娥，李　娟，張永永，王洪森(西北師范大學化學化工學院生態(tài)環(huán)境相關高分子材料教育部重點實驗室甘肅省高分子材料重點實驗室，甘肅蘭州　730070)

?

賴氨酸功能化的嗎啉二酮衍生物的合成*

路德待，李婷娥，李娟，張永永，王洪森
(西北師范大學化學化工學院生態(tài)環(huán)境相關高分子材料教育部重點實驗室甘肅省高分子材料重點實驗室，甘肅蘭州730070)

摘要:以賴氨酸為原料，經(jīng)“保護-?；?解保護-環(huán)化”4步反應合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物——3-(酰丁胺)-6-甲基-2，5-嗎啉二酮，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。

關鍵詞:賴氨酸;嗎啉二酮;功能化;合成

嗎啉二酮衍生物的聚合物，即聚酯酰胺，綜合了聚α-羥基酸和α-氨基酸的優(yōu)點，既可生物降解又具有良好的物理機械性能。引入氫鍵可能使其機械性能和可降解性發(fā)生重大改變［1－5］，在生物醫(yī)學中有著廣泛的用途，如手術縫合線、可降解吸收的接骨板、人工皮膚以及藥物控釋載體等。

2005年，Ohya等［6－7］報道了通過“保護-環(huán)化-聚合-解保護-功能化”等一系列反應合成一種溫度敏感型聚酯酰胺，從根本上解決了生物相容性和降解性的問題，且降解產(chǎn)物無毒、無害，但是過程較繁瑣，效率較低。

本文以賴氨酸為原料，經(jīng)“保護-?；?解保護-環(huán)化”4步反應合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物［異丁酰賴氨酸嗎啉二酮(4a)，丙酰賴氨酸嗎啉二酮(4b)和乙酰賴氨酸嗎啉二酮(4c)，Scheme 1］，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。該路線用具有溫度響應但對開環(huán)聚合過程呈惰性的酰胺官能團取代Boc，F(xiàn)omc和Bn等常用保護基，將功能化與基團保護結合在一起，不再需要進行解保護和修飾等后續(xù)步驟，實驗過程大為簡化。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1A型熔點儀(溫度未校正); JNM-ECP 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標); Nicolet AVATAM 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

Scheme 1

L-賴氨酸鹽酸鹽(＞97%)和2-溴丙酰溴(≥97%)，上海晶純實業(yè)有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)?；嚢彼?2a～2c)的合成(以2a為例)

在三口瓶中加入CuSO4·5H2O 16.4 g(65.7 mmol)和水40 mL，加熱攪拌使其溶解;加入L-賴氨酸鹽酸鹽20.0 g(110 mmol)，回流反應2 h。冷卻至室溫，于0℃用4 mol·L－1NaOH溶液調至pH 8.5～9.0，交替滴加異丁酸酐(1a)34.76 g(220 mmol)和2 mol·L－1NaOH溶液10 mL，維持pH不變。滴畢，于室溫反應2 h。過濾，濾餅依次用水(3×40 mL)和乙醇(40 mL)洗滌，干燥得酰化賴氨酸銅M。

在反應瓶中加入M 1.0 g(2 mmol)和水5 mL，攪拌使其分散;通入H2S，于30℃反應3 h(NaOH溶液吸收尾氣)。用活性炭吸附，過濾，濾液蒸除大部分溶劑后，加入乙醇50 mL，析出白色沉淀，置冰箱中過夜。抽濾，濾餅真空干燥得白色粉末2a［8］。

用類似的方法合成白色粉末2b和2c。

2a:收率51.4%，m.p.240℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，2.25～2.20(m，1H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.86～0.84(d，J=0.8 Hz，6H);13C NMR δ:181.1，174.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

2b:收率53.7%，m.p.233℃;1H NMR δ:

3.50～3.47(m，1H)，2.97～2.93(m，2H)，2.03～1.97(m，2H)，1.65～1.61(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.88～0.84(m，3H);13C NMR δ:173.3，171.5，51.7，41.3，35.2，21.8，10.7; FT-IR ν:3 323，2 154，1 642 cm－1。

2c:收率51.4%，m.p.228℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.42～1.39(m，1H)，1.36～1.24(s，3H);13C NMR δ:171.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

(2)β-(N-取代基)-N-［2-(R，S)-溴丙?；?賴氨酸(3a～3c)的合成

在反應瓶中加入2a 4.9 g(10 mmol)和混合溶劑［V(二氧六環(huán))∶V(水)=1∶1］20 mL，攪拌使其分散;于0℃～5℃滴加2 mol·L－1NaOH溶液5 mL，滴畢，氮氣保護下于0℃同時滴加溴丙酰溴2 mL(116 mmol)的二氧六環(huán)(10 mL)溶液和氫氧化鈉溶液6 mL，滴畢，于室溫反應0.5 h。于0℃用鹽酸調至pH 2～3。用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(3×40 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥24 h。過濾，濾液減壓除溶后用乙醇重結晶得白色晶體3a［9］。

用類似的方法合成白色晶體3b和3c。

3a:收率35.8%，m.p.153℃;1H NMR δ:12.70(m，1H)，8.51～8.49(m，1H)，7.69～7.68(m，1H)，4.63～4.52(m，1H)，4.18～4.13(m，1H)，3.57～3.00(m，2H)，2.30～2.26(m，1H)，1.24～1.89(m，6H);13C NMRδ:172.3，168.7，167.8，79.0，78.6，49.2，43.6，36.7，21.9; FT-IR ν:3 280，1 670，1 554，679 cm－1。

3b:收率30.7%，m.p.158℃;1H NMR δ:12.85～12.78(m，1H)，8.51～8.50(d，J=3.6 Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.61～4.52(m，1H)，4.16～4.15(m，1H)，3.59～3.57(m，2H)，3.00(s，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.72～1.68(d，J=1.56 Hz，2H)，1.66～1.63(m，3H)，1.39～1.35(m，2H)，1.32～1.23(m，2H)，0.99～0.95(m，3H);13C NMR δ:172.2，171.1，169.8，49.7，43.3，42.9，42.1，36.5，22.4，11.3; FT-IR ν:3 290，1 679，1 518，684 cm－1。

(3)3-(R-酰丁胺)-6-甲基-2，5-嗎啉二酮(4a～4c)的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入3a 1.0 g(3 mmol)和DMF 100 mL，攪拌使其溶解;加入Et3N 4.15 mL，溶解澄清得溶液A。

在反應瓶中加入DMF 150 mL，氮氣保護下于80℃滴入A(約4 h)，滴畢，反應3 h。減壓蒸除DMF，殘余物用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥12 h。過濾，減壓蒸除溶劑后加入乙醚10 mL，析出白色固體。過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶得白色晶體4a。

用類似的方法合成白色晶體4b和4c。

4a:收率40.4%，m.p.132℃;1H NMR δ:8.4(s，1H)，7.87～7.85(d，J=7.2 Hz，1H)，5.13～5.08(m，1H)，4.59～4.57(m，1H)，3.84～3.79(m，1H)，2.65～2.53(m，2H)，1.41～1.40(d，J=6.8 Hz，3H)，1.05～1.03(d，J=6.4 Hz，6H);13C NMR δ:168.9，168.0，167.2，74.1，79.8，36.0，22.4，22.3，16.0; FT-IR ν:3 294，1 743，1 680，1 556 cm－1。

4b:收率43.9%，m.p.115℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(s，1H)，5.06～5.04(m，1H)，4.32～4.12(m，1H)，3.04～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.38～1.36(m，3H)，1.33～1.32(m，2H)，1.21(s，2H)，0.99～0，96(m，3H);13C NMR δ:176.4，175.2，175.0，67.0，47.6，40.1，35.0，20.9，20.4，11.1; FT-IR ν:3 360，1 753，1 687，1 555 cm－1。

4c:收率42.9%，m.p.102℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，8.0～7.90(s，1H)，5.12～5.04(m，1H)，4.26～4.12(m，1H)，3.14～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.33～1.32(m，3H)，1.21(s，3H); FT-IR ν:3 260，1 733，1 678，1 554 cm－1。

2　結果與討論

2.1合成

(1)3a～3c的合成

合成3a～3c時，反應體系的酸堿度對產(chǎn)物收率影響較大。當pH＜7時，反應過程中產(chǎn)生的HBr不能及時被NaOH溶液中和，而與反應物的氨基生成銨鹽，降低了其親核活性，使反應難以繼續(xù)進行，致使產(chǎn)率較低;當pH=7時，由于擴散作用，NaOH不能及時與副產(chǎn)物溴化氫反應，仍有部分反應物生成銨鹽;當pH＞8時，體系堿性過大，副反應增多，收率降低;當pH在7～8時，堿性適中，NaOH可及時中和反應中產(chǎn)生的溴化氫，使反應順利進行。因此，控制溴丙酰溴的二氧六環(huán)溶液和氫氧化鈉溶液的滴加速度，保證反應體系pH是該步反應的關鍵。

(2)4a～4c的合成

合成4a～4c時，環(huán)化反應的同時還存在分子間的縮合反應，將3的DMF溶液緩慢滴加到大量DMF中使體系中c(3)始終較低，這樣可盡量避免縮合反應的發(fā)生。滴加時間對4收率的影響見表1。由表1可見，最佳的滴加時間為10 h。

表1　滴加時間對4收率的影響Table 1　Effect of dropping time on yield of 4

此外，由于該反應為吸熱反應，且3易被氧化，故需確定適宜的反應溫度。反應溫度過低，成環(huán)反應難以發(fā)生，且反應速度慢;反應溫度過高，3有被氧化的風險。實驗結果表明，最佳反應溫度為80℃。

2.2表征

由4a～4c的IR分析可見:3 260 cm－1～3 360 cm－1為酰胺N－H的伸縮振動吸收峰，1 733 cm－1～1 753 cm－1為酯羰基的C－O吸收峰，1 678 cm－1～1 687 cm－1為酰胺羰基的C－O吸收峰，1 554 cm－1～1 556 cm－1為酰胺N－H的變形振動吸收峰。

3　結論

根據(jù)L-賴氨酸的結構特點，為使聚合物最低臨界相轉變溫度可調，經(jīng)保護-?；?去保護-成環(huán)反應，將乙?；?，丙酰基，異丁酰基引入L-賴氨酸ε-位的氨基上，形成酰胺結構，合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物，為下一步合成溫度敏感型聚合物奠定了研究基礎。

參考文獻

［1］張海連，劉孝波.可生物降解聚酯酰胺的合成及其對藥物緩釋作用的研究［J］.合成化學，2002，10(5):425－427.

［2］Deng X M，Jin R Y，Ming L Y，et al.Polymerization of lactides and lactones，synthesis of poly［(glycolic acid)-alt-(L-glutamic acid)］and poly{(lactic acid)-co-［(glycolic acid)-alt(L-glutamic acid)］}［J］.Macromolecular Chemistry and Physics，2000，201:2371－2376.

［3］Jone G，Tsuda S，Morita M.Synthesis and modification of new biodegradable copolymers:Serine/glycolic acid based copolymers［J］.J Polym Sci A:Polym Chem，1997，35:1901－1907.

［4］Feng Y K，Lee D，Hocker H，et al.Lipase-catalyzed ring-opening polymerization of 6(S)-methyl-morpholine-2，5-dione［J］.Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry，2005，43:3030－3039.

［5］Feng Y，Behl M，Kelch S，et al.Biodegradable multiblock copolymers basedon oligodepsipeptides with shape-memory properties［J］.Macromol Biosci，2009，9:45－54.

［6］Ohya Y，Toyohara M，Sasakawa M，et al.Thermosensitive biodegradable polydepsipeptide［J］.Macromol Biosci，2005，5:273－276.

［7］Yuichi O.Temperature-responsive and biodegradable polydepsipeptide and process for producing the same ［P］.JP WO 200 505 663 7 A1，2005.

［8］石長青，張雅文，沈宗旋.兩種N-保護賴氨酸的合成［J］.蘇州大學學報(自然科學版)，2004，20:60－62.

［9］Feng Y，Klee D，H?cker Hartwig.Synthesis of poly ［(lactic acid)-alt- or co-(S)-aspartic acid)］from(3S，6R，S)-3-［(benzyloxycarbonyl)methyl］-6-methylmorpholine-2，5-dione［J］.Macromol Chem Phys，2002，203:

ludedai@126.com

Synthesis of Functional Morpholine Dione Derivatives of Lysine

LU De-dai，LI Ting-e，LI Juan，ZHANG Yong-yong，WANG Hong-sen
(Key Laboratoty of Eco-Enviroment-Related Polymer Metarials Ministiry of Education，
Key Laboratoty of Polymer Materials of Gansu Province，College of Chemistry and Chemical Engineering，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，China)

Abstract:Three novel morpholine dione derivatives，3-(acyl butylamine)-6-methyl-2，5-morphdine，were synthesized by a four-step reaction of“protection-acylation-deprotecion-cyclization”from lysine.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and FT-IR.

Keywords:lysine; morpholine dione; functional; synthesis

作者簡介:路德待(1976－)，男，漢族，甘肅蘭州人，博士，副教授，博士生導師，主要從事生物醫(yī)用高分子的合成研究。E-mail:

基金項目:國家自然科學基金青年基金資助項目(51103118)

收稿日期:2014-12-12;

修訂日期:2015-04-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0510 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O623.5