纈沙坦在冠心病伴糖尿病患者中的應(yīng)用

鐘明1，黃國鴻2

(1.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院藥劑科，深圳518133；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院內(nèi)科，深圳518133)

摘要：目的研究纈沙坦在冠心病伴糖尿病中的應(yīng)用效果。方法選擇我院2012年7月至2013年9月收治的冠心病患者88例，依據(jù)是否同時合并糖尿病，將研究對象分為觀察組(CD合并DM組)42例和對照組(CD組)46例，均應(yīng)用纈沙坦連續(xù)治療15 d，分別統(tǒng)計并對比各組患者在用藥前后機(jī)體血糖指標(biāo)、NO，ET-1及肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能[FMD%=(D1-D0)/D0% ]。結(jié)果2組在治療后ET-1水平均下降，NO及D1-D0/D0%水平均上升，與治療前相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但組間相比，上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；治療前，觀察組的FBG、2hPBG及HbAlc水平顯著高于對照組，治療15 d后觀察組FBG、2hPBG及HbAlc水平與治療前相比無明顯變化；治療過程中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%(6/42)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%(5/46)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論纈沙坦對CD伴DM患者內(nèi)皮功能的改善情況等同于其治療單純CD患者，纈沙坦不僅可有效改善CD伴DM患者內(nèi)皮功能，且對病人血糖水平無負(fù)面影響。

關(guān)鍵詞：纈沙坦；冠心?。惶悄虿。粌?nèi)皮功能

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.022

中圖分類號：R972

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-2407(2015)03-0292-04

Abstract:ObjectiveTo study the effect of valsartan in coronary heart disease(CD) patients with diabetes mellitus(DM). MethodsIn our hospital from 2012 July to 2013 September, 88 patients with coronary heart disease were selected as subjects.Based on whether they associated with diabetes，the subjects were divided into observation group (CD combined DM group) 42 cases and the control group (CD group) 46 cases. Both groups were given valsartan for 15 days.The glycemic index，NO，ET-1 and endothelial dependent vasodilation function of brachial artery (D1-D0)/D0% were measured and compared before and after the treatment. Results The two groups ET-1 levels after treatment were decreased，NO and (D1-D0)/D0% levels were increased.The difference had statistical significance (P<0.05).But compared with the index between groups，there was no significant difference；After treatment of 15 days，F(xiàn)BG，2hPBG and HbAlc levels of the observation group had no obvious change.The incidence of adverse reaction of the observation group was 14.29% (6/42)，the incidence of adverse reaction of the control group was 10.87% (5/46).No statistically significant difference was observed between the groups. ConclusionValsartan can effectively improve the endothelial function of CD patients with DM，and no negative effect on blood glucose level was observed.

收稿日期：(2014-10-10)

Application of valsartan in diabetes mellitus with coronary heart disease

ZHONG Ming1，HUANG Guohong2(1.Department of Pharmacy，Maternal and Child Health Hospital of Baoan in Shenzhen，Shenzhen 518133，China；2.Department of Medical，Baoan District Hospital of Chinese Medicine in Guangzhou ，Shenzhen 518133，China)

Key words: valsartan；coronary heart disease；diabetes；endothelial function

冠心病(coronary disease，CD)為冠狀動脈發(fā)生動脈粥樣硬化樣改變后，導(dǎo)致冠狀動脈血管腔狹窄或阻塞，使得心肌細(xì)胞由于缺血、缺氧而發(fā)生變性、壞死等病理改變的一種心血管疾病。分析其病因發(fā)現(xiàn)，CD發(fā)病因子為內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂[1]。因此，可通過改善CD病人內(nèi)皮功能來治療該病，而纈沙坦就是基于其對血管內(nèi)皮具有的良好改善功能，而成為冠心病臨床治療的首選藥物，CD伴糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者較為多見[2]，CD伴DM患者在具有冠心病病理改變的基礎(chǔ)上,同時伴有糖代謝異常等情況，本文對纈沙坦治療CD、CD伴DM共88例患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1資料和方法

1.1臨床資料選擇我院2012年7月至2013年9月收治的冠心病患者88例，均為女性， 年齡28~88歲，平均年齡66.9±12.0歲。所有患者均經(jīng)上級醫(yī)院進(jìn)行冠脈造影檢查后確診為冠心??；依據(jù)是否合并糖尿病，分為觀察組和對照組，觀察組42例，年齡28～84歲，平均年齡為65.8±11.7歲；對照組46例，年齡30～88歲，平均年齡為66.4±12.3歲；2組在年齡等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：依據(jù)“2001年中國急性心肌梗死診斷與治療指南”判定；(2)UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：依據(jù)“2007年中國不穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南”判定；(3)SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：依據(jù)“2007年中國慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南”判定；(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有心衰癥狀以及心臟超聲檢查顯示患者LVEF降低<40%者；②已使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)者；③血壓<100/60 mmHg，有腎功能不全及ACEI禁忌證者；④伴有腦血管意外和腫瘤、呼吸系統(tǒng)類病癥、腎病及其他嚴(yán)重的合并癥或并發(fā)癥者。

1.3治療方法

1.3.1對照組口服纈沙坦膠囊80 mg(北京諾華制藥有限公司，80 mg×7粒)，1日1次，連續(xù)治療15 d。

1.3.2觀察組服用二甲雙胍降糖藥0.25 g (深圳市中聯(lián)制藥)，1日2～3次；同時口服纈沙坦膠囊80 mg，1日1次，連續(xù)治療15 d。

1.4檢測方法

1.4.1血糖指標(biāo)、NO和ET-1測定方法 治療前，2組患者在空腹及餐后2 h分別采集靜脈血樣(應(yīng)用硝酸酯病人在采血5 d前停藥)：空腹血樣分為2份，1份以放射免疫法檢測ET-1(試劑盒于北京東亞免疫技術(shù)研究所購買)，1份注進(jìn)含10%二乙胺四乙酸二鈉30 μL及抑肽酶40 μL的試管內(nèi)，待混勻凝固后，以3 000 r·min-1離心10 min后,取出上清液，置于-70 ℃的冰箱中保存待測(葡萄糖氧化酶法測定FBG及2hFBG，以硝酸鹽還原酶法進(jìn)行NO測定)，相關(guān)試劑盒均產(chǎn)于南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格依照說明書進(jìn)行操作；餐后2 h血樣直接離心處理后酶法測定。治療15 d后2組患者均重復(fù)上述檢測。

1.4.2FMD%[(D1-D0)/D0%]測定方法 2組患者在治療前及治療15 d后分別以彩色多普勒(頻率為7.5 Hz)超聲測定一次右側(cè)肱動脈的FMD%(D1-D0)/D0%，以判斷血管內(nèi)皮功能：患者平臥位， 右上肢外展為15°；在肘關(guān)節(jié)上2～3 cm處實(shí)施肱動脈的二維超聲檢測，分別測定每位患者在休息時和反應(yīng)性充血后肱動脈內(nèi)徑的變化。以單盲原則經(jīng)同一個超聲醫(yī)師實(shí)施，反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑變化則以首次測量基礎(chǔ)值百分比表示，即(D1-D0)/D0%；同時記錄肢體導(dǎo)聯(lián)性心電圖，以R波來判定患者心動周期舒張末期，統(tǒng)計3個心動周期的舒張末期的縱切面有關(guān)血管內(nèi)徑均值。

1.5觀察指標(biāo)分別統(tǒng)計各組患者治療前后機(jī)體NO、ET-1、肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(D1-D0)/D0%、血糖水平變化及不良反應(yīng)情況，其中血糖監(jiān)測指標(biāo)包含空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)及糖化血紅蛋白(HbAlc)水平。

2結(jié)果

2.12組患者治療前后ET-1、NO、(D1-D0)/D0%比較

2組在治療15 d后的ET-1水平均下降，NO及(D1-D0)/D0%水平均上升，與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。但2組組間相比，上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表12組患者治療前后ET-1、NO、D1-D0/D0%比較

Tab.1 Comparison of ET-1，NO， (D1-D0)/D0% before and after the treatment

± s)

注：表示2組治療后與治療前自身比較*P<0.05。

2.22組患者治療前后血糖水平比較治療前觀察組的FBG、2hPBG及HbAlc水平顯著高于對照組，P<0.05；觀察組治療15 d后的FBG、2hPBG及HbAlc水平與治療前相比無明顯變化(P>0.05)；對照組治療前及治療15 d后FBG、2hPBG及HbAlc水平無明顯變化。見表2。

表22組患者治療前后血糖水平比較

Tab.2 Comparison of blood glucose level before and after the treatment

± s)

注：*P<0.05。

2.32組不良反應(yīng)情況比較治療過程中，88例患者中發(fā)生不良反應(yīng)者11例，且程度均較輕，沒有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表3。

表32組不良反應(yīng)情況比較

Tab.3 Comparison of adverse reaction between the two groups

組別頭暈頭痛刺激性干咳腹瀉發(fā)生率(%)觀察組(n=42)3216(14.29)*對照組(n=46)2215(10.87)χ2---0.234P---0.628

注：表示觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較*P>0.05。

3討論

3.1纈沙坦改善冠心病血管內(nèi)皮功能的機(jī)制研究證實(shí)[6-7]，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有調(diào)控血管正常狀態(tài)以及其生長結(jié)構(gòu)等功能，其可產(chǎn)生多種縮血管以及舒血管物質(zhì)。機(jī)體在正常情況下，以上2種物質(zhì)可維持動態(tài)平衡狀態(tài)，共同支持并保護(hù)血管正常功能 ；而當(dāng)內(nèi)皮功能的發(fā)生紊亂，血管則易發(fā)生動脈粥樣硬化等情況。研究表明，纈沙坦改善CD患者血管內(nèi)皮功能的作用機(jī)制為[8-9]：(1)纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可調(diào)節(jié)NO水平。NO是由血管內(nèi)皮所釋放重要血管活性因子的一種，其具有血管舒張及神經(jīng)傳遞等多種生理或病理作用 ，血管緊張素Ⅱ能夠刺激并調(diào)控其生成及釋放；NO 作為被內(nèi)皮所依賴的一種血管擴(kuò)張劑，在整個心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著十分重要的作用；當(dāng)NO含量降低時，動脈粥樣硬化程度則會加重。(2)纈沙坦可減少ET-1的生成，達(dá)到穩(wěn)定斑塊并保護(hù)內(nèi)皮功能。ET-1(內(nèi)皮素-1)具有強(qiáng)血管收縮作用，其與NO協(xié)同對血管張力起調(diào)節(jié)作用；ET-1會刺激平滑肌增生，促進(jìn)動脈收縮；同時對心臟收縮起到加強(qiáng)作用，造成心室肥厚；產(chǎn)生饑渴感，刺激大腦釋放更多抗利尿激素，并且刺激腎上腺釋放出更多腎素，造成腎小球重復(fù)性對鈉吸收，嚴(yán)重刺激血管的收縮程度；(3)纈沙坦可以阻斷Ang2與AT1受體結(jié)合，進(jìn)而對內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。 當(dāng)AT1受體接收到血管緊張素2(Ang2)時可收縮血管，該反應(yīng)會對血管平滑肌及心肌等細(xì)胞增殖起到促進(jìn)作用，加大血管內(nèi)皮對炎性細(xì)胞的黏附性，卻可降低血管內(nèi)皮對舒血管物質(zhì)的反應(yīng)靈敏度，進(jìn)而促進(jìn)血小板黏附并聚集于破損內(nèi)皮處，最終導(dǎo)致血栓的形成。

3.2纈沙坦對CD伴DM的療效冠心病的發(fā)生與糖尿病密切相關(guān)，CD伴DM在冠心病群體中發(fā)病率高達(dá)50%[10-11]，故纈沙坦對CD伴DM患者是否會產(chǎn)生負(fù)面影響等問題也逐漸引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[12-13]。國內(nèi)外有相關(guān)文獻(xiàn)報道[14-15]，纈沙坦對CD伴DM血管內(nèi)皮的改善效果等同于無合并癥冠心病患者，改善CD伴DM血管內(nèi)皮功能良好。本文研究表明，2組患者治療后ET-1水平均得到顯著降低，NO含量及(D1-D0)/D0%情況均得到顯著提高，且上述各指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，纈沙坦對CD伴DM患者內(nèi)皮功能的改善作用與單純CD相近。

CD伴DM患者由于在患有冠心病基礎(chǔ)上同時伴隨糖代謝異常，筆者考慮這種異常的糖代謝可能會加重冠心病患者對纈沙坦的不良反應(yīng)程度，但經(jīng)本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%(6/42)，與對照組10.87%(5/46)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；由此可見，纈沙坦治療CD伴DM患者時，不會使得不良反應(yīng)情況加重。另外，本研究表明，纈沙坦無論是對單純CD患者，還是對CD伴DM患者的血糖指標(biāo)均無負(fù)面影響。

綜上所述，纈沙坦對CD伴DM患者內(nèi)皮功能的改善等同于其治療單純CD患者，纈沙坦不僅可有效改善CD伴DM患者內(nèi)皮功能，且對病人血糖水平無負(fù)面影響，也不會加重不良反應(yīng)情況，可安全用于CD伴DM的臨床治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳福生.纈沙坦對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者過氧化物酶體增殖物激活受體γ的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15(10)：1037-1040.

[2]張健.纈沙坦對兔急性心肌梗死晚期再灌注心肌保護(hù)作用的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2012，6(1)：193-195.

[3]張趙峰.纈沙坦致咳嗽1例誤診分析[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(5)：328.

[4]程震鋒.纈沙坦對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病大動脈彈性的影響[J].中國藥業(yè)，2013，22(6)：49-50.

[5]黃鳳，王麗芳.纈沙坦聯(lián)合硝苯地平治療老年性高血壓98例[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33(17)：4343-4344.

[6]胡永倉.纈沙坦治療冠心病伴心功能不全療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2013，15(6)：65-66.

[7]馮柏，王屏，寧彰.纈沙坦致不良反應(yīng)74例文獻(xiàn)分析[J].中國新藥雜志，2010，19(12):1094-1096.

[8]劉衛(wèi)麗，關(guān)朝暉.非洛地平聯(lián)合纈沙坦治療高血壓病的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，24(1)：1391-1392.

[9]張躍明.纈沙坦分散片聯(lián)合美托洛爾治療原發(fā)性高血壓合并冠心病30例療效分析[J]. 臨床合理用藥雜志，2013，6(29)：43-44.

[10]張素芳.纈沙坦治療合并高血壓的陣發(fā)性房顫臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011，32(12)：172-173.

[11]王艷麗，于曉原，張璐璐，等.阿托伐他汀鈣治療老年冠心病合并高脂血癥的療效觀察[J].西北藥學(xué)雜志，2013，9(6)：630-631.

[12]Kim J E.Pharmacokinetic Properties and bioequivalence of 2 formulations of valsartan 160-mg tablets: a randomized，single-dose，2-period crossover study in healthy korean male volunteers[J].Clin Ther，2014，36(2):273-279.

[13]Chadha R.Valsartan inclusion by methyl-β-cyclodextrin: thermodynamics，molecular modelling，Tween 80 effect and evaluation[J].Carbohydr Polym，2014，103(2):300-309.

[14]韓旭亮，王曉雯，鄭艷俠，等.2型糖尿病的藥物治療進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志，2012，27(6)：616-618.

[15]Vitlyanova K.Effects of the angiotensin receptor blocker valsartan (valsacor?) on arterial pressure，indices of myocardial diastolic function and global longitudinal strain in patients with uncontrolled arterial hypertension[J]. Vnitr Lek，2013，59(12):1124-1128.