異氟烷對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫　龍　段宏偉?

異氟烷對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫龍段宏偉?

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）指術(shù)前無精神障礙的患者，受多種因素影響，出現(xiàn)術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生的一種可逆性精神障礙綜合征，可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、注意力、精神運(yùn)動(dòng)行為甚至睡眠等方面的功能紊亂。近年研究結(jié)果表明，吸入麻醉藥如異氟烷等可引起病患尤其是老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能下降。為減少POCD的發(fā)生率，需進(jìn)一步闡明異氟烷與認(rèn)知功能下降的關(guān)系及內(nèi)在機(jī)制?，F(xiàn)就異氟烷與POCD的關(guān)系作一綜述。

1　POCD研究現(xiàn)狀

1.1發(fā)生率 POCD于1955年首次被報(bào)道，Bedford［1］發(fā)現(xiàn)有7%的老年患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降。此后，關(guān)于POCD發(fā)生率的臨床報(bào)道日益增多，一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、大樣本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，1218例進(jìn)行非心臟大手術(shù)的老年患者7d和3個(gè)月POCD的發(fā)生率分別為25.8%和9.9%［2］。在國(guó)內(nèi)，上海市開展的一項(xiàng)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后7d非心臟手術(shù)的老年患者POCD發(fā)生率僅為10.5%［3］，這種差異可能是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例的選擇、手術(shù)方式、地域特點(diǎn)及生活方式等不同所致。

1.2可能機(jī)制 有關(guān)于POCD的發(fā)病機(jī)制有諸多學(xué)說，但其確切機(jī)制尚未明確。（1）神經(jīng)炎癥：一方面，手術(shù)創(chuàng)傷可激活外周免疫系統(tǒng)，引起炎癥因子如IL-6、TNF-α、IL-1及氧自由基等分泌增多并釋放入血，這些炎癥因子通過血腦屏障或屏障上的特異性受體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入腦組織［4］，引起神經(jīng)性炎癥。另一方面，腦組織中大量的炎癥因子會(huì)致小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）增多，通過釋放自由基產(chǎn)生負(fù)面的氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至死亡［5-6］，影響認(rèn)知功能。（2）神經(jīng)遞質(zhì)：人的學(xué)習(xí)記憶功能與乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)，大量研究［7-9］表明圍手術(shù)期用藥如膽堿受體阻斷劑及一些全麻藥等可抑制乙酰膽堿的釋放，誘發(fā)POCD。老年患者由于大腦形態(tài)及功能性退變，乙酰膽堿相對(duì)缺乏，使其在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)下POCD有著更高的發(fā)生率。除乙酰膽堿，多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）及一些興奮性（天冬氨酸、谷氨酸）和抑制性氨基酸（γ-氨基丁酸、甘氨酸）等遞質(zhì)含量的改變?cè)赑OCD的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。（3）應(yīng)激反應(yīng)：各種傷害性刺激會(huì)引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，這種應(yīng)激反應(yīng)通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)醇的合成分泌增多并釋放入血，研究表明，高皮質(zhì)醇血癥與POCD的發(fā)生密切相關(guān)［10］。（4）睡眠-覺醒周期障礙：該學(xué)說認(rèn)為褪黑激素分泌的晝夜節(jié)律變化是維持機(jī)體睡眠-覺醒周期的生理基礎(chǔ)，正常的睡眠-覺醒周期紊亂時(shí)可影響認(rèn)知功能，研究發(fā)現(xiàn)［11］，褪黑激素水平的異常波動(dòng)可通過對(duì)睡眠-覺醒周期的干擾而促進(jìn)POCD的發(fā)生。目前，神經(jīng)炎癥與神經(jīng)遞質(zhì)的改變?cè)赑OCD的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)著主導(dǎo)地位，其他的一些學(xué)說，如神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說、β淀粉樣毒性蛋白（Aβ）學(xué)說、載脂蛋白E（ApoE）基因異常等學(xué)說亦在POCD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著一定的解釋作用。

1.3危險(xiǎn)因素 影響術(shù)后認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素較多，Rundshagen［12］認(rèn)為與POCD發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高齡、重大類型手術(shù)、麻醉藥物、術(shù)前認(rèn)知功能損傷、長(zhǎng)期飲酒史，其他危險(xiǎn)因素，如一些術(shù)前合并癥（高血壓，糖尿病，慢性阻塞性肺疾?。⑹芙逃潭?、術(shù)中出血量、麻醉時(shí)間、術(shù)后疼痛以及并發(fā)癥等也有不同的報(bào)道，其中，高齡、高血壓和糖尿病被認(rèn)為是全身麻醉患者發(fā)生POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。

2　異氟烷對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

2.1異氟烷藥理特性 （1）理化性質(zhì)：異氟烷又名活寧，是恩氟烷的異構(gòu)體，呈無色、透明的液體，其化學(xué)性質(zhì)異常穩(wěn)定，血?dú)夥峙湎禂?shù)較恩氟烷低，麻醉深度較容易調(diào)節(jié)，蘇醒較快。（2）藥理作用：異氟烷麻醉鎮(zhèn)靜作用與吸入濃度相關(guān)，同時(shí)具有一定的鎮(zhèn)痛和肌松作用；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可增加顱內(nèi)壓，但幅度不如恩氟烷明顯；對(duì)循環(huán)功能的抑制作用也弱于恩氟烷，可使心率增快，但不容易誘發(fā)心律失常；對(duì)呼吸存在抑制作用，增加呼吸道阻力，輕度降低肺的順應(yīng)性，濃度增大到一定程度可引起呼吸停止；體內(nèi)代謝率低，對(duì)肝腎功能影響小；此外，異氟烷還可用于ICU患者的鎮(zhèn)靜［14］。（3）臨床應(yīng)用：異氟烷尚無肯定的禁忌證，可用于各類手術(shù)的麻醉，其他一些麻醉藥物的使用禁忌，如顱內(nèi)壓高、癲癇、支氣管哮喘等，也可選擇異氟烷作為理想的麻醉劑。異氟烷雖有微刺激性氣味、增加心率、價(jià)格昂貴及增加子宮出血風(fēng)險(xiǎn)的弊端，但毒性低、高效安全、排泄迅速的藥理特性使之仍在臨床麻醉中得到廣泛應(yīng)用。

2.2異氟烷對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的作用機(jī)制 近年來，關(guān)于異氟烷致認(rèn)知功能損傷的研究報(bào)道不斷增多，Xu D等［15］對(duì)比分析丙泊酚與氙氣、七氟烷及異氟烷對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能不同的影響作用，發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉引起的POCD發(fā)生率較異氟烷明顯降低，而Delphin 等［16］針對(duì)非體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)的老年患者，指出七氟烷相對(duì)異氟烷對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響較輕，可見異氟烷在對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能影響的這一方面不容忽視，其機(jī)制可能與神經(jīng)炎癥、Aβ聚積、膽堿功能受損、鈣離子失衡、突觸可塑性破壞有關(guān)。（1）異氟烷與中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)：已有證據(jù)表明單獨(dú)吸入異氟烷能夠促進(jìn)小鼠腦組織中膠質(zhì)細(xì)胞TNFα、IL-1β、IL-6炎性介質(zhì)mRNA及蛋白的表達(dá)，造成認(rèn)知功能損害［17］，而Cao Y 等［18］首次發(fā)現(xiàn)異氟烷會(huì)下調(diào)血腦屏障緊密連接閉合蛋白的表達(dá)，引起血腦屏障超微結(jié)構(gòu)受損，從而使神經(jīng)中樞更容易遭受外周炎癥因子的侵襲，但是異氟烷促進(jìn)中樞神經(jīng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄及釋放的潛在機(jī)制尚不明確，多數(shù)人認(rèn)為絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及核因子κB（NF-κB）通路可能發(fā)揮著重要的橋梁作用；而新近的研究指出轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/smad蛋白（TGF-β/Smad）信號(hào)通路以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）通路在異氟烷對(duì)POCD影響機(jī)制的作用也較為顯著［19-20］。（2）異氟烷與腦內(nèi)Aβ積聚：Aβ在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中起重要作用，由β淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶裂解產(chǎn)生，皮質(zhì)區(qū)、海馬神經(jīng)元的Aβ沉積會(huì)引起認(rèn)知功能障礙。Zhang B等［21］的臨床研究表明相對(duì)于腰麻對(duì)照組，腰麻聯(lián)合異氟烷麻醉可明顯增加老年手術(shù)患者術(shù)后24h腦脊液中A β的水平，比較可惜的是未對(duì)患者的認(rèn)知功能做量表評(píng)估；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明［22］2%濃度的異氟烷可引起人H4神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，而細(xì)胞凋亡又會(huì)增加兩種分泌酶的活性，促進(jìn)APP降解和Aβ產(chǎn)生，增加的Aβ反過來又可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這樣的一個(gè)惡性循環(huán)會(huì)不斷加劇神經(jīng)細(xì)胞的死亡。因此，異氟烷引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和Aβ的沉積可能在POCD發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮重要的作用。（3）異氟烷與膽堿功能受損：異氟烷能降低海馬中乙酰膽堿含量，阻斷乙酰膽堿受體（AchR）的作用，且具有一定選擇性，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞N型AchR敏感程度遠(yuǎn)高于骨骼肌的N型AchR；Whittington 等［9］將老年大鼠暴露于1MAC濃度的異氟烷80min，發(fā)現(xiàn)馬海中乙酰膽堿的水平降低到基礎(chǔ)水平的（36.3±13.9）%，Su D 等［23］通過Western blott檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異氟烷會(huì)明顯下調(diào)腦中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的表達(dá)水平，引起空間記憶受損，而予以乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可提升ChAT的水平，從而起到改善記憶的功能。（4）異氟烷與神經(jīng)元內(nèi)鈣失衡：鈣離子是細(xì)胞內(nèi)重要的離子組分之一，能夠維持膜兩側(cè)電位穩(wěn)定，維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，神經(jīng)元內(nèi)鈣失衡在神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）主要參與將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放入胞漿，Joseph等［24］利用單通道膜片鉗技術(shù)檢測(cè)臨床相關(guān)濃度異氟烷對(duì)大鼠神經(jīng)元質(zhì)網(wǎng)膜上IP3R的影響，證明異氟烷通過調(diào)節(jié)IP3R鈣離子通道的門控，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子釋放入胞質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)異氟烷介導(dǎo)的神經(jīng)凋亡。此外，對(duì)大鼠丘腦皮層神經(jīng)元（TC）的研究證實(shí)，異氟烷可抑制TC膜上T型鈣離子電流，降低TC興奮性［24］，進(jìn)而影響睡眠覺醒及認(rèn)知功能?？梢?，異氟烷介導(dǎo)的鈣離子濃度紊亂可解釋其導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。（5）異氟烷與突觸可塑性：可塑性突觸是信息傳遞和存儲(chǔ)的重要場(chǎng)所，是學(xué)習(xí)、記憶過程的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，記憶傳遞的主要可塑性模式為海馬長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），兩者均是反映突觸可塑性的重要指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明異氟烷能抑制不同鼠類海馬切片的LTP和LTD形成，主要涉及異氟烷阻滯N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及增強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）受體作用的機(jī)制，也有研究提示這種作用與異氟烷抑制α4β2 N型AchR功能有關(guān)［25］。

3　小結(jié)與展望

目前，關(guān)于異氟烷對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚無統(tǒng)一結(jié)論。由于臨床研究的限制，對(duì)異氟烷致人腦形態(tài)學(xué)上及認(rèn)知相關(guān)分子生物學(xué)上的改變信息的獲得比較困難，因此異氟烷對(duì)認(rèn)知功能影響的研究還是主要集中在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物方面，但是每一種理論機(jī)制的提出均能為指導(dǎo)臨床提供基礎(chǔ)和鋪墊。由于POCD對(duì)患者、對(duì)家庭乃至對(duì)社會(huì)的影響越來越受到關(guān)注，異氟烷作為常用吸入麻醉藥仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步闡明異氟烷和POCD的關(guān)系。

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