張亞芳 薛曉英

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

原發(fā)性硬脊膜外淋巴瘤的研究進展

張亞芳 薛曉英*

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050000)

硬脊膜外腫瘤; 原發(fā)性硬脊膜外淋巴瘤; 脊髓腫瘤

原發(fā)性硬脊膜外淋巴瘤(primary spinal epidural lymphoma, PSEL)是一種僅生長于脊髓硬脊膜外的腫物，且腫物組織病理學(xué)類型為淋巴瘤。該病發(fā)病率極低，為罕見的結(jié)外淋巴瘤，文獻報道[1]原發(fā)性硬脊膜外霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma, HL)占所有HL的0.25%，原發(fā)性硬脊膜外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)占所有NHL的0.9%。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，PSEL的發(fā)現(xiàn)比率逐年增加，但由于該病的報道多為個例報道，尚缺乏對該病全面系統(tǒng)的分析。為此，我們總結(jié)了近50年來有關(guān)PSEL的文獻報道，并對有價值的文獻進行整理分析，現(xiàn)從PSEL的診斷、治療、療效、預(yù)后、復(fù)發(fā)等多方面進行闡述，以利于指導(dǎo)臨床。

一、PSEL的診斷依據(jù)

1.臨床特點：PSEL好發(fā)于40～50歲，文獻報道[1]兒童中也有發(fā)生；男 ∶女比例為1.6 ∶1[2]；好發(fā)部位為胸椎，其次是腰椎和頸椎，也可多個椎體水平受侵。該病的癥狀和體征取決于腫瘤的位置和大小。發(fā)病通常是亞急性，病程常為數(shù)天到數(shù)周不等。典型的癥狀與其他硬脊膜外腫瘤引起的癥狀相似，常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)背部疼痛，隨后逐漸出現(xiàn)雙下肢運動、感覺障礙和括約肌功能紊亂[3]。Epelbaum等[4]將臨床表現(xiàn)分為兩個階段：第一階段是前驅(qū)期，這一時期出現(xiàn)局限性背部疼痛和偶發(fā)的神經(jīng)根痛，癥狀多持續(xù)數(shù)月至1年；第二階段是進展期，該期因神經(jīng)受壓出現(xiàn)較快速的神經(jīng)功能減退，多持續(xù)2～8 w。根據(jù)是否存在全身癥狀，淋巴瘤可分為A、B二組，無癥狀者為A組，有癥狀者為B組，全身癥狀包括：發(fā)熱(38℃以上，且無感染原因)、體重減輕(6個月內(nèi)體重下降10%以上)、盜汗。

2.影像學(xué)檢查：對于高度懷疑PSEL的患者，可行影像學(xué)檢查協(xié)助診斷。傳統(tǒng)的X線、CT和MRI檢查方法中，因該病很少引起骨質(zhì)破壞，所以X線檢查對診斷價值不大；而對診斷該病MRI在反應(yīng)硬膜外病變情況，多發(fā)病灶敏感性病變部位椎旁顯示情況，鑒別椎體轉(zhuǎn)移等方面均優(yōu)于CT，因此將MRI工作為最常用的檢查手段，并推薦行全脊髓和全腦MRI[1]。當(dāng)某些患者由于各種原因無法行MRI檢查時，可選擇CT檢查。MRI顯示病灶形態(tài)以梭形縱向生長為主，沿硬膜外間隙包繞壓迫脊髓，沿神經(jīng)根向椎管外生長并包繞神經(jīng)根，向椎間孔擴張，橫斷面呈啞鈴型[6]，病變多位于椎管后外側(cè)及后側(cè)，可呈浸潤性縱行生長達2～3個椎體高度[7]，胸椎常見，考慮可能與胸段椎管較長或胸椎旁有較豐富的靜脈叢有關(guān)[1]。MRI平掃常表現(xiàn)為T1WI等信號或低信號，T2WI等信號或高信號，但有些文獻報道[8,9]T2WI表現(xiàn)為低信號，可能與腫瘤細(xì)胞相對密度、間質(zhì)及水分含量相對較少有關(guān)，增強掃描病灶均勻強化，偶有混雜強化。此外，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其他影像技術(shù)也陸續(xù)應(yīng)用于該病的診斷，如Ho等[10]報道了1例PSEL患者在18氟-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography-comtuted tomography, 18F-FDG PET-CT)上呈顯著高代謝狀態(tài)、Plank等[11]報道磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted MR imaging, DWI)可以作為一項可靠技術(shù)應(yīng)用于評估硬脊膜外病灶。對于組織病理學(xué)確診的患者需要完整的全身檢查，其中包括：全身CT、全腦全脊髓MRI、骨髓活檢、骨顯像、腦脊液檢查，否則不可以診斷為PSEL[1,13]。對于術(shù)前是否行腦脊液檢查，有學(xué)者[13]持否定態(tài)度(需行脊髓造影術(shù)者除外)，認(rèn)為腦脊液中除了非特異性的蛋白表達水平上升外很少能檢測出腫瘤細(xì)胞。因此對于腦脊液檢查時機的選擇仍需要進一步驗證。

3.病理學(xué)及免疫組化：淋巴瘤的病理學(xué)分類方法較多，我國一般選擇WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類。硬脊膜外淋巴瘤分為HL和NHL，后者多見。大多數(shù)原發(fā)性硬脊膜外淋巴瘤為中、高分化B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤和低分化B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生率較低[1]。PSEL的組織病理學(xué)特點同其他部位的淋巴瘤，以硬脊膜外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見，占所有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的1.8%，病理組織學(xué)檢查示非典型淋巴細(xì)胞增殖，免疫組化中白細(xì)胞共同抗原(leukocyte common antigen, LCA)和分化簇(cluster of differentiation, CD)20為陽性，CD138，CD30和CD3為陰性[2]。濾泡型淋巴瘤免疫組化中CD20，CD10，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/lewkimia-2, BCL-2)和BCL-6陽性，流式細(xì)胞學(xué)檢查輕鏈表達[15]。Burkitt淋巴瘤病理特點為滿天星像，伴有頻繁的核分裂和散在的巨噬細(xì)胞吞噬碎片[16]。目前文獻報道以上述三種常見，其他類型的淋巴瘤有待更多文獻報道。

二、PSEL治療

治療原則：在外科、放療科及腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)作下，以殺滅腫瘤，緩解疼痛，保護或恢復(fù)神經(jīng)功能，保持脊柱的穩(wěn)定性為治療目的[1]。

1.手術(shù)治療：傳統(tǒng)上，手術(shù)是治療脊髓壓迫的首選方法。由于淋巴瘤是化放療敏感的惡性腫瘤，因此PSEL手術(shù)治療的目的以椎管減壓和穿刺活檢為主，殘留病灶可通過放療和化療來解決。手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)腫物的部位進行合理選擇。大多數(shù)文獻報道手術(shù)方式為椎板切除減壓術(shù)+腫物切除術(shù)，也有報道部分患者行椎板切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)胸腔或腹腔的方式進行腫物切除[17]，療效確切。對于生長期兒童的術(shù)式選擇方面，建議保守治療，即僅椎板切除術(shù)[16]。對于手術(shù)治療效果，各個報道不一。Aabo等[18]報道椎板切除術(shù)后患者的脊髓受壓癥狀得到了較好的改善，單純接受脊髓放療的患者與椎板切除術(shù)聯(lián)合放療的患者療效無明顯差異。也有文獻報道[9]手術(shù)切除并不會有較好的生存優(yōu)勢，僅進行手術(shù)的患者，其中位生存期與未接受治療的患者相似。Salvati等[17]報道19例PSEL患者中單純接受手術(shù)治療的3名(16%)患者其生存期為5個月，3名(16%)接受手術(shù)和放療的患者其生存期為21個月，13例(68%)接受手術(shù)及放化療患者其生存期為43個月，而且手術(shù)治療后13名(68%)患者術(shù)前癥狀得以緩解，而放療和化療對術(shù)后癥狀的恢復(fù)并沒有效果。結(jié)合以上文獻報道我們可以明確手術(shù)治療對于緩解脊髓受壓癥狀有明顯療效，這一療效是放化療無法替代的，但對于患者生存期和預(yù)后的影響仍需大樣本的統(tǒng)計分析。

2.放射治療：放射治療是PSEL術(shù)后輔助治療的方法之一。綜合 Monnard[5]、Epelbaum[4]、Rathmell[20]等關(guān)于單純放療與手術(shù)聯(lián)合放化療療效的報道，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療優(yōu)于單純放療。但對于放療方案的制定尚未達成共識。不同學(xué)者的放療劑量差別很大，介于20 Gy和60 Gy之間，一般建議至少25 Gy[9]。 Mally[2]和Nelson等[21]非霍奇金淋巴瘤的照射劑量為35～40 Gy/20～25 F，3～4 w結(jié)束治療；Monnard等[5]通過多變量分析得出放療劑量應(yīng)至少為36 Gy 2 Gy/F或等效的生物劑量，同時發(fā)現(xiàn)僅進行病灶處放療可能降低療效，認(rèn)為照射區(qū)域除包括腫瘤原發(fā)灶外，縱向應(yīng)包括腫瘤原發(fā)灶上、下兩個或三個椎體，橫向應(yīng)包括脊髓淋巴瘤的縱隔和腹膜后淋巴結(jié)；Cho[9]，Tsukada[21]及Salvati[17]共報道了18例PSEL患者，在術(shù)后均接受了受累病灶外照射，放療劑量40 Gy/20 F，未出現(xiàn)明顯的放療并發(fā)癥；Kapoor等[22]認(rèn)為放療劑量與患者的生存期有關(guān)，放療引起的并發(fā)癥取決于分割劑量。由于目前文獻報道多為個例報道，因此對于放療劑量、分割劑量、放療部位的確定仍需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以指導(dǎo)臨床。

3.化學(xué)治療：化學(xué)治療是PSEL術(shù)后輔助治療的另一種方法?；熆稍诜暖熐啊⒎暖熀?、放療期間進行或同步放化療。各種文獻對化療方案的報道不一，Cugati等[1]推薦多種化療藥物聯(lián)合的方案，CVP方案(cyclophosphamide, vincristine, prednisone)是其中之一 。而多數(shù)學(xué)者[2, 9,19,22]選擇CHOP方案(cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, prednisone)作為術(shù)后的輔助治療方案。也有報道選擇CHOP-B方案(cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, prednisone, bleomycin)、MACOP-B方案(methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, bleomycin), CHOP-E方案(cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, prednisone, etoposide)作為治療方案[15]。各種化療方案的療效評價尚無文獻報道，但Kapoor[22]認(rèn)為化療可以用于預(yù)防遠(yuǎn)處失敗，雖然各種化療藥物的療效不一，但CHOP方案可作為治療PSEL的金標(biāo)準(zhǔn)。對于靶向藥物的應(yīng)用，僅報道[15]彌漫濾泡型淋巴瘤患者進行CVP方案聯(lián)合利妥昔單抗可以提高生存期。為了預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)Mally等[2]在患者接受CHOP方案治療期間，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10次，但對于遠(yuǎn)期療效未進行報道。

三、療效

由于該病屬罕見病，因此文獻多為個例報道，對其療效評價尚需進一步研究，根據(jù)目前文獻報道情況考慮與病理類型、治療方案等多種因素相關(guān)。

雖然早期曾有報道單純化療成功治療2例PSEL患者，但目前大多數(shù)的研究表明，手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案是治療PSEL最有效的方法。Monnard等[5]對52例患者進行的統(tǒng)計分析，20例接受單純放療的患者中，11例患者全身治療失敗，7例死亡，4例生存；而32例接受綜合治療的患者8例全身治療失敗，5例局部復(fù)發(fā)，19例患者有2～13年的無病生存狀態(tài)。通過多變量分析，可以看出綜合治療優(yōu)于單純放療。Marco等[23]報道了9例PSEL患者中，2例接受綜合治療后得到了長期生存。Epelbaum等[4]報道了綜合治療的一個準(zhǔn)確的5年生存率為66%。Rathmell等[19]報道綜合治療和單純放療有顯著地生存率差異，分別為86%和33%。Salvati等[17]認(rèn)為放化療可以鞏固患者的臨床療效，平均生存期約3年。

對于最常見的硬脊膜外NHL患者，經(jīng)積極治療后該病的局控率可達88%，5年生存率可達69%[5]，可見NHL患者經(jīng)積極治療后可達到較滿意的療效，Epelbaum等[4]報道NHL患者中手術(shù)加放療的2名患者中位生存期為26個月，而手術(shù)加放化療的5名患者中位生存期為33個月。對于其他常見類型的PSEL的報道樣本量較小，其中Samadian等[12]報道1例HL患者，隨訪7年無局部或全身復(fù)發(fā)；2例濾泡型淋巴瘤患者分別在綜合治療后4個月和12個月隨訪中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能得到完全恢復(fù)，而且沒有疾病進展[15,24]。可見常見類型的PSEL患者在綜合治療后可以得到臨床癥狀的緩解和較滿意的生存期。

對于部分少見類型的PSEL，文獻報道療效相對較差。硬脊膜外伯基特淋巴瘤的報道以兒童為主，Mizugami等[15]報道的3例兒童，2名患者有廣泛的全身復(fù)發(fā)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，并分別在7個月和20個月隨訪時死亡。第3名患者盡管接受綜合治療，但沒有達到局部控制，并在3個月時死亡。Daley等[16]分析了包括Mizugami[15]報道在內(nèi)的7例硬脊膜外伯基特淋巴瘤，其中6例患者死于該病，中位生存期為8個月，并分析認(rèn)為較高的短期死亡率可能與治療強度有關(guān)。另一少見病理類型為套細(xì)胞淋巴瘤，僅報道的3例患者均生存期較短，且1例出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)[14]。

四、預(yù)后影響因素

國際罕見腫瘤合作組織對PSEL進行了預(yù)后因素分析，性別對于預(yù)后無明顯差別，年齡lt;63歲是較好的預(yù)后因素，其總生存期和無病生存期有明顯的提高，可能與年輕患者更積極的進行綜合治療有關(guān)。臨床癥狀方面，存在長期截癱和大小便功能障礙、全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差[5,16]。病理類型中，Burkitt淋巴瘤在所有的報道中預(yù)后較差,而腫瘤分級與預(yù)后無關(guān)。治療方案對預(yù)后的影響通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，顯示放療范圍、放療劑量(gt;36 Gy)、綜合治療與否均影響總生存期(P值分別為0.001，0.01，0.005)[5]。在接受綜合治療后，25%的患者神經(jīng)功能可以完全恢復(fù)，75%患者可以達到部分恢復(fù)，且多變量分析顯示神經(jīng)功能完全恢復(fù)對于總生存期是較好的預(yù)后因素(P=0.001)[5]。 Salvati等[17]也認(rèn)為術(shù)后神經(jīng)功能狀態(tài)和綜合治療是預(yù)后影響因素。與其他惡性腫瘤相比，惡性淋巴瘤引起的硬脊膜外脊髓受壓在功能恢復(fù)和生存期方面預(yù)后均較好[1]。

五、復(fù)發(fā)

初始治療后約42%的患者會出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)，對復(fù)發(fā)部位的描述存在差異，Monnard等[5]報道最常見的復(fù)發(fā)部位是淋巴結(jié)(17%)，其次為胸部或腹部、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Epelbaum等[4]報道的4例患者分別出現(xiàn)骨骼、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和縱膈復(fù)發(fā)。但大部分報道傾向于常見復(fù)發(fā)部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Mackintosh等[25]報道105例NHL患者中，硬脊膜外淋巴瘤患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險更大，同樣在Daley等[16]報道的7例硬脊膜外伯基特淋巴瘤兒童中發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。值得注意的是Hojo等[26]報道了唯一一例硬脊膜外T11～L1的黏膜相關(guān)性組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)患者在治療3年后出現(xiàn)了T8～T10復(fù)發(fā)，可見在硬脊膜外的不同椎體水平可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

六、總結(jié)

科學(xué)技術(shù)的不斷進步，使我們能夠較準(zhǔn)確地實現(xiàn)早期診斷、完整的全面評估。手術(shù)是明確診斷、局部減壓、緩解癥狀的有效手段，而手術(shù)放療可以使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀顯著改善,再聯(lián)合化療相當(dāng)部分患者可以得到較為滿意的長期生存。隨著對該病認(rèn)識的不斷加深，會有越來越多的病例報道，對其進行匯總分析將獲得越來越多的診治經(jīng)驗和共識，進而指導(dǎo)臨床治療。

1Cugati G, Singh M, Pande A, et al. Primary spinal epidural lymphomas [J]. J Craniovertebr Junction Spine, 2011, 2(1): 3-11.

2Mally R, Sharma M, Khan S, et al. Primary lumbo-sacral spinal epidural non-Hodgkin's lymphoma: a case report and review of literature [J]. Asian Spine J, 2011, 5(3): 192-195.

3馮亮華, 高寶輝, 林炎, 等. 原發(fā)性硬脊膜外淋巴瘤3例 [J]. 臨床血液學(xué)雜志, 2007, 20(6): 374-375.

4Epelbaum R, Haim N, Ben-Shahar M, et al. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with spinal epidural involvement [J]. Cancer, 1986, 58(9): 2120-2124.

5Monnard V, Sun A, Epelbaum R, et al. Primary spinal epidural lymphoma: patients' profile, outcome, and prognostic factors: a multicenter rare cancer network study [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65(3): 817-823.

6楊樺, 尚華, 王勇, 等. 椎管內(nèi)硬膜外原發(fā)性惡性淋巴瘤一例 [J]. 中華放射學(xué)雜志, 2006, 40(7): 770-771.

7張華文, 敦旺歡, 李敏. 原發(fā)性椎管內(nèi)淋巴瘤的MRI診斷(附8例報告) [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2013, 21(8): 1852-1854.

8徐勝生, 羅天友, 歐陽羽, 等. 原發(fā)性脊柱硬脊膜外淋巴瘤MRI診斷 [J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2011, 36(6): 748-750.

9Cho JH, Cho DC, Sung JK, et al. Primary malignant lymphoma in a spinal cord presenting as an epidural mass with myelopathy: a case report [J]. Korean J Spine, 2012, 9(3): 265-268.

10Ho L, Valenzuela D, Negahban A, et al. Primary spinal epidural non-Hodgkin lymphoma demonstrated by FDG PET/CT [J]. Clin Nucl Med, 2010, 35(7): 487-489.

11Plank C, Koller A, Mueller-Mang C, et al. Diffusion-weighted MR imaging (DWI) in the evaluation of epidural spinal lesions [J]. Neuroradiology, 2007, 49(12): 977-985.

12Samadian M, Vahidi S, Khormaee F, et al. Isolated, primary spinal epidural Hodgkin's disease in a child [J]. Pediatr Neurol, 2009, 40(6): 480-482.

13Spinazzé S, Caraceni A, Schrijvers D. Epidural spinal cord compression [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2005, 56(3): 397-406.

14Barnard M, Perez-Ordonez B, Rowed DW, et al. Primary spinal epidural mantle cell lymphoma: case report [J]. Neurosurgery, 2000, 47(5): 1239-1241.

15Mesfin FB, Drazin D, Berry S, et al. Diffuse follicle center lymphoma of the spine: a primary epidural lymphoma? [J]. Clin Neuropathol, 2009, 28(5): 395-399.

16Daley MF, Partington MD, Kadan-Lottick N, et al. Primary epidural burkitt lymphoma in a child: case presentation and literature review [J]. Pediatr Hematol Oncol, 2003, 20(4): 333-338.

17Salvati M, Cervoni L, Artico M, et al. Primary spinal epidural non-Hodgkin's lymphomas: a clinical study [J]. Surg Neurol, 1996, 46(4): 343-344.

18Aabo K, Walbom-Jorgensen S. Central nervous system complications by malignant lymphomas: radiation schedule and treatment results [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1986, 12(2): 197-202.

19Rathmell AJ, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, et al. Localized extradural lymphoma: survival, relapse pattern and functional outcome. The Princess Margaret Hosipital Lymphoma Group [J]. Radiother Oncol, 1992, 24(1): 14-20.

20Nelson DF, Martz KL, Bonner H, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiationtherapy improves survival Report on a prospective trial by the radiation therapy oncology group (RTOG): RTOG 8315 [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 23(1): 9-17.

21Tsukada T, Ohno T, Tsuji K, et al. Primary epidural non-Hodgkin's lymphoma in clinical stage IEA presenting with paraplegia and showing complete recovery after combination therapy [J]. Intern Med, 1992, 31(4): 513-515.

22Kapoor R, Kumar V, Sharma SC. Primary extradural non-Hodgkin's lymphoma [J]. JK Science, 2006, 8(1): 45-48.

23Di Marco A, Campostrini F, Garusi GF. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with spinal epidural involvement [J]. Acta Oncol, 1989, 28(4): 485-488.

24Alameda F, Pedro C, Besses C, et al. Primary epidural lymphoma. Case report [J]. J Neurosurg, 2003, 98(2 Suppl): 215-217.

25Mackintosh FR, Colby TV, Podolsky WJ, et al. Central nervous system involvement in non-Hodgkin's lymphoma: an analysis of 105 cases [J]. Cancer, 1982, 49(3): 586-595.

26Hojo Y, Ito M, Abumi K, et al. Primary spinal marginal zone lymphoma relapse at a different spinal level after remission of the primary lesion [J]. Global Spine J, 2013, 3(4): 261-264.

1671-2897(2016)15-089-03

張亞芳，碩士， E-mail: 1113870695@qq.com

*通訊作者：薛曉英，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，E-mail: xxy6412@163.com

R 733.4

A

2014-07-03；

2014-09-15)