1.廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524023)

2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科(廣東 湛江 524001)

羅樹存1 羅澤斌2

綜述

廣泛性焦慮障礙血氧水平依賴性功能磁共振的進(jìn)展

1.廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524023)

2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科(廣東 湛江 524001)

羅樹存1羅澤斌2

廣泛性焦慮障礙；血氧水平依賴性功能磁共振成像

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)主要表現(xiàn)為患者不明確、缺乏焦慮具體內(nèi)容的難以控制的持續(xù)過分焦慮，常伴有自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀,癥狀至少持續(xù)6個(gè)月以上，是各種焦慮障礙中常見一種見[1,2]。該疾病可見于各個(gè)年齡組，但多數(shù)患者20多歲開始發(fā)病[3]。血氧水平依賴性功能磁共振成像(Blood oxygenation level dependent functional Magnetic Resonance Imaging, BOLD-fMRI)技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用到癲癇、腦卒中等多種疾病研究中，也為研究GAD的神經(jīng)機(jī)制提供了新的途徑[4,5]。本文就GAD神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制以及BOLD-fMRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 焦慮的形成機(jī)制

目前對GAD的研究仍相對較少,其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚[6,7]。以往研究[8]表明不同的恐懼相關(guān)信息形成的焦慮情緒有兩條基本神經(jīng)通路：第一條神經(jīng)通路是能迅速應(yīng)對威脅但精細(xì)度較低的模式，恐懼相關(guān)信息從丘腦直接輸入杏仁體基底外側(cè)核，再傳至杏仁體中央核；第二是反應(yīng)較慢的但更精細(xì)的模式，恐懼相關(guān)信息從丘腦上傳至大腦高級皮層結(jié)構(gòu)，這些大腦高級皮層結(jié)構(gòu)對危險(xiǎn)相關(guān)刺激進(jìn)行加工評估后再傳入杏仁核，從而傳入并調(diào)節(jié)杏仁核及相關(guān)邊緣系統(tǒng)的活動(dòng)。以上兩條通路最終經(jīng)杏仁核中央核整合信息并調(diào)節(jié)自主神經(jīng)反應(yīng)以及引起恐懼行為，焦慮的神經(jīng)通路出現(xiàn)異常均可能引起病理性焦慮的產(chǎn)生。然而這些神經(jīng)通路為對動(dòng)物模型研究得出的相關(guān)結(jié)論，對于人類GAD的發(fā)病機(jī)制仍不明了。

2 BOLD-fMRI方面的研究

BOLD-fMRI成像技術(shù)的大致成像原理是大腦進(jìn)行感知及認(rèn)知活動(dòng)時(shí)，神經(jīng)元活動(dòng)區(qū)的血流量增加,導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)區(qū)的氧合血紅蛋白量多于非活動(dòng)區(qū),從而使神經(jīng)元活動(dòng)區(qū)出現(xiàn)信號的改變，可反映大腦皮層功能區(qū)的激活情況，因此可用于對GAD的生理病理進(jìn)行探索性研究。[9]。目前大多數(shù)學(xué)者運(yùn)用BOLD-fMRI對GAD焦慮情緒形成的基本神經(jīng)通路中的腦結(jié)構(gòu)(如杏仁核)進(jìn)行研究時(shí)現(xiàn)確實(shí)存在活動(dòng)異常[10]。近年來對GAD的BOLD-fMRI的研究主要可分為局部腦功能、腦區(qū)間功能連接以及治療后的功能改變，但這些具體的研究結(jié)果不盡一致[11,12]。

2.1 局部腦功能的研究局部腦功能分析方法包括低頻振幅法、局部一致性法，可通過測定局部腦區(qū)活動(dòng)性幅度或自發(fā)性活動(dòng)，從而發(fā)現(xiàn)活動(dòng)異常的腦區(qū)[13]。目前對GAD患者局部腦功能磁共振研究主要集中于杏仁核、前額葉及前扣帶回。

杏仁核分是信息整合、傳遞以及產(chǎn)生自發(fā)恐懼行為反應(yīng)的中心。有研究表明與杏仁核相關(guān)的恐懼環(huán)路參與病理性焦慮形成[14]。同時(shí)多項(xiàng)BOLD-fMRI研究結(jié)果顯示GAD患者的杏仁核活動(dòng)異常，并且大部分提示的GAD患者的杏仁核激活增高，研究者由此認(rèn)為外界刺激誘發(fā)GAD患者的杏仁核過度激活從而引起焦慮情緒[10]。如有文獻(xiàn)報(bào)道[15]17例青少年GAD患者在執(zhí)行點(diǎn)探測任務(wù)觀看生氣面孔時(shí),右側(cè)杏仁核激活明顯增強(qiáng),并且其激活與焦慮的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。對成人及老年人的研究結(jié)果與青少年相似。有研究顯示在17及18例成人GAD患者情緒調(diào)節(jié)和沖突任務(wù)中，正常人可通過降低杏仁核激活來適應(yīng)情感沖突，但GAD患者卻出現(xiàn)杏仁核的激活增強(qiáng)[16,17]。此外，在研究16例老年GAD患者在執(zhí)行情感stroop任務(wù)及圖片任務(wù)時(shí)亦發(fā)現(xiàn)杏仁核激活增強(qiáng)[18]。然而，也有部分研究出現(xiàn)了不一致、甚至相反的結(jié)果。有對16例青少年GAD伴或不伴有社交恐懼癥患者進(jìn)行決策任務(wù)研究發(fā)現(xiàn)患者杏仁核的激活與焦慮程度無明顯相關(guān) 性[19]。另在靜息態(tài)BOLD-fMRI方面研究發(fā)現(xiàn)成人及青少年首發(fā)未經(jīng)治療的GAD患者杏仁核均無活動(dòng)異 常[20,21]。

以上大部分的研究均提示GAD患者的杏仁核激活增高，但亦有部分研究結(jié)果不一致，從上述研究可以看出各研究的方法、共病情況不盡相同，這些因素是否對研究結(jié)果產(chǎn)生影響仍不清楚，杏仁核的活動(dòng)變化在GAD中的確切作用仍有待進(jìn)一步研究。

前額葉主要與注意、思考及任務(wù)執(zhí)行等高級認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)，而扣帶回在行為規(guī)劃與執(zhí)行的高級調(diào)控、情緒信息管理等方面起重要作用。大部分GAD患者前額葉及前扣帶回的研究結(jié)果提示激活的減低，反映其對杏仁核自上而下控制功能的缺陷。其中Palm 等[22]比較分析了執(zhí)行面部表情情感任務(wù)的15例成人女性GAD患者和16例健康對照者，GAD患者在觀看恐懼、悲傷、生氣、愉快的面部表情時(shí)前額葉激活減低，并且在觀看恐懼、愉快的面部表情時(shí)前扣帶回激活亦減低。另外，尤美娜等[20]在19例青少年GAD首發(fā)患者靜息fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，GAD患者的雙側(cè)額中回、左側(cè)額上回、前扣帶回亦表現(xiàn)為激活降低。然而也有極少數(shù)研究的前額葉亦出現(xiàn)了相反的研究結(jié)果。如在Strawn等[23]呈現(xiàn)非人面部表情圖片任務(wù)研究中，10例青少年GAD患者的額中回和腹外側(cè)前額葉激活增強(qiáng)，研究者認(rèn)為是GAD患前額葉在情緒調(diào)節(jié)過程中代償性激活的緣故。而在前扣帶回方面暫未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)增強(qiáng)的研究報(bào)道，僅郭家羽等[24]在磁共振質(zhì)子波譜成像研究中發(fā)現(xiàn)，19例GAD患者的雙側(cè)扣帶回前后部白質(zhì)、皮質(zhì)物質(zhì)代謝水平明顯增高并與焦慮癥狀呈正相關(guān)。

由此可知，GAD患者前額葉及前扣帶回的研究結(jié)果總體上較一致，另外前額葉及前扣帶回各亞區(qū)與該疾病的關(guān)系仍可進(jìn)一步深入研究。

對GAD的局部腦功能激活的研究，也有少量研究發(fā)現(xiàn)其他腦區(qū)活動(dòng)異常。如有對5例GAD患者及10例驚恐障礙患者執(zhí)行情緒Stroop任務(wù)的研究[25]顯示，GAD患者的丘腦的激活大于健康對照。另有研究[26]顯示15例成年GAD患者在執(zhí)行賭博任務(wù)時(shí)基底終紋核激活增強(qiáng)。但目前對于其他腦區(qū)的局部腦功能研究仍較少，并且這些研究結(jié)果均不盡一致。

2.2 腦功能連接的研究腦區(qū)功能連接指不相鄰腦區(qū)間的神經(jīng)生理活動(dòng)在時(shí)間上的相關(guān)性，能夠反映局部神經(jīng)環(huán)路間的相互作用及功能協(xié)調(diào)模式[27]。目前研究者運(yùn)用功能連接來揭示GAD功能和解剖上密切聯(lián)系的局部神經(jīng)環(huán)路有無異常，現(xiàn)有文獻(xiàn)多傾向于分析杏仁核、前額葉、扣帶回與其他腦區(qū)間的功能連接改變，尤其以杏仁核最為多見。

有對15例青少年GAD患者的靜息態(tài)fMRI研究[28]顯示，與正常對照者相比，把杏仁核基底內(nèi)側(cè)核設(shè)為感興趣區(qū)時(shí)其與腹內(nèi)側(cè)前額葉及前扣帶回的功能連接減弱，并且焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與杏仁核-額上回的功能連接呈負(fù)相關(guān)。另有對10青少年GAD患者進(jìn)行情緒及中性圖片選擇任務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把右側(cè)腹外側(cè)前額葉設(shè)為感興趣區(qū)時(shí)其與內(nèi)側(cè)前額葉功能連接減弱，而把右側(cè)杏仁核設(shè)為感興趣區(qū)時(shí)其與后扣帶回功能連接減弱[23]。由此提示GAD患者杏仁核、前額葉、扣帶回間功能聯(lián)系及相互間的協(xié)調(diào)關(guān)系出現(xiàn)異常。

但在成人GAD方面的功能連接研究,Etkin等[29]對16名成人GAD以杏仁核作為感興趣區(qū)進(jìn)行靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核與以島葉、扣帶回為基礎(chǔ)的突顯網(wǎng)絡(luò)功能連接顯著減弱，但與額頂葉執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接明顯增強(qiáng)。但研究病例存共病及服藥因素，該研究結(jié)果與青少年的不盡一致，是否受該因素影響仍需進(jìn)一步研究。

而目前因?qū)夏晷訥AD患者的共病、服藥及年齡相關(guān)的腦體積改變等混雜因素難以克服，同時(shí)老年性GAD多存在反復(fù)治療病史，對其功能連接方面的研究較少。Andreescu等[30]對27例老年性GAD患者進(jìn)行以后扣回作為感興趣區(qū)的靜息態(tài)fMRI功能連接研究顯示，后扣帶回-島葉功能連接增強(qiáng)并且與患者病程呈顯著正相關(guān)，而后扣帶回-內(nèi)側(cè)前額葉的功能連接和焦慮程度呈負(fù)相關(guān)。

綜上可知，大部分的研究顯示杏仁核與前額葉、扣帶回功能連接減弱，提示GAD患者以杏仁核為基礎(chǔ)的情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，體現(xiàn)前額葉、扣帶回對杏仁核自上而下的控制缺陷，這與大部分局部腦功能的研究觀點(diǎn)相一致。但年齡因素對GAD各腦區(qū)功能連接的影響仍需我們未來進(jìn)行探討。而目前對其他腦區(qū)的功能連接研究仍較分散并且具體作用仍不明了。如有對26例首發(fā)青少年GAD患者進(jìn)行靜息態(tài)fMRI的研究[31]發(fā)現(xiàn)右側(cè)杏仁核分別與小腦右后葉及前葉、島葉、顳上回、殼核的功能連接增強(qiáng)，并且其與小腦的功能連接和焦慮的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

2.3 GAD治療后的研究目前BOLD-fMRI亦可用于GAD患者治療后的研究，多通過評估治療后腦區(qū)的活動(dòng)反應(yīng)或改變。Maslowsky J等[32]研究發(fā)現(xiàn)14例青少年GAD患者的經(jīng)認(rèn)知行為療法和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療后，與正常對照者相比，GAD患者的右側(cè)腹外側(cè)前額葉激活較治療前增強(qiáng)。另有學(xué)者對一種基于注意減壓療法的療效進(jìn)行研究，未治療前26例GAD患者的杏仁核激活明顯，而經(jīng)8個(gè)星期的干預(yù)治療后杏仁核激活下降而腹外側(cè)前額葉激活明顯增強(qiáng)，同時(shí)杏仁核與前額葉腦區(qū)的功能連接明顯增強(qiáng)，其功能連接從負(fù)變?yōu)檎B接[33]。而Andreescu C等[34]在老年GAD患者焦慮再評價(jià)任務(wù)的研究中發(fā)現(xiàn)，28例未經(jīng)治療的老年GAD患者的室旁核與杏仁核的功能連接增強(qiáng)，經(jīng)12周的藥物治療后其執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)背外側(cè)前額葉與數(shù)個(gè)額葉腦區(qū)功能連接增強(qiáng)。

從上述文獻(xiàn)可以看出，GAD治療前杏仁核出現(xiàn)高激活，而治療后其激活減低的同時(shí)前額葉激活增強(qiáng)，提示GAD的治療效果可能與前額葉的激活增強(qiáng)有關(guān)。

3 BOLD-fMRI在GAD研究方面的展望

統(tǒng)觀近年來BOLD-fMRI技術(shù)在GAD方面的研究，各報(bào)道間存在以下差異：(1)各研究采用的研究方法不盡一致，既往BOLD-fMRI研究多采用的任務(wù)設(shè)計(jì)不盡相同,有視覺刺激、聽覺刺激、認(rèn)知任務(wù)等刺激模式，同時(shí)近年來少數(shù)運(yùn)用靜息態(tài)的研究方法，如尤美娜及張會(huì)平等[20,21]人；(2)樣本無統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)；(3)評估各治療方法的療效時(shí)，各治療方法或藥物多不一致，重復(fù)性較少。雖然目前的研究結(jié)果有不一致的地方,但現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道提示GAD患者確實(shí)存在腦功能的異常，特別是杏仁體、前額葉及前扣帶回對GAD的具體作用仍是我們未來BOLD-fMRI研究的重點(diǎn)。BOLD-fMRI在腦科學(xué)的應(yīng)用為我們研究GAD提供了一個(gè)無創(chuàng)、簡便易行的方法，讓我們可以更深入地了解該疾病的發(fā)病機(jī)制及治療預(yù)測。

[1] Kessler RC, Gruber M, Hettema JM, et al. Co-morbid major depression and generalized anxiety disorders in the National Comorbidity Survey follow-up[J].Psychol Med, 2008,38(3):365-374.

[2] American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.DSM-5. Arlington: American Psychiatric Publishing,2013:1-37.

[3] Ma X, Xiang YT, Cai ZJ, et al. Generalized anxiety disorder in China: prevalence, sociodemographic correlates, comorbidity, and suicide attempts[J]. Perspect Psychiatr Care, 2009,45(2):119-127.

[4] 喬鵬飛,牛廣明,韓曉東.利用腦局部一致性算法對原發(fā)性復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇的磁共振研究[J].中國CT 和MRI雜志, 2011,9(05):32-35.

[5] 劉圣華,儲(chǔ)成鳳,楊明,等.腦卒中后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組的橫向功能磁共振研究[J].中國CT和MRI雜志, 2010,8(01):1-4.

[6] Dugas MJ, Anderson KG, Deschenes SS, et al. Generalized anxiety disorder publications: where do we stand a decade later?[J]. J Anxiety Disord, 2010,24(7):780-784.

[7] Francois C, Despiegel N, Maman K, et al. Anxiety disorders, major depressive disorder and the dynamic relationship between these conditions: treatment patterns and cost analysis[J]. J Med Econ, 2010,13(1):99-109.

[8] Cannistraro PA, Rauch SL. Neural circuitry of anxiety: evidence from structural and functional neuroimaging studies[J]. Psychopharmacol Bull, 2003,37(4):8-25.

[9] Binkofski F, Seitz RJ. Modulation of the BOLD-response in early recovery from sensorimotor stroke[J]. Neurology, 2004,63(7):1223-1229.

[10]Costafreda SG, Brammer MJ, David AS, et al. Predictors of amygdala activation during the processing of emotional stimuli: a meta-analysis of 385 PET and fMRI studies[J]. Brain Res Rev, 2008,58(1):57-70.

[11]Blair K, Shaywitz J, Smith BW, et al. Response to emotional expressions in generalized social phobia and generalized anxiety disorder: evidence for separate disorders[J]. Am J Psychiatry, 2008,165(9):1193-1202.

[12]McClure EB, Monk CS, Nelson EE, et al. Abnormal attention modulation of fear circuit function in pediatric generalized anxiety disorder[J]. Arch Gen Psychiatry, 2007,64(1):97-106.

[13]Zang Y, Jiang T, Lu Y, et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis[J]. Neuroimage, 2004,22(1):394-400.

[14]Shin LM, Liberzon I. The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders[J]. Neuropsychopharmacology, 2010,35(1):169-191.

[15]Monk CS, Telzer EH, Mogg K, et al. Amygdala and ventrolateral prefrontal cortex activation to masked angry faces in children andadolescents with generalized anxiety disorder[J]. Arch Gen Psychiatry, 2008,65(5):568-576.

[16]Etkin A, Prater KE, Hoeft F, et al. Failure of anterior cingulate activation and connectivity with the amygdala during implicit regulation of emotional processing in generalized anxiety disorder[J]. Am J Psychiatry, 2010,167(5):545-554.

[17]Etkin A, Schatzberg AF. Common abnormalities and disorder-specific compensation during implicit regulation of emotional processing in generalized anxiety and major depressive disorders[J]. Am J Psychiatry, 2011,168(9):968-978.

[18]Price RB, Eldreth DA, Mohlman J. Deficient prefrontal attentional control in late-life generalized anxiety disorder: an fMRI investigation[J]. Transl Psychiatry, 2011,1:e46.

[19]Krain AL, Gotimer K, Hefton S, et al. A functional magnetic resonance imaging investigation of uncertainty in adolescents with anxiety disorders[J]. Biol Psychiatry, 2008,63(6):563-568.

[20]尤美娜,程文紅,門衛(wèi)偉,等.青少年廣泛性焦慮障礙患者靜息態(tài)功能磁共振成像研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2012,22(05):306-309.

[21]張會(huì)平,冉淑華,黎海濤,等.廣泛性焦慮癥靜息態(tài)功能MRI的局部一致性研究[J].放射學(xué)實(shí)踐, 2014,29(12):1387-1391.

[22]Palm ME, Elliott R, McKie S, et al. Attenuated responses to emotional expressions in women with generalized anxiety disorder[J]. Psychol Med, 2011,41(5):1009-1018.

[23]Strawn JR, Bitter SM, Weber WA, et al. Neurocircuitry of generalized anxiety disorder in adolescents: a pilot functional neuroimaging and functional connectivity study[J]. Depress Anxiety, 2012,29(11):939-947.

[24]郭家羽,譚立文,張德清,等.廣泛性焦慮障礙患者腦扣帶回物質(zhì)代謝特點(diǎn)探究[J].中國臨床心理學(xué)雜志, 2015,23(01):60-62+66.

[25]陳靜,施慎遜,湯偉軍,等.廣泛性焦慮障礙和驚恐障礙患者情緒Stroop任務(wù)功能磁共振研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2012,22(06):390-393.

[26]Yassa MA, Hazlett RL, Stark CE, et al. Functional MRI of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis during conditions of uncertainty in generalized anxiety disorder[J]. J Psychiatr Res, 2012,46(8):1045-1052.

[27]Friston KJ, Frith CD, Liddle PF, et al. Functional connectivity: the principalcomponent analysis of large (PET) data sets[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 1993,13(1):5-14.

[28]Roy AK, Fudge JL, Kelly C, et al. Intrinsic functional connectivity of amygdalabased networks in adolescent generalized anxiety disorder[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2013,52(3):290-299.e2.

[29]Etkin A, Prater KE, Schatzberg AF, et al. Disrupted amygdalar subregion functional connectivity and evidence of a compensatory network in generalized anxiety disorder[J]. Arch Gen Psychiatry, 2009,66(12):1361-1372.

[30]Andreescu C, Sheu LK, Tudorascu D, et al. The ages of anxiety--differences across the lifespan in the default mode network functional connectivity in generalized anxiety disorder[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2014,29(7):704-712.

[31]Liu WJ, Yin DZ, Cheng WH, et al. Abnormal functional connectivity of the amygdalabased network in restingstate FMRI in adolescents with generalized anxiety disorder[J]. Med Sci Monit, 2015,21:459-467.

[32]Maslowsky J, Mogg K, Bradley BP, et al. A preliminary investigation of neural correlates of treatment in adolescents with generalized anxiety disorder[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2010,20(2):105-111.

[33]Holzel BK, Hoge EA, Greve DN, et al. Neural mechanisms of symptom improvements in generalized anxiety disorder following mindfulness training[J]. Neuroimage Clin, 2013,2:448-458.

[34]Andreescu C, Sheu LK, Tudorascu D, et al. Emotion reactivity and regulation in late-life generalized anxiety disorder: functional connectivity at baseline and post-treatment[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2015,23(2):200-214.

(本文編輯: 張嘉瑜)

R445.2

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2016.04.040

羅澤斌

2016-03-11