吳欣俐 張?jiān)屏?賀思勛 王華 洪健 程秀琴

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·病例報告·

利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜一例

吳欣俐 張?jiān)屏?賀思勛 王華 洪健 程秀琴

利福霉素類藥物作為一類重要的抗生素，在肺結(jié)核治療上發(fā)揮著重要作用，目前在臨床上常用的有利福平、利福噴丁及利福布汀。藥源性血小板減少癥是由某些藥物所致周圍血液中血小板(PLT)計(jì)數(shù)減少(PLT<100×109/L)，從而導(dǎo)致的出血性疾病[1]。文獻(xiàn)[2]對62例由抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，嚴(yán)重不良反應(yīng)大多數(shù)由利福霉素類藥物引起,其中血小板減少性紫癜均由其引起。筆者結(jié)合1例利福霉素類抗生素致血小板減少性紫癜患者的臨床資料,分析報告如下。

臨床資料

患者，女，17歲，學(xué)生。因“無明顯誘因劇烈咳嗽，咯黃膿色痰，偶有胸悶、胸痛3周”，于2015年10月30日入住安徽省胸科醫(yī)院結(jié)核八科。患者6個月前診斷為強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)并治療，現(xiàn)每日口服曲馬多緩釋片50 mg/次，1次/晚；艾瑞昔布0.1 g/次，2次/d。以控制強(qiáng)直性脊柱炎疼痛，余未予特殊治療?；颊?周前出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，但一直未就醫(yī)診治?；颊呒韧w健，無結(jié)核病及其他疾病史，無結(jié)核病患者密切接觸史。

入院后體格檢查：體溫 37.2 ℃，脈搏 80次/min，呼吸頻率 20次/min，血壓 103/67 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及干濕啰音，余未見明顯陽性體征。血尿常規(guī)檢查：血紅細(xì)胞沉降率30 mm/1 h(女性正常值<20 mm/1 h),余均未見異常；肝腎功能檢查未見異常；胸部CT檢查顯示：右上肺可見斑片狀、條索狀密度增高影，縱隔內(nèi)見鈣化淋巴結(jié)；血清結(jié)核抗體顯示：38 kDa抗體(相對分子質(zhì)量38 000抗體)陽性、脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomanan，LAM)抗體陽性；結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))結(jié)果為強(qiáng)陽性，硬結(jié)平均直徑≥15 mm；纖維支氣管鏡刷檢涂片鏡檢未檢出抗酸桿菌。雖無痰涂片抗酸桿菌檢查結(jié)果支持，但結(jié)合患者疾病史、入院癥狀及體征、胸部CT表現(xiàn)及PPD試驗(yàn)等相關(guān)檢查，初步診斷為初治繼發(fā)性涂陰肺結(jié)核，且患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療27 d后胸部CT復(fù)查顯示病灶吸收明顯，證實(shí)該診斷。依據(jù)外院檢查人白細(xì)胞B抗原(HLA-B27)陽性；骶髂關(guān)節(jié)CT平掃顯示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)諸骨骨皮質(zhì)連續(xù)，關(guān)節(jié)面毛糙，髂骨緣關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)可見多發(fā)小囊狀骨質(zhì)破壞，周邊可見輕度骨質(zhì)硬化改變，關(guān)節(jié)間隙略狹窄，周圍軟組織未見明顯異常，認(rèn)可外院強(qiáng)直性脊柱炎的診斷。

入院后治療：對患者按照H-R-Z-E方案行常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，治療時間據(jù)相關(guān)檢查及患者病情而定。其中H：0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注；R：0.45 g/次 1次/d，靜脈滴注；E：0.5 g/次，1次/d，口服；Z：0.5 g/次，2次/d，口服。27 d后病情穩(wěn)定出院。出院后繼續(xù)口服H:0.3 g/次，1次/d；R:0.45 g/次，1次/d；E:0.75 g/次，1次/d；Z:0.5 g/次，2次/d。出院服藥治療超過1個月，患者仍咯白色黏痰，于2015年12月28日再次入住我院。

再次入院后體格檢查：體溫 37 ℃，脈搏 81次/min，呼吸頻率 18次/min，血壓103/67 mm Hg；雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及干濕性啰音，余未見明顯異常。血常規(guī)顯示：白細(xì)胞(WBC) 4.66×109/L[正常值(4.00～10.00) ×109/L]，紅細(xì)胞(RBC)4.23×1012/L[成年女性正常值(3.5～5.5)×1012/L]， PLT 84×109/L[正常值(100～300)×109/L]?；颊逷LT偏低，并無發(fā)熱、寒顫現(xiàn)象，且查體肝脾無腫大。肝腎功能檢查未見異常。胸部CT掃描顯示：兩肺可見斑點(diǎn)、斑片、條索狀密度增高影，部分病灶內(nèi)可見鈣化影。初步診斷為初治繼發(fā)性肺結(jié)核?；颊呷朐汉?，考慮患者已進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療2個月，可以采用治療方案H-R,但因患者血小板較低，考慮為抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，故先使用H-E抗結(jié)核治療，同時繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)，2015年12月30日血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，PLT計(jì)數(shù)未見繼續(xù)減少，決定加用小劑量利福平。具體治療如下：入院時采用靜脈滴注H(0.4 g/次，1次/d)和口服E(0.5 g/次，1次/d)抗結(jié)核藥物治療，同時給予口服血美安(1.62 g/次，1次/d)對癥治療；于2015年12月30日加用小劑量利福平(0.3 g/次，1次/d)靜脈滴注，滴注結(jié)束0.5 h后患者四肢、腹部見散在出血點(diǎn)，腹痛，解暗紅色大便；急查血常規(guī)：顯示血小板重度減少(4×109/L)，余未見異常。立即停用所有抗結(jié)核藥物，并分別靜脈推注地塞米松10 mg、血凝酶1 IU進(jìn)行對癥處理；并給予靜脈滴注酚磺乙胺(3 g/次，1次/12 h)、氨甲苯酸(0.3 g/次，1次/12 h)、維生素K1(30 mg/次，1次/12 h)進(jìn)行抗出血治療；同時使用奧美拉唑(40 mg/次，1次/12 h，口服)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。繼續(xù)復(fù)查血常規(guī)：顯示PLT計(jì)數(shù)進(jìn)一步降低(3×109/L)，凝血功能及肝腎功能檢查正常，未行其他檢查，立即給予血小板(1個治療量，靜脈滴注)、重組人白介素-11(1.5 mg，皮下注射)、甲潑尼龍琥珀酸鈉(80 mg/次，1次/d，靜脈滴注)對癥治療。1月 4日復(fù)查血常規(guī)，PLT計(jì)數(shù)(107×109/L)顯示恢復(fù)，但次日復(fù)查血常規(guī)，PLT計(jì)數(shù)(34×109/L)較前一天又明顯降低，故重組人白介素-11改為2次/d皮下注射，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量(40 mg/次，1次/d，靜脈滴注)。1月6日再次復(fù)查血常規(guī)：顯示PLT計(jì)數(shù)為 60×109/L，建議患者轉(zhuǎn)外院血液科就診。外院進(jìn)行骨髓穿刺術(shù)檢查，提示“巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板減少”，治療方案不詳。醫(yī)囑予出院帶藥，口服左氧氟沙星(0.4 g/次，1次/d)、對氨基水楊酸異煙肼(0.3 g/次，3次/d)繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療。

2016年1月11日患者PLT計(jì)數(shù)檢查結(jié)果穩(wěn)定后再次入我院繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，復(fù)查血常規(guī)：顯示PLT(287×109/L)及其他指標(biāo)均正常，未進(jìn)行其他檢查。因患者曾出現(xiàn)抗結(jié)核藥物治療期間血小板重度減少，考慮與使用利福平有關(guān)，故此次入院未考慮使用利福平，抗結(jié)核治療方案暫試用H-Z-E,具體為 H：0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注；E：0.5 g/次，1次/d，口服；Z：0.5 g/次，2次/d，口服。1月23日患者復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)，未見明顯異常，因患者家屬強(qiáng)烈要求，在患者監(jiān)護(hù)人簽署藥物治療風(fēng)險告知書、患者知情同意書后，于次日加用利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。1日后患者四肢再次出現(xiàn)散在針尖樣出血點(diǎn)，急查血常規(guī)及凝血功能檢查：顯示PLT計(jì)數(shù)(52×109/L)降低，其他指標(biāo)及凝血功能檢查未見異常。立即停用利福噴丁，口服血美安(1.62 g/次，3次/d)，皮下注射重組人白細(xì)胞介素-11(1.5 mg/次，1次/d))對癥治療。治療9 d后(2月3日)檢查血常規(guī)，PLT計(jì)數(shù)(138×109/L)達(dá)正常水平，抗結(jié)核藥物治療過程中未再使用利福霉素類抗生素。在后期的抗結(jié)核藥物治療期間多次復(fù)查血常規(guī)，PLT計(jì)數(shù)均未見異常。目前患者病情穩(wěn)定，已出院。

討 論

本患者并發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎，該病是一種慢性炎性疾病，相關(guān)藥物治療可緩解疼痛，控制或減輕炎癥，但目前仍無法根治。越來越多的研究及臨床實(shí)踐證實(shí)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑對AS有很好的療效，但TNF拮抗劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)中結(jié)核病的高發(fā)生率提示：TNF拮抗劑治療可能會增加新發(fā)結(jié)核病或隱性結(jié)核病發(fā)作的風(fēng)險[3]。TNF主要由活化的巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子蛋白，參與炎癥與免疫應(yīng)答。適量的TNF-α可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡來保護(hù)機(jī)體，過量表達(dá)則會損傷機(jī)體[4]。所以對于AS患者，若考慮使用TNF拮抗劑治療AS，一定要嚴(yán)格篩查患者是否存在慢性感染性疾病，對于潛伏性結(jié)核感染或PPD陰性但不排除結(jié)核感染的患者要積極行γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)檢測。

本例患者因使用利福平、利福噴丁致血小板減少，判斷為利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜。藥源性血小板減少癥較常見的機(jī)制是免疫介導(dǎo)的血小板破壞[5]。關(guān)于利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜，臨床有許多病例報道[6-8]，其機(jī)制普遍認(rèn)為是抗原抗體介導(dǎo)的體液免疫[9-10]。利福平或利福噴丁具有抗原性，作為半抗原進(jìn)入體內(nèi)后，與血漿中的大分子蛋白相結(jié)合形成完全抗原，刺激機(jī)體，使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體IgM，并與其形成抗原抗體復(fù)合物吸附在血小板表面,在補(bǔ)體的作用下破壞藥物血小板復(fù)合物，而不破壞正常血小板，從而導(dǎo)致血小板的減少[11-12]。相關(guān)文獻(xiàn)報道[5,13]利福平間斷給藥時更易出現(xiàn)血小板減少癥，而本例患者為間斷性使用利福平后出現(xiàn)該病癥。本例患者第二次入院查血常規(guī)提示血小板偏低，考慮為抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)所致。在治療過程中，該患者服用利福平后出現(xiàn)血小板減少，且在極短時間內(nèi)驟降，除結(jié)核病本身發(fā)熱外，出現(xiàn)血小板減少時并無發(fā)熱加重、寒顫現(xiàn)象，且查體無肝脾腫大等感染表現(xiàn)，從另一方面佐證該患者出現(xiàn)血小板減少考慮為藥源性，不排除利福平所致；最后一次治療時考慮到利福噴丁與利福平同是利福霉素類藥物，未考慮使用。因有文獻(xiàn)顯示，利福噴丁與利福平結(jié)構(gòu)相似，可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，患者服用利福噴丁后與抗利福平抗體結(jié)合產(chǎn)生免疫性反應(yīng)，致血小板免疫性降低[14]。但臨床研究也發(fā)現(xiàn)，已發(fā)生利福平過敏反應(yīng)的患者改用利福噴丁后發(fā)生過敏反應(yīng)的發(fā)生率僅4.8%[1]，所以在患者家屬強(qiáng)烈要求并簽署了藥物治療風(fēng)險告知書、患者知情同意書的情況下，于1月23日的治療中謹(jǐn)慎加用利福噴丁，但再次出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，雖然經(jīng)積極治療后患者血小板恢復(fù)正常，但仍給患者帶來極大危險。建議當(dāng)藥物存在交叉過敏反應(yīng)時，盡管發(fā)生率不高，也應(yīng)盡量避免使用。而且對于發(fā)生過藥物不良反應(yīng)的患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)充分警覺，做好充分準(zhǔn)備，一旦發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時應(yīng)立即處理，否則可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果甚至導(dǎo)致患者死亡。

規(guī)范化抗結(jié)核治療是控制疾病的關(guān)鍵，肺結(jié)核患者服藥時間越長越易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。其中血小板減少較少見，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的用藥史、藥物過敏史，并應(yīng)詳細(xì)告知抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。對于間斷使用利福霉素類藥物的患者，應(yīng)定期檢查血常規(guī)、肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異常及時停藥治療，最大限度地減少對患者的傷害。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.09.019

230022 合肥，安徽省胸科醫(yī)院藥劑科(吳欣俐、張?jiān)屏帷①R思勛、洪健、程秀琴)，結(jié)核八科(王華)

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2016-03-09)