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      核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

      2016-01-25 03:21:20郭金昊姜月華楊傳華
      關(guān)鍵詞:再灌注損傷動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病

      郭金昊,姜月華,楊傳華

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      ·綜述與進(jìn)展·

      核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

      郭金昊1,姜月華2,楊傳華2

      1.山東中醫(yī)藥大學(xué)(濟(jì)南 250033);2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

      摘要:介紹影響細(xì)胞增殖、凋亡、突變和炎癥反應(yīng)等生理病理過(guò)程的重要核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB),及與其相關(guān)的IκB抑制蛋白和IKK復(fù)合體。就NF-κB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,為治療心血宇航局疾病提供新思路。

      關(guān)鍵詞:心血管疾??;核轉(zhuǎn)錄因子-κB;動(dòng)脈粥樣硬化;高血壓;再灌注損傷;心肌肥厚

      在過(guò)去的30年中,核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)作為典型的可誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子深刻影響了人類(lèi)對(duì)于基因表達(dá)和生理學(xué)認(rèn)知。自從它被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控B細(xì)胞中k輕鏈基因的表達(dá),研究者們就逐步研究,希望闡明NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在各種生理過(guò)程中的生物學(xué)意義。本文就NF-κB在心血管疾病過(guò)程中的重要生理病理作用作一綜述。

      靜息狀態(tài)下,NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB結(jié)合以無(wú)活性狀態(tài)貯存于細(xì)胞質(zhì)中。IκB激酶(即Ikk復(fù)合體)觸發(fā)誘導(dǎo)刺激,IκB蛋白即發(fā)生磷酸化、泛素化、降解,釋放NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核,與特定DNA序列結(jié)合,促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。因此,NF-κB調(diào)控的研究聚焦于Ikk復(fù)合體的激活,IκB抑制蛋白,NF-κB家族成員促進(jìn)選擇性目標(biāo)基因激活的轉(zhuǎn)錄能力。為理解以上一系列過(guò)程,首先需要認(rèn)識(shí)組成NF-κB信號(hào)通路的蛋白質(zhì)家族。

      1NF-κB家族

      哺乳動(dòng)物NF-κB家族共有5個(gè)成員,分別是RelA/p65、RelB、c-Rel、p50 (NF-κB1)和p52(NF-κB2)[1]。它們的N-末端均包含1個(gè)由約300個(gè)氨基酸殘基組成的高度同源序列,稱(chēng)為Rel同源結(jié)構(gòu)域(Re1-homology domain,RHD),該區(qū)域參與DNA結(jié)合及二聚體形成。休眠狀態(tài)下,NF-κB二聚體與IκB(IκBα、IκBβ和IκBε)或前體蛋白p100和p105發(fā)生交互作用以游離狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中。

      IκB 是一種能特異性結(jié)合并抑制NF-κB的蛋白,包含IκBα、IκBβ、IκBε、IκBδ、BCL-3、IκBNS、p100和p105在內(nèi)的8個(gè)家族成員,其中IκBα、Iκβ和IκBε對(duì)哺乳動(dòng)物最有意義。IκB解除對(duì)NF-κB的抑制作用,是以磷酸化作用所引起的IκB降解釋放為基礎(chǔ)的。

      另一組與NF-κB激活相關(guān)的蛋白即是IκB激酶(IκB kinase,IKK復(fù)合體),它由三個(gè)亞基IKKα(IKK1或CHUK)、IKKβ(IKK2)和NEMO (IKKγ)構(gòu)成,其中 IKK介導(dǎo)NF-κB的激活通常通過(guò)調(diào)節(jié)IKKα和IKKβ。IKK復(fù)合體是NF-κB激活的信號(hào)整合中心,整合的信息包括NF-κB活化刺激物,刺激產(chǎn)生磷酸化的多種IκB、NF-κB蛋白和基質(zhì)。除了能夠調(diào)控NF-κB,IKK亞基可與其他通路發(fā)生交互,體現(xiàn)了其生物功能的復(fù)雜性。

      2生物多效性

      NF-κB被發(fā)現(xiàn)有著廣泛的作用,可調(diào)節(jié)多重生物功能。除了在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中不可或缺[2],NF-κB調(diào)控轉(zhuǎn)錄程序?qū)γ庖呦到y(tǒng)成熟[3]、骨骼系統(tǒng)[4]和上皮細(xì)胞[5]的正常發(fā)育極其重要,其異常激活可導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性變、心血管疾病、糖尿病等嚴(yán)重后果。NF-κB的多效性體現(xiàn)在三個(gè)方面:①涉及促炎反應(yīng),NF-κB是對(duì)抗傳染性疾病的第一道防線(xiàn),同時(shí)參與細(xì)胞應(yīng)激、免疫應(yīng)答、炎癥急性期反應(yīng);②抗細(xì)胞凋亡,NF-κB誘導(dǎo)了多個(gè)抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄,如Bcl-XL,腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)受體因子,細(xì)胞凋亡抑制蛋白1(c-IAP1)和2(c-IAP2)等。NF-κB通過(guò)控制細(xì)胞凋亡進(jìn)程的核心過(guò)程即細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性,實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用;③促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),活化的NF-κB增強(qiáng)了細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá),從而有效控制了細(xì)胞周期進(jìn)程。

      3NF-κB與心血管疾病

      3.1動(dòng)脈粥樣硬化NF-κB參與雙向調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)病理進(jìn)程。早期階段,氧化的脂蛋白滲透到血管內(nèi)膜下,出現(xiàn)內(nèi)皮趨化因子和黏附因子的表達(dá),引起單核細(xì)胞遷移。在此階段,NF-κB調(diào)控環(huán)氧化酶、脂肪氧化酶、細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子的表達(dá)[6]。隨著病情發(fā)展,NF-κB調(diào)控巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的基因表達(dá),刺激浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞分化并轉(zhuǎn)化為泡沫樣細(xì)胞。NF-κB還調(diào)控細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素12(IL-12)、γ干擾素(IFNγ)的表達(dá),間接參與動(dòng)脈粥樣硬化中的低度炎癥反應(yīng)。有趣的是,白細(xì)胞介素10(IL-10)作為公認(rèn)的抗動(dòng)脈硬化因子同樣接受NF-κB的調(diào)控[7],因此說(shuō)明NF-κB在動(dòng)脈硬化中的作用并不是單向的。

      NF-κB調(diào)控動(dòng)脈硬化中介因素的廣譜表達(dá)。在斑塊的發(fā)展和破裂中,胞內(nèi)基質(zhì)降解是重要一環(huán)。NF-κB通過(guò)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的調(diào)節(jié),參與調(diào)控分解血管基膜和斑塊破裂過(guò)程,發(fā)揮重要作用[8]。不穩(wěn)定斑塊區(qū)域是通常能發(fā)現(xiàn)NF-κB的過(guò)度活化。同時(shí),NF-κB也接受其他細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物或病原體的調(diào)節(jié),包括IL-1β、白細(xì)胞介素18(IL-18)、TNF-α、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、巨細(xì)胞病毒(CMV)抗原、衣原體、血小板衍生因子、IFNγ、CD40L等。

      很多疾病過(guò)程中存在NF-κB過(guò)度活化。Li等[9]報(bào)道,不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛和已接受治療的病人相比,NF-κB在不穩(wěn)定型心絞痛中過(guò)度活化程度最高,已接受治療組活化程度最低。而ox-LDL能夠誘導(dǎo)不穩(wěn)定型心絞痛病人NF-κB的活化。另外,NF-κB的活化與C反應(yīng)蛋白(CRP)值呈正相關(guān)。Liuzzo等[10]指出NF-κB活化在急性冠脈綜合征中可能使CRP擴(kuò)大炎癥范圍而影響臨床效果。

      3.2高血壓近年來(lái)研究表明,高血壓病的發(fā)病機(jī)制與潛在炎癥介質(zhì)入侵和免疫系統(tǒng)激活密切相關(guān)。高血壓模型動(dòng)物中,TNF-α誘發(fā)的腎臟氧化應(yīng)激和活性氧被認(rèn)為是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)相關(guān)高血壓類(lèi)型的重要介質(zhì),并且對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎小管功能受損作用明顯[11]。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的腎臟和下丘腦NF-κB處于低度活化狀態(tài),藥物阻斷NF-κB通路可致血壓降低,而末梢血管和大腦皮層未發(fā)生改變[12]。高血壓合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)模型鼠阻斷TNF-α,使腎皮質(zhì)中NF-κB磷酸化減少,還原酶NADPH合成的超氧化物下降[13],從而阻止了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。即腎臟炎癥因子、NF-κB信號(hào)通路的活化和活性氧之間協(xié)同促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展[14]。這些研究雖不能說(shuō)明NF-κB是高血壓發(fā)病的直接原因,但是有助于認(rèn)清血壓控制是多器官多系統(tǒng)協(xié)調(diào)整合的生理過(guò)程。

      AngⅡ與其受體AT1結(jié)合后,可以激活下丘腦IKK-β/NF-κB通路[15],使下丘腦處于低度炎癥狀態(tài),升高血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí),激活下丘腦內(nèi)側(cè)基底部和背內(nèi)側(cè)核IKK-β/NF-κB信號(hào)通路可加強(qiáng)小鼠促阿片黑皮素前體(POMC)神經(jīng)元合成與釋放、加強(qiáng)黑皮素-4受體(MC4R)的表達(dá),導(dǎo)致小鼠血壓快速增高[16]。尤其在老年單純收縮期高血壓中,增齡和AngⅡ在激活下丘腦IKK-β/NF-κB通路過(guò)程中具有協(xié)同作用[17],而下丘腦IKK-β/ NF-κB通路的活化亦可加劇老年單純收縮期高血壓的發(fā)生、發(fā)展。

      另外,有相當(dāng)多的證據(jù)顯示血管中NF-κB激活和氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。最近體外研究顯示:炎性因子TNF-α、IL-1β通過(guò)外向整流氯通道的潛在通道機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮NF-κB的活化[18]。另外一項(xiàng)研究顯示:NF-κB可直接損害血管舒張功能而影響血壓,其機(jī)制與基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)受體卵裂,使β2腎上腺素能受體作用于血管內(nèi)皮而出現(xiàn)血管舒張功能障礙有關(guān)[19]。

      3.3再灌注損傷NF-κB信號(hào)通路對(duì)心臟保護(hù)作用是毋庸置疑的。先前曾報(bào)道過(guò)Bcl-2可抑制心室肌細(xì)胞凋亡,其機(jī)制涉及Ikkβ介導(dǎo)的NF-κB活化。而且,體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中無(wú)磷酸化的IkBα過(guò)表達(dá)可使NF-κB信號(hào)失活,從而提高對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的凋亡敏感性[20]。類(lèi)似IkBα突變的心肌特異性表達(dá)增加了人體心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致急性冠脈閉塞的敏感性[21]。而敲除基因p50的大鼠增加了心功能不全導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生率[22]。最新研究證實(shí)人類(lèi)p50基因多態(tài)性與心衰病人的功能性惡化有關(guān)[23-24]。

      另外,有報(bào)道顯示體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中,Ikkβ過(guò)表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)在細(xì)胞凋亡和線(xiàn)粒體缺陷[25]。低氧誘導(dǎo)了細(xì)胞循環(huán)轉(zhuǎn)錄因子E2F-1的表達(dá),活化的E2F-1綁定到Brip3近端啟動(dòng)子區(qū)域,誘導(dǎo)Brip3的表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Ikkβ可以與HDAC1發(fā)生物理交互作用,抑制促凋亡Bcl-2家族成員Brip3的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞在低含氧環(huán)境中存活[26-27]。p65還可以通過(guò)相鄰κB位點(diǎn)與E2F-1競(jìng)爭(zhēng)在Brip3啟動(dòng)子區(qū)域的綁定,抑制E2F-1誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)細(xì)胞的耐低氧能力。

      3.4心肌肥厚在體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中,肥厚性激動(dòng)劑激活耦合的Gq/11受體,如AngⅡ、內(nèi)皮素-1、去氧腎上腺素,它們都可以促進(jìn)IkB降解及p65核易位與轉(zhuǎn)錄[28]。在新生兒出生后的心室細(xì)胞中,NF-κB參與的心房利鈉因子(ANF)過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致新生兒心肌病理重構(gòu)的重要標(biāo)志。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,p50基因敲除的大鼠顯示心肌肥厚合并心肌梗死或TNF-α誘導(dǎo)的心肌病發(fā)生率降低[29]。但是體內(nèi)研究顯示使用高梯度動(dòng)脈綁定,NF-κB抑制劑也無(wú)法克服肥大或逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的重構(gòu)。NF-κB是否能夠自適應(yīng)肥大目前研究仍有爭(zhēng)議[30],在成人或胎兒?jiǎn)?dòng)區(qū)的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)與心臟病發(fā)展的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。且NF-κB誘導(dǎo)心肌肥厚與胎兒基因表達(dá)的機(jī)制和過(guò)程尚未完全明了。推測(cè)NF-κB誘導(dǎo)心臟重構(gòu)的方式有兩種:一種直接作用是通過(guò)與其他肥厚性轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生物理交互作用;另一種間接作用,即是通過(guò)激活其他有關(guān)心臟重構(gòu)的基因,如PKCδ、BMP-2或FGF8等已被證明是NF-κB目標(biāo)基因的表達(dá),調(diào)控心臟病的發(fā)展[31]。

      NF-κB信號(hào)通路可以被IL-6家族,如IL-6、白血病抑制因子(LIF)、心臟營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)等與心肌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的細(xì)胞因子激活[32]。IL-6家族誘導(dǎo)的依賴(lài)NF-κB的心臟增長(zhǎng)機(jī)制尚未完全明了,但是通過(guò)ERK5信號(hào)活化使LIF誘發(fā)心臟肥大,RSK2介導(dǎo)IkBα磷酸化和降解作用激活NF-κB通路在其中起重要作用[33]。盡管NF-κB通路已被證明在新生兒出生后的心肌生長(zhǎng)中是必需的,而其誘導(dǎo)心肌肥厚的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

      4小結(jié)

      NF-κB信號(hào)途徑是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳遞系統(tǒng),NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子活化后進(jìn)入核內(nèi)廣泛調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,參與細(xì)胞增殖、凋亡、突變和炎癥反應(yīng)等生理病理過(guò)程的調(diào)節(jié),在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的生理病理意義。近30年來(lái)研究者對(duì)NF-κB的探索也取得了豐碩成果。當(dāng)然在更具體的機(jī)制研究方面還需要進(jìn)一步探求。

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      (本文編輯郭懷印)

      基金項(xiàng)目:泰山學(xué)者崗位建設(shè)資金資助(No.2012-55);山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.2014GSF119011)

      通訊作者:楊傳華,E-mail:840252363@qq.com

      中圖分類(lèi)號(hào):R541R256.2

      文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

      doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.014

      文章編號(hào):1672-1349(2016)11-1227-04

      (收稿日期:2016-01-16)

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