腎細(xì)胞癌的分子機(jī)制和藥物治療進(jìn)展

郭曉強(qiáng)，張巧霞

(1.深圳市第二人民醫(yī)院暨深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 廣東 深圳　518035;2.河北師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，河北 石家莊　050024)

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綜述

腎細(xì)胞癌的分子機(jī)制和藥物治療進(jìn)展

郭曉強(qiáng)1,2，張巧霞1

(1.深圳市第二人民醫(yī)院暨深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 廣東 深圳518035;2.河北師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，河北 石家莊050024)

[摘要]腎細(xì)胞癌是一種常見的泌尿系腫瘤，對(duì)放化療不敏感。腎細(xì)胞癌一般存在低氧信號(hào)和mTOR通路異常，從而為治療提供了重要靶點(diǎn)。目前，已開發(fā)出幾種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的小分子抑制劑、針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體以及mTOR抑制劑，并已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。此外，免疫藥物如白介素-2、干擾素和PD-1單克隆抗體Nivolumab已應(yīng)用于臨床。為提升腎細(xì)胞癌的治療效果，應(yīng)實(shí)現(xiàn)幾種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)包括特異性分子標(biāo)志物的開發(fā)、新治療靶點(diǎn)的鑒定以及基因測(cè)序指導(dǎo)治療等。本文就腎細(xì)胞癌的分子機(jī)制、治療策略和前景展望等進(jìn)行綜述，以期為腎細(xì)胞癌的治療提供新的視點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]腎細(xì)胞癌；靶向治療；免疫治療

癌癥仍是嚴(yán)重威脅人類健康的公共健康問題，正在逐漸超越心臟病成為首要死亡因素[1]。我國(guó)隨著經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展和老齡化社會(huì)的到來，癌癥發(fā)病率也在逐年增加，這將對(duì)我國(guó)公共衛(wèi)生開支和人民身體健康帶來極大挑戰(zhàn)，因此深入全面開展癌癥發(fā)病機(jī)制和治療措施的研究以減少癌癥的發(fā)生及造成的危害對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定與和諧社會(huì)的構(gòu)建均具有積極意義。為更好探索和治療腫瘤，2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出主要針對(duì)癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine,PM)計(jì)劃[2]，為癌癥研究提供了新的導(dǎo)向。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心價(jià)值在于“在合適時(shí)間為合適患者提供合適治療”，因此探索癌癥發(fā)生機(jī)制以尋找癌癥治療新策略成為當(dāng)前癌癥研究的主要方向。

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma)是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，約占成年人癌癥發(fā)生比例的2%~3%[3]，全世界每年有20多萬新增病例，死亡病例超過10萬，我國(guó)每年也有4~5萬新發(fā)病例。最為嚴(yán)重的是在過去10年中，腎細(xì)胞癌全球發(fā)生率每年以2%速度增長(zhǎng)[4]，成為增速最快的腫瘤之一。腎細(xì)胞癌早期缺乏典型癥狀，隨著腫瘤增大會(huì)出現(xiàn)血尿、下腹疼痛或腫塊、乏力、體重減輕等表現(xiàn)。早期原位腎細(xì)胞癌5年生存率可超過90%，但晚期轉(zhuǎn)移癌5年生存率只有10%左右。面臨的嚴(yán)峻形式是盡管癌癥診斷技術(shù)取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但仍有1/3患者在確診時(shí)已為晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為治療和預(yù)后帶來不利影響[5]。手術(shù)是大多數(shù)腎細(xì)胞癌患者首選治療手段，目前借助腹腔鏡可最大程度減輕患者創(chuàng)傷和痛苦，對(duì)不適合手術(shù)治療患者可采用輔助消融治療。由于腎細(xì)胞癌對(duì)放化療均具有抗性，因此晚期腎細(xì)胞癌手術(shù)后輔助治療往往采用靶向治療或免疫治療[6]。為更好提高腎細(xì)胞癌治療效果，對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)制的理解具有重要意義。

1腎細(xì)胞癌分子生物學(xué)

1.1低氧信號(hào)通路腎細(xì)胞癌第一個(gè)典型特征是擁有更為顯著的低氧信號(hào)通路[7]。腎細(xì)胞癌最主要的亞型透明細(xì)胞癌(占80%以上)的75%左右患者攜帶腫瘤抑制基因VHL(von Hippel-Lindau)失活性突變[8]。VHL是一種泛素連接酶，可催化羥基化修飾的低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)α亞基泛素化和隨后的蛋白酶體降解[9]。HIF是由兩種不同亞基構(gòu)成的異源二聚體，一種是調(diào)節(jié)型α亞基，其含量受氧嚴(yán)格調(diào)節(jié)；另一種是組成型β亞基，其含量與氧無明顯關(guān)聯(lián)。氧濃度高時(shí)，HIF-α可發(fā)生羥基化修飾，羥基化HIF-α隨后被泛素連接酶VHL識(shí)別而泛素化，從而導(dǎo)致HIF-α被蛋白酶體識(shí)別而降解；低氧時(shí)，HIF-α羥基化酶活性降低，HIF-α降解減少蛋白含量增加[10]，VHL失活造成HIF-α持續(xù)保持在較高水平。HIF也是一種轉(zhuǎn)錄因子，可進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因啟動(dòng)子區(qū)低氧應(yīng)答元件(hypoxia-responsive element, HRE)結(jié)合而激活基因表達(dá)[11]。HIF調(diào)節(jié)上百個(gè)靶基因(又稱低氧應(yīng)答基因)表達(dá)，這些基因功能廣泛，涉及腫瘤侵襲/轉(zhuǎn)移、細(xì)胞生長(zhǎng)/死亡、細(xì)胞分化和代謝等多個(gè)方面，重要的如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Glucose transporter 1,GLUT1)、丙酮酸激酶2(pyruvate kinase 2,PK2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、周期蛋白D1(Cyclin D1)等[12]，這些靶基因的高表達(dá)增加了癌細(xì)胞在體內(nèi)的適應(yīng)力，同時(shí)也成為治療的重要靶點(diǎn)。

1.2mTOR信號(hào)通路哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可有效感知周圍環(huán)境信號(hào)并通過調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)而達(dá)到維持細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與凋亡的平衡[13]。mTOR可與其他蛋白形成兩類復(fù)合物，分別為mTORC1和mTORC2，這兩類復(fù)合物介導(dǎo)不同信號(hào)通路，但以對(duì)雷帕霉素敏感的mTORC1研究最為全面。mTOR信號(hào)通路基本過程為：細(xì)胞因子與細(xì)胞膜受體結(jié)合后通過磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)激活蛋白激酶B(proteinkinase B,PKB/Akt)，PKB進(jìn)一步磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2(Tuberous sclerosis complex1/2,TSC1/TSC2)而解除該復(fù)合物對(duì)mTORC1抑制，活化的mTORC1通過調(diào)節(jié)蛋白合成、脂類合成、核苷酸合成、細(xì)胞自噬和能量代謝等增加細(xì)胞適應(yīng)性，該通路異常是腎細(xì)胞癌發(fā)生的重要原因之一[14]，因此通路中許多關(guān)鍵分子成為治療靶點(diǎn)[15]。mTOR信號(hào)通路還發(fā)揮了中央樞紐作用，可影響低氧信號(hào)[16]、Hippo信號(hào)、WNT信號(hào)和Notch信號(hào)[17]等通路，為聯(lián)合治療奠定了重要基礎(chǔ)。

1.3其他通路代謝異常是腎細(xì)胞癌另一典型特征，因此腎細(xì)胞癌有時(shí)也被看做一種代謝性疾病[18]。腎細(xì)胞癌患者中存在多個(gè)代謝相關(guān)酶的基因突變，如三羧酸循環(huán)的延胡索酸酶(fumarate hydratase,FH)和琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDH)等，這些基因突變可使糖酵解途徑及磷酸戊糖途徑強(qiáng)化[19]。對(duì)這些機(jī)制的深入研究將為腎細(xì)胞癌新的治療藥物作為其他治療方案失效后的重要補(bǔ)充提供理論依據(jù)[20]。

表觀遺傳異常也是腎細(xì)胞癌的重要特征之一[21]。表觀遺傳是指在DNA堿基順序不變前提下的遺傳效應(yīng)，主要包括DNA甲基化、非編碼RNA和組蛋白翻譯后修飾等，它們通過影響mRNA表達(dá)、mRNA穩(wěn)定和蛋白質(zhì)活性等發(fā)揮生理作用，功能異?？稍斐砂ò┌Y在內(nèi)多種疾病的發(fā)生[22]?；蚪M測(cè)序表明腎細(xì)胞癌存在多種組蛋白去甲基化酶如KDM6A、KDM5C等的基因突變進(jìn)而影響染色體狀態(tài)[23-24]，而我們的研究結(jié)果也顯示，組蛋白去甲基化酶KDM3A、KDM6A和KDM6B的表達(dá)存在異常[25-26]，而這些異?？赏ㄟ^強(qiáng)化低氧信號(hào)通路促進(jìn)腎細(xì)胞癌的發(fā)生[27]，組蛋白去甲基化酶已正成為當(dāng)前癌癥治療的重要靶點(diǎn)[28]。

2腎細(xì)胞癌的靶向治療

靶向藥物開發(fā)和應(yīng)用對(duì)腎細(xì)胞癌特別是已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的晚期患者生存期和預(yù)后的改善發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中，低氧通路和mTOR通路的相關(guān)分子成為治療的重要靶點(diǎn)[29]。

2.1針對(duì)低氧信號(hào)通路的靶向治療低氧信號(hào)通路中最為重要的靶點(diǎn)為VEGF及相關(guān)分子。VEGF是一種低氧靶基因，低氧下VEGF表達(dá)增加，其與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體VEGFR特異結(jié)合，VEGFR是一種酪氨酸激酶，被激活后可進(jìn)一步啟動(dòng)下游磷酸信號(hào)途徑而促進(jìn)血管生成，增加腎細(xì)胞癌的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[30]。目前美國(guó)食品和藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)針對(duì)這兩種分子的藥物可分為兩類，針對(duì)VEGFR的小分子激酶抑制劑和針對(duì)VEGF的單克隆抗體[31]。

目前，用于腎細(xì)胞癌治療的酪氨酸激酶抑制劑包括索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)和卡博替尼(Cabozantinib)等[32]。索拉非尼商品名多吉美(Nexavar)，于2005年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌治療。對(duì)451例其他方法治療無效的轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌患者的大樣本實(shí)驗(yàn)表明，索拉非尼治療可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS),中位PFS可達(dá)5.5個(gè)月，顯著高于對(duì)照組(2.8個(gè)月)，常見副作用包括疲勞、皮疹、腹瀉和血壓升高等[33]。舒尼替尼商品名索坦(Sutent)，于2006年1月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示舒尼替尼治療腎細(xì)胞癌可使中位PFS達(dá)11個(gè)月，顯著高于α-干擾素治療組(5個(gè)月)，常見副作用有惡心、腹瀉、體虛和口腔潰瘍等[34]。阿西替尼商品名英立達(dá)(Inlyta)，2012年1月被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌治療。Ⅲ期臨床顯示阿西替尼治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌患者的中位PFS為8.3個(gè)月，高于索拉非尼的5.7個(gè)月，臨床常見副作用為腹瀉、疲勞和高血壓等，可考慮作為轉(zhuǎn)移性腎癌二線治療藥物的重要選擇[35]。尚有一些仍處于臨床試驗(yàn)階段的小分子抑制劑如Tivozanib等也顯示出良好的腎細(xì)胞癌治療前景。

臨床上可用的針對(duì)VEGF的單抗有貝伐單抗(bevacizumab)等，這些抗體通過特異性結(jié)合靶點(diǎn)后阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮治療效應(yīng)。貝伐單抗商品名阿瓦斯汀(Avastin)，是一種重組的人源化單克隆抗體，于2009年8月被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，325位晚期腎細(xì)胞癌患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合干擾素可使中位PFS達(dá)到10.2個(gè)月，顯著高于單獨(dú)使用干擾素的5.4個(gè)月，因此可作為轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的一線治療，以提升干擾素治療效果。常見副作用為疲勞、頭痛和血壓升高等[36]。

2.2針對(duì)mTOR信號(hào)通路的靶向治療由于mTOR信號(hào)通路異常激活與腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移活力和不良預(yù)后正相關(guān)，因此抑制該通路活性對(duì)腎細(xì)胞癌治療具有重要意義。目前已批準(zhǔn)使用兩種靶向藥物替西羅莫司(Temsirolimus)和依維莫司(Everolimus)[37]，它們均能特異性抑制mTOR激酶活性。

替西羅莫司商品名托瑞塞爾(Torisel)，于2007年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，其中位PFS可達(dá)10.9個(gè)月，顯著高于α干擾素的7.3個(gè)月，常見副作用包括皮疹、體虛、惡心和食欲減退等[38]。依維莫司商品名阿菲尼特(Afinitor)，于2009年3月被FDA批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌治療。Ⅲ期實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)VEGF信號(hào)通路靶向治療無效的272例轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌采用依維莫司治療，可使中位PFS 達(dá)到4個(gè)月，顯著高于安慰劑組(1.9個(gè)月)，常見副作用包括惡心、腹瀉、疲勞和口腔潰瘍等[39]。

2.3其它除以上幾種已經(jīng)被批準(zhǔn)的靶向藥物外，目前尚有多種針對(duì)腎細(xì)胞癌的單克隆抗體或小分子抑制劑在臨床試驗(yàn)階段，包括針對(duì)腫瘤血管形成過程發(fā)揮重要作用的1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)的單克隆抗體sonepcizumab、針對(duì)血管生成分子endoglin的抗體TRC105、針對(duì)間質(zhì)-表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)的抗體LY2875358和靶向激活素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase-1,ALK1)的重組融合蛋白等，部分已顯示出良好的臨床應(yīng)答，有望將來為腎細(xì)胞癌靶向治療提供新選擇。此外，一些針對(duì)腎細(xì)胞癌代謝異常靶點(diǎn)的藥物也在開發(fā)中[40]。

3免疫治療

腎細(xì)胞癌是一種對(duì)免疫治療較為敏感的腫瘤，其免疫治療主要分為3種類型：細(xì)胞因子、單克隆抗體和免疫細(xì)胞治療[41]。

3.1細(xì)胞因子細(xì)胞因子是較早且臨床較為常用的免疫治療藥物，白介素-2(IL-2)和α-干擾素(IFN-α)是轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌在手術(shù)后或無法實(shí)施手術(shù)時(shí)最常用的免疫治療藥物(一線用藥)。

1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)IL-2用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療。高劑量IL-2可使部分腎細(xì)胞癌患者腫瘤縮小，臨床癥狀減輕[42]，而α-干擾素具有類似效果[43]，可有效延長(zhǎng)患者生存期。但這兩種細(xì)胞因子治療也存在不足之處，一方面臨床應(yīng)答率低(只有15%左右有治療效果)，另一方面副作用較為嚴(yán)重，因此臨床往往作為聯(lián)合用藥或靶向治療不敏感后的應(yīng)用方案。兩類分子主要通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力而增加對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。其他白介素因子包括IL-10、IL-12和IL-15等也正在針對(duì)腎細(xì)胞癌開展臨床測(cè)試。

3.2抗體治療癌癥免疫治療抗體可分為兩類，一類為針對(duì)癌癥特異性靶點(diǎn)的抗體，如前面提及的貝伐單抗，另一類是最近幾年才應(yīng)用的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，這些抗體通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮生理作用。

T細(xì)胞激活對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答具有重要意義，但過度或不適當(dāng)激活可導(dǎo)致針對(duì)自身的細(xì)胞毒性效應(yīng)，引發(fā)機(jī)體損傷，因此T細(xì)胞激活同時(shí)還受到負(fù)調(diào)控信號(hào)制衡，這些信號(hào)分子稱為免疫檢驗(yàn)點(diǎn)(immune checkpoint)，主要發(fā)揮針對(duì)T細(xì)胞過度激活的“剎車”效應(yīng)。應(yīng)用于癌癥治療的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡分子配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)等[44]。

已確定T細(xì)胞表面PD-1的高表達(dá)與腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此抑制PD-1活性對(duì)患者具有重要臨床益處[45]。納武單抗(Nivolumab)是一種人源化PD-1單抗，于2015年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌治療，商品名Opdivo。納武單抗臨床I/II期試驗(yàn)顯示腎細(xì)胞癌累計(jì)有效率可達(dá)27.3%，治療過程中耐受性好，不良反應(yīng)輕微，常見不良反應(yīng)有輕度結(jié)腸炎、甲狀腺功能衰退和多發(fā)性關(guān)節(jié)病等[46]。最新Ⅲ期臨床顯示，晚期腎細(xì)胞癌對(duì)納武單抗客觀應(yīng)答率達(dá)25%，遠(yuǎn)高于依維莫司的5%，中位PFS為4.6個(gè)月[47]。此外，另一PD-1單抗Pembrolizumab(商品名Keytruda)在治療晚期腎細(xì)胞癌方面也顯示出良好前景。

另一方面，腎細(xì)胞癌組織表面也高表達(dá)PD-L1，通過與其受體PD-1結(jié)合達(dá)到抑制免疫系統(tǒng)激活的目的，因此PD-L1抗體也被應(yīng)用于腎細(xì)胞癌的治療[48]。MPDL3280A是一種人源化PD-L1單抗，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示其整體效果比較理想，腎細(xì)胞癌療效可達(dá)26%，并且臨床不良反應(yīng)溫和，大多數(shù)患者不需處理，最常見為發(fā)熱等癥狀[49]。

3.3免疫細(xì)胞治療免疫細(xì)胞治療又稱過繼性免疫細(xì)胞治療(adoptive cell therapy, ACT)，使用的細(xì)胞主要包括腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)和T細(xì)胞受體T細(xì)胞(T cell receptor T cell, TCR-T)等[50]。細(xì)胞免疫治療的基本原理在于提取患者特定T細(xì)胞，直接擴(kuò)陪(TIL療法)或者經(jīng)過基因工程改造使T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)或新的能識(shí)別癌細(xì)胞的T細(xì)胞受體(TCR)，然后將這些T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的特異性殺傷能力。針對(duì)表達(dá)碳酸酐酶IX(carboxy-anhydrase-IX,CAIX)的轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療，患者效果不明顯并存在一定毒性，因此尚需進(jìn)一步改進(jìn)[51]。在一項(xiàng)使用TCR-T細(xì)胞開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示TCR-T細(xì)胞有一定的應(yīng)用前景[52]。

4聯(lián)合治療

為達(dá)到更好的臨床效果，在實(shí)際應(yīng)用過程中，更多采用聯(lián)合用藥原則，以實(shí)現(xiàn)藥效最大化，如貝伐單抗常與干擾素聯(lián)用治療晚期腎細(xì)胞癌[36]。由于兩類靶向藥物針對(duì)靶點(diǎn)不同，因此二者聯(lián)合具有一定的互補(bǔ)效應(yīng)，如貝伐單抗和依維莫司聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌就獲得了較理想的結(jié)果[53]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，依維莫司和一種新的VEGFR抑制劑Lenvatinib聯(lián)合使用明顯比單用依維莫司更能延長(zhǎng)患者的生存期[54]。相信隨著更多藥物特別是免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑等被批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療后，會(huì)有更多藥物聯(lián)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)以篩選到最佳組合。

5精準(zhǔn)治療

目前，雖已有多種靶向治療和免疫治療藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，對(duì)改善患者生存期和生活質(zhì)量發(fā)揮重要益處，但晚期轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌治療效果仍不甚理想，即使聯(lián)合靶向治療和藥物劑量遞增等一系列方案的推行，但患者獲益程度依然只能達(dá)到一個(gè)相對(duì)平臺(tái)期，無法進(jìn)一步的明顯改觀，因此精準(zhǔn)治療有望是腎細(xì)胞癌發(fā)展的下一個(gè)方向[55]。

5.1精準(zhǔn)分子標(biāo)志物精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)首先需要解決的問題是癌癥分子分型，以區(qū)別傳統(tǒng)分類方法，如HER2陽(yáng)性乳腺癌可采用赫賽汀治療等。但遺憾的是目前腎細(xì)胞癌治療還主要基于病理學(xué)分級(jí)，無法實(shí)現(xiàn)分子分型，從而極大制約了治療效果[56]。腎細(xì)胞癌早期無明顯的特異癥狀，因此需要篩選和鑒定高敏感和特異性的分子標(biāo)志物，以更好用于早期篩查[57]。此外，通過鑒定特異分子標(biāo)志物可有效指導(dǎo)腎細(xì)胞癌的靶向治療和免疫治療，以更好發(fā)揮療效[58]。同時(shí)還需鑒定出評(píng)估治療效果和預(yù)后的分子標(biāo)志物，作為當(dāng)前評(píng)價(jià)體系的一個(gè)重要補(bǔ)充[59]。由于腎細(xì)胞癌的異質(zhì)性，因此除需考慮個(gè)體間分子標(biāo)志物外，同一患者腫瘤內(nèi)部分子標(biāo)志物也是一個(gè)考慮對(duì)象[60]。

5.2新的治療靶點(diǎn)目前，腎細(xì)胞癌治療還主要集中在幾個(gè)有限靶點(diǎn)，深入尋找更多靶點(diǎn)是另一重要問題，而采用基因組測(cè)序是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心理念之一(另一理念是大數(shù)據(jù))。借助全基因組測(cè)序可對(duì)腎細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程有更深入全面的理解[61]，同時(shí)也可鑒定出大量診斷和治療靶點(diǎn)[62]，但這些數(shù)據(jù)真正轉(zhuǎn)化到臨床尚需時(shí)日。

5.3測(cè)序指導(dǎo)治療基因組測(cè)序除可鑒定診療靶點(diǎn)外，還可直接應(yīng)用于臨床[63]，一方面可鑒定出臨床治療相關(guān)的數(shù)據(jù)，另一方面還可指導(dǎo)治療，如免疫細(xì)胞治療。測(cè)序指導(dǎo)癌癥免疫治療的基本原理在于癌細(xì)胞基因突變?cè)斐傻木幋a蛋白變異可被機(jī)體免疫作為“外源蛋白”而啟動(dòng)T細(xì)胞免疫實(shí)現(xiàn)有效殺傷。這種策略已在膽管癌等腫瘤中得到應(yīng)用[64]，也可借鑒于腎細(xì)胞癌治療。

6展望

整體而言，目前腎細(xì)胞癌特別是晚期患者的診療效果并不理想，有限的治療手段遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。特別是由于腎細(xì)胞癌的異質(zhì)性，即使同一患者腫瘤組織內(nèi)部也存在多個(gè)亞型[65]，這為治療帶來巨大挑戰(zhàn)，許多靶向藥物在早期較為敏感，但隨著治療的展開，都會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥性，最終治療失敗。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出只是對(duì)傳統(tǒng)治療方法的改進(jìn)和完善，但這種效果相對(duì)有限，腎細(xì)胞癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以說機(jī)遇和挑戰(zhàn)共存，一方面有助于提升患者的診療水平和生存質(zhì)量，另一方面其真正意義尚有待臨床進(jìn)一步觀察和研究。

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[收稿2015-11-15;修回2015-12-11]

(編輯：王福軍)

Progress in molecular mechanisms and drug treatment of renal cell carcinoma

GuoXiaoqiang1,2,ZhangQiaoxia1

(1.Shenzhen Key Laboratory of Genitourinary Tumor, Shenzhen Second People's Hospital,The First Affiliated Hospital of Shenzhen University, Shenzhen Guangdong 518035, China; 2.Laboratory of Molecular Iron Metabolism, College of Life Science, Hebei Normal University, Shijiazhuang Hebei 050024, China)

[Abstract]Renal cell carcinoma (RCC) is a common type of urothelial cancer and generally resistant to chemotherapy and radiation therapy. There are abnormal signal pathways such as hypoxia and mTOR in RCC, and several molecules become targets for treatment. Targeted agents were developed and approved for use in advanced RCC including small molecular inhibitors for vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), humanized monoclonal antibodies against VEGF and inhibitors of mTOR. There are also several immunotherapy drugs for RCC treatment such as interleukin-2 (IL-2), interferon-α (IFN-α) and PD-1 monoclonal antibody Nivolumab. To improve the treatment for RCC, several precision medicine objectives should be achieved including specific molecular biomarkers development, new therapy targets identification and gene sequencing-directed therapy. This review will provide a new perspective for the treatment of renal cell carcinoma through introducing molecular mechanisms, therapy strategies and prospects for renal cell carcinoma.

[Key words]renal cell carcinoma; targeted therapy; immunotherapy

[中圖法分類號(hào)]R737.11

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1000-2715(2016)01-0100-07

[基金項(xiàng)目]國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(863計(jì)劃)(NO：2014AA020607)；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO：H2014205082)。