同型半胱氨酸與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究

李夢竹，劉　瑩

1．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生(沈陽 110016)；2．遼寧省人民醫(yī)院

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同型半胱氨酸與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究

李夢竹1，劉瑩2

1．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生(沈陽 110016)；2．遼寧省人民醫(yī)院

摘要：原發(fā)性高血壓(EH)是我國目前常見的心血管疾病之一，以體循環(huán)動脈壓增高為主要臨床表現(xiàn)，在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。1969年McCully首次提出同型半胱氨酸(Hcy)與動脈粥樣硬化有關(guān)，隨著不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸這種在肝臟內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸，隨著其濃度的增加，導(dǎo)致血栓形成，并增加心血管疾病的患病風(fēng)險，視為心血管疾病的獨(dú)立危險因素，與血壓升高有著密切的聯(lián)系。近年來隨著國內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注和深入研究，Hcy與EH之間的相關(guān)性越來越受到重視，討論二者的相關(guān)性尤為重要。本研究在廣泛搜索閱讀相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，就Hcy與EH相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性高血壓；同型半胱氨酸；血栓；心血管疾病；葉酸；傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)；綜述

原發(fā)性高血壓(EH)是目前常見的心血管疾病，以體循環(huán)動脈壓增高為主要臨床表現(xiàn)，且不能夠通過相關(guān)手段檢查明確病因[1]。有研究表明，同型半胱氨酸(Hcy)的濃度增加可導(dǎo)致EH的患病風(fēng)險增加。

1同型半胱氨酸致EH的研究概況

1．1Hcy在體內(nèi)的代謝過程Hcy是一種含硫氨基酸，并在體內(nèi)甲硫氨酸循環(huán)過程中能量代謝和需甲基化反應(yīng)產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物[2]。Hcy在體內(nèi)的主要代謝途徑有三條：①甲基化途徑。Hcy以甲基四氫葉酸作為甲基供體，在二甲基四氫葉酸還原酶(MTH-FR)及維生素B12輔助因子共同作用下，在蛋氨酸合成酶[2]催化下形成L-蛋氨酸。臨床中根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果顯示，血漿中Hcy高的病人，其體內(nèi)葉酸明顯減少，而維生素B12沒有統(tǒng)計學(xué)意義[3]，這也更能說明其甲基化的代謝方式。②轉(zhuǎn)硫化途徑。而Hcy與絲氨酸在胱硫酸-β-合成酶(CBS)及維生素B6輔酶的共同催化下，縮合成γ-胱硫醚，胱硫醚又在γ-胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α-酮丁酸，代謝產(chǎn)物進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出。③直接釋放到細(xì)胞外液。

1．2高Hcy(HHcy)的發(fā)病機(jī)制胡大一等[4]將人體血清中Hcy由于某些原因引起其代謝異常而高于10 μmol/L的高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致的EH定義為“H型”高血壓。人們試圖通過不同的方向研究Hcy及Hcy導(dǎo)致EH，目前有文章指出從基因多態(tài)性研究Hcy與EH的相關(guān)性，通過對Hcy水平與the CBS844ins68 and MTHFR C677多態(tài)性的研究，證實(shí)the CBS844ins68其不存在純合子，而MTHFR C677與高血壓存在一定的相關(guān)性，其中等位基因T將可能是其中的關(guān)鍵，the CBS844ins68 and MTHFR C677兩者之間存在的一定聯(lián)系，相比其他單體型，T-D單體型可能才是導(dǎo)致EH的危險因素[5]。而在臨床研究中，一項在兩年里跟蹤測定正常血壓人體血漿中Hcy水平的臨床研究表明，隨著Hcy的升高，血壓升高的發(fā)生率呈U型曲線[6]。還有研究顯示Hcy對收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)有不同程度的影響，而且女性血壓的變化要高于男性，當(dāng)男性體內(nèi)血漿中Hcy的水平增高，SBP和DBP會相應(yīng)升高0．7 mmHg和0．5 mmHg，而女性則高出1．2 mmHg和0．7 mmHg[7]。雖然有大量的研究顯示Hcy是高血壓、動脈粥樣硬化、心血管疾病的獨(dú)立因素，但其具體表達(dá)及作用機(jī)制仍不明確，目前研究認(rèn)為，遺傳因素、性別、年齡、飲食和藥物、腎功能不全、甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬等因素[8]，使其表達(dá)作用水平升高而誘發(fā)相應(yīng)的病理反應(yīng)[9]。而共識的HHcy導(dǎo)致EH的發(fā)病機(jī)制可能有3種：①Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)，形成氧自由基、過氧化物及超氧化物等中間產(chǎn)物[10]。②Hcy使血管基質(zhì)及動脈壁內(nèi)皮受損，損害內(nèi)皮的舒張功能，并能加速血管內(nèi)膜的增生導(dǎo)致血管壁彈性下降[11]。③Hcy通過激活STAT4信號通路影響血管平滑肌細(xì)胞[12]，刺激血管平滑肌增殖且順應(yīng)性降低[13]。有研究顯示，HHcy啟動局部的炎癥反應(yīng)引起凝血功能異常而致病[14]。Hcy損傷血管EC而引起一系列的代謝障礙、氧化應(yīng)激、刺激平滑肌增生、改變管壁彈性蛋白等反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化，增加血管阻力導(dǎo)致EH的發(fā)生。

2H型高血壓的治療進(jìn)展

2．1生活方式干預(yù)首先從調(diào)整日常生活習(xí)慣開始，維持穩(wěn)定的生物鐘，合理膳食及戒煙限酒；其次培養(yǎng)自己的興趣和愛好，保持心情舒暢，樂觀的生活態(tài)度也是必不可少的；另外有研究表面，適當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉并制訂訓(xùn)練計劃對降低血漿中的Hcy是有所裨益的。

2．2藥物干預(yù)

2．2．1葉酸葉酸是Hcy代謝的重要輔酶，補(bǔ)充葉酸可以有效降低血漿中Hcy水平，其主要機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，為Hcy在代謝中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，降低Hcy濃度[16]。對于H型高血壓病人來說，主要的治療策略是控制兩種危險因素-高血壓和高Hcy血癥，通過降壓及降低血漿內(nèi)Hcy濃度達(dá)到降低心血管事件的發(fā)生。報道中有關(guān)應(yīng)用降壓藥物和葉酸的治療最多，且根據(jù)聯(lián)合方式不同分為自由聯(lián)合和固定復(fù)方2種方案，有關(guān)自由聯(lián)合應(yīng)用的報道認(rèn)為ACEI類藥物聯(lián)合葉酸不但能有效降低血壓，還能顯著降低Hcy，減少心腦血管事件的發(fā)生[17]，而與此同時ARB類藥物相比，ACEI類藥物具有改善腎小球基底膜通透性、降低尿中的蛋白量優(yōu)勢，將纈沙坦與葉酸聯(lián)合應(yīng)用有效地提高病人血液中葉酸、維生素B12水平，有效地抑制Hcy生成，降低血漿Hcy[18]。但有研究顯示使用固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片較自由聯(lián)合用藥具有更好療效，其降低Hcy相對有效率提高10%，降壓或降低Hcy相對有效率提高22%，是降低H型高血壓病人血漿Hcy水平的最佳方案[18]，而研究依那普利葉酸片對動態(tài)血壓的影響，進(jìn)而更好的評價改善高血壓靶器官損害的臨床意義。

2．2．2維生素B6在Hcy的代謝途徑中，維生素B6作為輔酶也發(fā)揮著重要作用，有研究顯示維生素B6不但可以降低Hcy水平，還可以改善血管內(nèi)皮，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，從而改善病人預(yù)后[19]。另外調(diào)查顯示大部分的高Hcy血癥病人都有維生素缺乏，因此適當(dāng)補(bǔ)充維生素是降低血漿內(nèi)Hcy水平的有效方法[20]。雖然B族維生素可以降低Hcy水平，但無法糾正已經(jīng)發(fā)生病理變化的，但是相關(guān)機(jī)制并不完全清楚。

2．2．3傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相關(guān)的治療方法傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并沒有H型高血壓的相關(guān)概述，但傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病因病機(jī)在于因情志、飲食、體虛導(dǎo)致虛者髓海不足或氣血虧虛，實(shí)者風(fēng)、火、痰、瘀擾亂清空，與肝、脾、腎三臟相關(guān)。陳芳等[21]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，從Hcy導(dǎo)致EH的作用機(jī)制入手對抗Hcy，運(yùn)用葛根通脈飲方升陽解痙，活血散瘀，可促進(jìn)Hcy誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，降低血漿中Hcy水平。降壓藥物聯(lián)合針刺關(guān)元、氣海和雙側(cè)足三里穴，平補(bǔ)平瀉行針也可起到降低Hcy水平的治療[22]。李紅艷等[23]針刺陰陽經(jīng)，取上肢-肩髃、曲池、腕骨、外關(guān)、合谷；下肢-風(fēng)市、梁丘、陽陵泉、絕骨、解溪、太沖穴，調(diào)和陰陽，疏通經(jīng)絡(luò)，達(dá)到從陰引陽，從陽引陰，陰陽相濟(jì)的目的，進(jìn)而可以降低Hcy水平。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的不斷探索，為H型高血壓的治療提供了更多的診療思路、策略及方法。

2．2．4其他7-二氟亞甲基-5，4’-二甲烷氧基異黃酮(DFMG) ，目前研究表明DFMG通過抑制Hcy的生成而降低Hcy[24]。

3展望

隨著H型高血壓發(fā)病率的逐年上升，Hcy與EH的相關(guān)性越來越受到廣泛關(guān)注，研究也在不斷的深入，但目前仍存在一些問題需要解決。①臨床中并沒有將Hcy作為常規(guī)篩查的項目，早期篩查Hcy水平，對于疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸起到重要的作用，盡早干預(yù)從而改善預(yù)后。②其具體治病機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。雖然對于Hcy的有了一定研究突破，但是對其分子水平的作用機(jī)制非常有限。這是需要大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中深入探討的。③中醫(yī)學(xué)的相關(guān)理論及治療雖然可以彌補(bǔ)西藥方面治療局限性的不足，提供更多的治療方案，但是缺少大樣本的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，尤其是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)病理變化不具備動物實(shí)驗(yàn)中傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的相關(guān)證候特點(diǎn)，從而增加了造模的難度，實(shí)驗(yàn)的相關(guān)因素及觀察指標(biāo)的考量，是目前亟待解決的問題。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-04-16)

中圖分類號：R544R255

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．016

文章編號：1672-1349(2016)05-0503-03

通訊作者：劉瑩，E-mail：xudanbs@163．com