復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床應(yīng)用及實驗研究進展

陳國超，張根明，陳　璐，劉銘芳，秦　鈺

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(北京 100700)

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復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床應(yīng)用及實驗研究進展

陳國超，張根明，陳璐，劉銘芳，秦鈺

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(北京 100700)

摘要：復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有益智養(yǎng)肝、活血化濁、健腦增智的作用，適用于輕、中度血管性癡呆肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)者。本研究就腎虛痰瘀論指導(dǎo)下的復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床及實驗研究進行歸納分析，認為復(fù)方蓯蓉益智膠囊在癡呆的治療上具有廣闊的應(yīng)用前景，應(yīng)進一步開展對復(fù)方蓯蓉益智膠囊有效成分及作用機制的相關(guān)研究。

關(guān)鍵詞：癡呆；病機；復(fù)方蓯蓉益智膠囊；方解；臨床應(yīng)用；實驗研究

復(fù)方蓯蓉益智膠囊是王永炎院士在多年臨床實踐基礎(chǔ)上研發(fā)的能夠改善癡呆病人認知功能的中成藥。主要成分為制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆。具有益智養(yǎng)肝、活血化濁、健腦增智的功效，適于輕、中度血管性癡呆肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證。癥見智力減退、思維遲鈍、神情呆滯、健忘，或喜怒不定、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、失眠多夢等。近年來，復(fù)方蓯蓉益智膠囊廣泛應(yīng)用于認知障礙的治療中，療效顯著。本研究就腎虛痰瘀論指導(dǎo)下的復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床及實驗研究進行探討，以期更全面地了解其功用，更好地指導(dǎo)臨床治療。

1中醫(yī)對癡呆的認識

1．1腎虛為癡呆的病機之本血管性癡呆屬中醫(yī)“健忘”“呆病”“癡呆”的范疇，《類證治裁》云：“腦為元神之府，精髓之海，實記性之所憑也，老人健忘者，腦髓漸空也”?！夺t(yī)述》亦云：“腦為髓之海……腦髓純者靈，雜者鈍，耳目皆由以稟令，故聰明焉”。由此可見，腦主神明的功能發(fā)揮正常與否，與其內(nèi)所藏腦髓是否充盈有著密切關(guān)系。而“腎主骨，生髓通于腦”，若腎精充足，腦髓生化有源，髓海得養(yǎng)，則元神精湛而記憶不忘；反之，若腎虛髓虧，則神機失用，運轉(zhuǎn)失靈而成呆病。誠如陳士鐸《辨證錄》所云：“人有老年而健忘者，近事不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也，人以為心血之涸，誰知腎水之竭乎”。

1．2痰濁瘀血為癡呆的重要病理因素有形之邪是癡呆的重要致病因素。張仲景《傷寒雜病論》中曰：“其人善忘者，必有蓄血，所以然者，本有久癖血”，王清任亦云“凡有癖血也，令人善忘”，明確指出瘀血可令人善忘。陳士鐸在《辨證錄·呆病門》中則指出“痰積胸中，盤居于心外，使神明不清而成呆病矣”，并提出了“治呆無奇法，治痰即治呆也”的理論，《丹溪心法》曰：“健忘精神短少者，多亦有痰者”。血管性癡呆繼發(fā)于中風之后，無論是血停脈中的缺血性中風抑或血溢脈外的出血性中風均離不開血瘀的病機[1]，即唐容川《血證論》所云“血在上則濁蔽而不明矣”。同時，津血同源，血不利則生水，水不去則血不利，痰濁、瘀血膠結(jié)于腦，痹阻腦絡(luò)，則神機混亂而發(fā)病。

1．3腎虛與痰濁、瘀血相兼為患是癡呆的病理機制血管性癡呆為本虛標實之證，本虛為腎精虧空，以致髓減腦消，髓海失養(yǎng)；標實為痰濁停滯、瘀血痹阻，蒙蔽清竅，終使腦與臟氣不相接續(xù)，精血難以上榮，神機失用。同時腎虛和痰濁、瘀血并非孤立存在，而是相互影響[2]，王清任《醫(yī)林改錯》言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。腎虛必兼有痰濁、瘀血，而痰濁、瘀血又可作為致病因素，加重腎虛的程度，形成惡性循環(huán)，使虛者更虛，實者更實。

2復(fù)方蓯蓉益智膠囊的方解分析

血管性癡呆當治以益腎化痰活血法，復(fù)方蓯蓉益智膠囊中，何首烏味甘、苦、澀，性微溫，入肝、腎經(jīng)，《本草綱目》曰：“腎主閉藏，肝主疏泄，此物氣溫味苦澀，苦補腎，溫補肝，能收斂精氣，所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏發(fā)，為滋補良藥”；肉蓯蓉味甘、咸，性溫，入腎、大腸經(jīng)，《本草經(jīng)疏》云： “肉蓯蓉，滋腎補精之要藥”，《本草匯言》謂： “肉蓯蓉，養(yǎng)命門，滋腎氣，補精血之藥也……此乃平補之劑，溫而不熱，補而不峻，暖而不燥，滑而不泄”。二藥合用為君藥，功能補腎填精養(yǎng)血，髓海得充，則神智自復(fù)，此乃補致病之本虛，而腎陽得復(fù)，水得溫化，痰濕亦除，兼顧標實。地龍味咸，性寒，入肝、脾、膀胱經(jīng)，活血化瘀通絡(luò)且性寒而下行；荷葉味苦、澀，性平，入心、肝、脾經(jīng)，可泄利濕濁，活血散瘀，有升發(fā)清陽之功；兩者相伍，不僅能祛除致病之痰濁、瘀血，使腦絡(luò)通暢，腦復(fù)所養(yǎng)，同時一升一降[3]，使清陽以升，濁陰得降，該方補而不滯。漏蘆味苦，性寒，入胃、大腸、肝經(jīng)，《本草正義》言“滑利泄熱，與王不留行功用最近，而苦寒直泄”。其性滑利通降，有利水瀉濁、活血散瘀、通經(jīng)開竅之功，能夠泄致病之標實，且苦寒之性使全方溫而不熱，補而不峻。諸藥合用，補泄、寒溫、升降并施，標本兼治，共奏益智養(yǎng)肝、活血化濁、健腦增智之功。

3臨床研究

林勇等[4]選取復(fù)方從蓉益智膠囊與多奈哌齊進行對照研究，比較其對血管性癡呆病人認知功能的改善。120例血管性癡呆病人被隨機分為多奈哌齊組和復(fù)方從蓉益智膠囊組，治療組予復(fù)方從蓉益智膠囊(1．8 g/d～3．6 g/d)，對照組予多奈哌齊(5 mg/d～10 mg/d)。采用簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)評價兩組病人在治療前及治療后3個月、6個月、12個月時的認知功能。結(jié)果復(fù)方從蓉益智膠囊可改善血管性癡呆病人的認知功能，與多奈哌齊療效相當，無嚴重不良反應(yīng)。高磊等[5]在予腦卒中病人基礎(chǔ)治療的同時，治療組加復(fù)方蓯蓉益智膠囊4粒，每日3次口服，對照組予尼莫地平片30 mg，每日3次口服，療程6個月，結(jié)果治療組治療后 3、6 個月中醫(yī)證候療效改善明顯高于對照組，MMSE 評分、蒙特利爾認知MoCA 各子項及總評分改善程度顯著優(yōu)于對照組(P<0．05或P<0．01)，表明該藥能有效改善中風后輕度認知障礙病人的認知功能，且療程6個月較3個月療效更為顯著。李旭陽[6]認為腦供血動脈狹窄是引起認知功能障礙的原因之一，將40 例血管性認知功能障礙病人分為血管內(nèi)支架成形術(shù)組與復(fù)方蓯蓉益智膠囊組，對比兩組治療血管性認知功能障礙的療效，結(jié)果血管內(nèi)支架成形術(shù)和口服復(fù)方益智膠囊治療均有效。陳福勤等[7]將61 例缺血性中風病人隨機分為試驗組和對照組，采用隨機、單盲、空白平行對照試驗，試驗組予復(fù)方蓯蓉益智膠囊4粒，每日3次口服，連續(xù)治療12周，觀察其預(yù)防缺血性中風后認知損害的臨床療效，研究結(jié)果顯示復(fù)方蓯蓉益智膠囊預(yù)防給藥能夠降低缺血性中風后病人注意力和計算力的損害。可見復(fù)方蓯蓉益智膠囊不但能改善癡呆病人的認知功能，也可作為缺血性中風病人臨床康復(fù)治療的重要輔助用藥。

4實驗研究

4．1單純藥理研究現(xiàn)代藥理研究表明[8]，何首烏根塊部含磷脂約3．7%，羥基蒽醌衍生物約1．1%，具有抗衰老、促進骨髓造血功能、降血脂、抗動脈硬化及增強免疫力的功能，對東莨菪堿所致小鼠記憶獲得障礙有顯著對抗作用；肉蓯蓉含15種氨基酸、多糖類、苷類等，具有增強人體免疫力、促進生長發(fā)育、抗衰老的作用；地龍?zhí)崛∥锬苎娱L凝血酶時間，增強纖溶酶原激活物活性，降低血中纖維蛋白原含量，降低血液黏度，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗驚厥及鎮(zhèn)靜作用，能治療缺血性腦卒中；荷葉能降脂、抗病毒、抗菌和抗驚厥，可有效抑制高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化；漏蘆具有抗衰老作用，能增強免疫力，抗氧化，耐缺氧，改善記憶障礙。

4．2降低海馬MARCKS mRNA的表達蘇芮等[9]對老齡大鼠采用β-淀粉樣蛋白(1-40)一次性側(cè)腦室注射，建立癡呆模型，予復(fù)方蓯蓉益智膠囊和安理申干預(yù)，觀察模型大鼠學(xué)習記憶功能、病理、MARCKS和drebrin含量的變化，并用Morris水迷宮對大鼠參考性記憶檢測，結(jié)果顯示：復(fù)方蓯蓉益智膠囊或安理申都可以明顯提高β-淀粉樣蛋白(1-40)致癡呆老齡大鼠的學(xué)習記憶功能，并且明顯減輕神經(jīng)元的凋亡。復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠明顯下調(diào)模型大鼠海馬高表達的MARCKS mRNA，而通過增加腦組織中乙酰膽堿水平而達到改善學(xué)習記憶功能的安理申對其并沒有明顯影響。說明復(fù)方蓯蓉益智膠囊改善學(xué)習記憶功能的機制，很可能與其下調(diào)MARCKS表達至正常水平有關(guān)。

4．3抑制腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激，保護線粒體馬濤等[10]從氧化損傷的角度出發(fā)，研究益腎化濁解毒方藥復(fù)方蓯蓉益智膠囊對D-半乳糖致癡呆小鼠學(xué)習記憶能力的影響與抗氧化之間的關(guān)系。BALB/c小鼠頸背皮下注射 D-半乳糖造模，隨機分為模型組、安理申組、復(fù)方蓯蓉益智膠囊高、中、低劑量組，采用避暗實驗測定小鼠學(xué)習記憶能力，比較各組小鼠腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX) 活性和丙二醛(MDA) 含量及8-羥基-2’-脫氧鳥苷( 8-OHdG) 表達量。結(jié)果復(fù)方蓯蓉益智膠囊可顯著增加癡呆小鼠進入暗室的潛伏期并減少錯誤次數(shù)，提高模型小鼠腦組織 SOD、GSH-PX 活性，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 MDA 含量和8-OhdG 表達量。表明復(fù)方蓯蓉益智膠囊可通過劑量依賴的方式顯著提高 D-半乳糖誘導(dǎo)的癡呆小鼠腦內(nèi)抗氧化酶類的活性，提高機體抗氧化能力，保護線粒體功能，減少氧化損傷，提高記憶能力，發(fā)揮治療作用。

5小結(jié)

癡呆以腎虛為病機之本，痰濁瘀血為其重要的病理因素，治療當以益腎化痰活血為大法，復(fù)方蓯蓉益智膠囊功能益智養(yǎng)肝，活血化濁，健腦增智，切中癡呆病機，臨床及實驗研究表明復(fù)方蓯蓉益智膠囊可改善癡呆病人的認知功能，提高病人的生活能力和質(zhì)量，預(yù)防給藥能夠降低缺血性中風后病人注意力和計算力的損害，為臨床上治療癡呆等提供了高效、可靠的方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。但由于復(fù)方蓯蓉益智膠囊為中藥復(fù)方制劑，中藥組分復(fù)雜多樣，這就需要現(xiàn)代藥理學(xué)、藥代動力學(xué)的研究測定其發(fā)揮療效的中藥活性成分，充分揭示其療效本質(zhì)和療效特點，并探明藥物在體內(nèi)作用的靶點和系列作用環(huán)節(jié)，以闡釋藥物的作用機制。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-04-20)

中圖分類號：R749R289

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．018

文章編號：1672-1349(2016)05-0510-03

通訊作者：張根明，E-mail： zhanggenming@163．com